專利名稱：用于調節血壓和心率的系統的制作方法
用于調節血壓和心率的系統本申請在2009年8月7日作為PCT國際專利申請以EnteroMedics，Inc.(一家美國國營公司，指定除美國外的所有國家的申請人)，和Katherine S. Tweden, Richard R. Wilson, Mark B. Knudson、Dennis Dong-Won Kim、和 De印ak Bhole (均為美國公民，僅指定美國的申請人)名義提交，并要求2008年8月8日提交的美國臨時專利申請流水號 61/087，557的優先權，通過提及而將其收入本文。
背景技術：
在美國估計有約5000萬人具有血壓高。用于診斷高血壓的標準已經改變認為120/80mmHg的血壓是正常的；120-139或80_89mmHg定義為前高血壓的；大于或等于 140-159mmHg收縮期的或90_99mmHg舒張期的是I期高血壓；而大于或等于160mmHg收縮期的或大于或等于IOOmmHg舒張期的是II期高血壓(The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, (JNC 7)，NHLBIpublication，Hypertension 42:1206,2003)。那些已經診斷的人之中，約三分之二沒有實現小于140/90mmHg的血壓控制，而接近15%根本沒有接受治療。約半數的患有高血壓的人由于缺乏特定的癥狀而從來不知道他們具有血壓高。在高血壓的大多數病例中，原因是未知的，因此診斷稱作原發性高血壓。在約5至10%的人中，血壓高是一些其它醫學狀況的繼發性癥狀。例如，可能有器官原因諸如腎病、腎上腺腫瘤、心臟缺陷、或神經系統病癥。長期血壓高的攻擊性藥物治療可以在男性和女性兩者中顯著降低來自心臟病和其它原因的死亡發生率。在患有糖尿病的人中，控制血壓和血糖水平兩者預防該疾病的嚴重并發癥。若患者具有輕度高血壓而沒有心臟問題，則生活方式變化可足以控制狀況。對于更嚴重的高血壓或對于一年內不響應飲食和生活方式變化的輕度病例，藥物治療通常是必需的。單一藥物方案對于控制輕度至中度高血壓是通常的。更嚴重的高血壓常常需要兩種或更多種藥物的組合。正在開發延長釋放藥物，使得它們在清晨期(此時患者有心臟病發作或中風的最高風險)期間是最有效的。嚴格維持藥物方案是非常重要的。中斷抗高血壓療法的患者，特別是吸煙者和較年輕的成人有顯著升高的中風風險。用于高血壓的所有藥物具有副作用。常見的副作用包括疲勞、咳嗽、皮疹、性功能障礙、抑郁、心臟功能障礙、或電解質異常。由于這些副作用，尋找用于患者的最好的藥物同時鼓勵進行中的患者順從性可能是困難的。充血性心力衰竭(CHF)是一種心臟的心臟泵效率(心臟輸出)變得如此之低以至于血液循環不足以滿足組織需要的狀況。充血性心力衰竭通常是一種逐漸惡化的狀況，導致重度失能和死亡。約5百萬美國人(其中顯著的百分比在60歲的年齡下)罹患CHF。過去的研究提示了減緩升高的心率可以改善心臟性能。盡管許多療法可用，高血壓和充血性心力衰竭仍然是主要的健康問題。許多療法具有不想要的副作用，或者沒有實現血壓或心率的足夠控制。如此，仍需要開發用于調節血壓和/或心率的系統和方法。發明概述
本公開內容提供了用于治療涉及血壓和/或心率控制受損的狀況的系統和方法。 在實施方案中，一種在受試者中治療與心率和/或血壓受損有關的狀況的方法包括對具有心率和/或血壓調節受損的受試者的靶神經或接近靶神經的組織應用間歇的電處理信號， 其中所述電處理信號選擇為在開啟時間期間至少部分下調該神經上的神經活性，而且在關閉時間期間至少部分恢復該神經上的神經活性。可以應用該方法來治療高血壓和/或充血性心力衰竭。在一些實施方案中，對迷走神經應用電處理信號，并對頻率、脈沖寬度、振幅和時機選擇電信號。在一些實施方案中，在循環中間歇應用電信號，所述循環包括應用信號的開啟時間，接著為關閉時間，期間不對神經應用信號，其中在多天里每天多次應用開啟和關閉時間。本公開內容的系統和裝置可以與藥物治療組合。該系統包含進行編程以投遞電處理信號的裝置，該電處理信號具有為提供血壓和/或心率控制而選擇的頻率、開啟和關閉時間、振幅、位置、神經特征。附圖簡述
圖1是用于對迷走神經應用電信號的可植入系統結構的圖示；圖2是例示性脈沖發生器和導線的圖示；圖3顯示了另一個例示性實施方案的圖示，該實施方案包含可植入組件，其包含電子組合裝置510(“混合電路”)和接受線圈516 ；標準的連接器512(例如IS-I連接器)， 用于附著至電極導線。將兩根導線連接至IS-I連接器以連接至植入的電路。這兩者都具有用于在神經上放置的頂端電極。患者接受外部控制器，其包含與控制電路連接的天線。可以對外部控制元件編程各種信號參數，包括頻率選擇、脈沖振幅和工作循環的選項。圖4顯示了應用阻滯信號后迷走神經的恢復；圖5顯示了一種典型的工作循環。圖6對本文中所描述的研究中的患者顯示了電信號療法對過度的重量減輕的影響；圖7A對接受處理且在處理開始時沒有升高的血壓并完成6個月的療法的受試者顯示了電信號療法對血壓的影響。均值基線收縮壓是115.4mmHg，而均值基線舒張壓是 68. OmmHgo在第1個月、第3個月或第6個月時在具有正常的基線收縮血壓(SBP)和舒張血壓(DBP)的受試者中沒有看到顯著的變化；圖7B對完成6個月的療法的具有升高的血壓的受試者顯示了電信號療法對血壓變化的影響。通過升高的大于或等于HOmmHg的收縮壓或大于或等于90mmHg的舒張血壓或高血壓史來限定分組。均值基線收縮壓是141mmHg，而均值基線舒張壓是88mmHg。在所有時間點時在具有高血壓基線收縮血壓(SBP)和舒張血壓(DBP)的受試者中看到顯著的變化；圖7C對完成6個月的療法的具有升高的血壓的受試者顯示了電信號療法對血壓變化的影響。分組包括具有大于或等于HOmmHg的收縮壓和/或大于或等于90mmHg的舒張壓且不是糖尿病患者的患者；作為糖尿病患者且具有大于或等于130的收縮壓和/或大于 SOmmHg的舒張壓的患者；在植入時診斷為高血壓的患者；或者沒有糖尿病且具有120-139 的收縮壓和/或80-89的舒張壓的前高血壓的患者。均值基線收縮壓是132. 6mmHg，而均值基線舒張壓是84.6mmHg。在所有時間點時在具有高血壓基線收縮血壓(SBP)和舒張血壓v(DBP)的受試者中看到顯著的變化。星號表示P值對于自基線的變化+/-SEM.是顯著的；圖8顯示了在6個月的療法時具有和沒有升高的血壓的患者中的血壓變化。發明詳述通過提及而將下列共同轉讓的專利和美國專利申請收入本文2007年1月23日公告的Knudson等的美國專利號7，167,750 ；2005年6月16日公布的US2005/0131485A1、 2005 年 2 月 17 日公布的 US 2005/0038484Α1、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172088A1、 2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172085Α1、2004 年 9 月 9 日公布的 US 2004/0176812A1 和2004年9月2日公布的US2004/0172086。也通過提及將2006年3月2日公布的國際專利申請公開號W02006/02;3498A1收入本文。本公開內容包括用于在受試者中調節心率和/或血壓的系統和方法。在實施方案中，一種在受試者中治療與升高的血壓和/或心率有關的狀況的方法包括對所述受試者的靶神經應用間歇的神經傳導信號，其中所述神經傳導信號選擇為下調所述神經上的神經活性，而且在所述阻滯中斷后至少部分恢復所述神經上的神經活性。在一些實施方案中，所述靶神經是迷走神經。在一些實施方案中，在心臟的迷走神經神經支配下應用所述信號。在一些實施方案中，對頻率、振幅、脈沖寬度、和時機選擇電信號。還可以進一步選擇電信號以調節心率和/或血壓。在一些實施方案中，選擇信號來下調神經活性以降低收縮和/或舒張血壓。在其它實施方案中，可以應用信號來上調神經活性以提高血壓。在一些實施方案中，選擇電信號處理的參數以降低心率。A.心率和/或血壓的神經控制高血壓是心臟病和其它相關心臟同病(co-morbidity)的一個原因。高血壓是主要心臟事件的一項主要風險因素，而且與由心臟事件所致的死亡率有關。高血壓一般涉及血壓高，諸如全身動脈血壓短暫的或持續的升高至有可能誘導心血管損傷或其它不利后果的水平。高血壓已經定義為等于或高于HOmmHg的收縮血壓和/或等于或高于90mmHg的舒張血壓，或者對于糖尿病患者為等于或高于130mmHg的收縮血壓和/或等于或高于SOmmHg 的舒張血壓。均值動脈壓(MAP)考慮動脈中的搏動血流量，而且是對器官的灌注壓的最好的測量。前高血壓已經定義為120至139mmHg的收縮血壓和/或80-90mmHg的舒張血壓 (JNC 7，上文所引用的)。當血管收縮時，發生高血壓，而且心臟工作更辛苦以便以較高的血壓維持流動。不受控制的高血壓的后果包括但不限于視網膜血管疾病、中風、左心室肥大和衰竭、中風、心肌梗死、夾層動脈瘤(dissecting aneurysm)、和腎血管疾病。當心臟不能維持足夠血流量以供應組織灌注和代謝要求時發生心力衰竭。高血壓在90%的病例中先于心力衰竭，而且使心力衰竭的風險增加2至3倍。用一些種類的血壓藥物進行的藥物治療對于控制疾病行進是有用的。控制血壓是治療心力衰竭的一種方式。 已經顯示了降低收縮血壓是同樣有益的(JNC 7，在第35頁，上文所引用的)。控制血壓和/或心率發揮作用的其它疾病狀況包括冠狀動脈疾病、缺血性心臟病、糖尿病、慢性腎病、和腦血管疾病。這些狀況的治療常常包括用藥物治療以降低血壓 (JNC 7;上文所引用的)。自主神經系統(ANQ調節“不隨意”動作，而隨意(骨骼)肌的收縮受體運動神經控制。進行不隨意動作的器官的例子包括呼吸和消化器官，而且還包括血管和心臟。通常， ANS以不隨意的、反射性的方式發揮功能以調節腺，調節皮膚、眼、胃、腸和膀胱中的肌肉，及調節心肌和血管周圍的肌肉。心率和血壓兩者經由ANS來控制。ANS包括但不限于交感神經系統、腸神經系統、和副交感神經系統。交感神經系統與“或戰或逃反應”有關，導致血壓和心率升高以增加骨骼肌血流量，和消化降低以提供能量。腸神經系統(有時稱作第二腦)控制胃、腸、和許多胃腸功能。副交感神經系統與控制身體功能有關，而且降低血壓和心率，并且提高消化并管理能量平衡。心血管(CV)中樞位于腦中的髓中樞，而且控制心血管功能諸如心率、收縮性、和血管。心血管中樞自腦中的高等中樞及來自交感和副交感神經(包括迷走神經)的傳入纖維接受輸入。經由由迷走神經攜帶的傳出脈沖通過副交感神經活性，CV中樞降低心率，而且能引起血管舒張。經由交感神經刺激，CV中樞還能提高心率，并引起血管收縮。副交感神經顱流出的主要部分是經由迷走神經。迷走神經將一大批信號傳送至中樞神經系統(CNQ，其影響心和血管舒縮功能和血壓、心率、神經免疫調控、內分泌功能及胃腸功能的調節。例如，CNS整合來自外周位置如肝的信號以調控血壓和葡萄糖(Bernal-Mizrachi等，Cell Metabolism 5:91-102， 2007)。長鏈脂肪酸輸注入門靜脈(即一種通向肝的主要導管)中具有如下的效果，其提示了牽涉CNS，包括腎上腺素和去甲腎上腺素的循環水平升高、血壓升高、和肝葡萄糖生成力口速(Benthem 等，Am. J. Physio. Endocrin. Metab. 279 :E1286_E1293，2000 ；Grekin 等， Hypertension26 193-198，1995)。有可能通過迷走神經將肝信號傳送至CNS，因為迷走神經活性通過脂質的門或空腸輸注而提高。迷走神經和交感神經神經支配心臟和接近心臟的血管。來自迷走神經和其它神經諸如舌咽神經、顱竇神經的神經信號均可以影響心率和/ 或血壓。在腦干中，迷走神經傳入信號被傳遞，而且影響調控血壓和心率的許多腦干心血管控制區。B.療法投遞設備本公開內容提供了用于調節血壓和/或心率的系統和裝置，其包含提供信號以調控迷走神經上的神經活性的脈沖發生器。所述系統和方法在治療高血壓、前高血壓、充血性心力衰竭、和與冠狀動脈疾病、缺血性心臟病、慢性腎病、糖尿病、和腦血管疾病有關的高血壓等中是有用的。在一個實施方案中，用于治療諸如高血壓和/或充血性心力衰竭等狀況的系統 (圖1中示意性顯示的)包括脈沖發生器(又稱為神經調節器)104、外部移動充電器101、 和兩個電導線組合裝置106，106a。所述脈沖發生器104適合于植入要治療的患者內。在一些實施方案中，就在皮膚層103下植入所述脈沖發生器104。在一些實施方案中，導線組合裝置106、106a通過導體114、11 在電學上連接至脈沖發生器104的電路。提供工業標準的連接器122、122a，用于將導線組合裝置106、106a 連接至導體114、114a。因此，導線116、116a和脈沖發生器104可以分開植入。還有，植入后，導線116、116a可以留在原地，而最初放置的脈沖發生器104由不同的脈沖發生器替換。基于由又稱為神經調節器104的脈沖發生器提供的療法信號，導線組合裝置106、 106a提供了上調和/或下調患者神經的電信號。在一個實施方案中，導線組合裝置106、 106a包括遠端電極212、212a，它們被放置在患者的一條或多條神經上。例如，可以將電極212、21加個別地放置在患者的迷走神經干上。例如，導線106、106a具有遠端電極212、 212a,分別將它們個別地放置在患者的前和后迷走神經AVN、PVN上，例如，就在患者的膈下。可以將或少或多的電極在或少或多的神經上或者附近放置。在一些實施方案中，電極是Cuff電極。可以將其它電極放置在接近心臟的SA結、頸動脈竇或主動脈弓的位置上的迷走神經上。還可以將電極血管內放置在升主動脈或頸動脈中。在一些實施方案中，可以將一個電極放置在隔下位置處的迷走神經上，而將另一個電極放置在接近心臟的SA結的右迷走神經上或者在舌咽神經或心臟竇神經周圍的組織中。在其它實施方案中，可以將電極放置在隔上位置處的迷走神經上。外部移動充電器101包括用于與植入的神經調節器(脈沖發生器)104通信的電路。在一些實施方案中，通信是一種穿過皮膚103的雙向射頻(RF)信號途經，如由箭A所標示的。外部充電器101與神經調節器104之間傳送的例示性通信信號包括處理指令、患者數據、和其它信號，如本文中會描述的。能量或電源也可以從外部充電器101傳送至神經調節器104，如本文中會描述的。在所顯示的例子中，所述外部充電器101可以經由雙向遙測(例如經由射頻(RF) 信號)與植入的神經調節器104通信。圖1中所顯示的外部充電器101包括線圈102，其能發送和接受RF信號。可以將類似的線圈105植入患者內，并偶聯至神經調節器104。在一個實施方案中，線圈105與神經調節器104是集成的。線圈105用來接受來自外部充電器 101的線圈102的信號和將信號傳送至外部充電器101的線圈102。例如，外部充電器101能通過RF載波的振幅調制或頻率調制來將信息編碼為比特流。優選地，線圈102、105之間傳送的信號具有約6. 78MHz的載波頻率。例如，在信息通信階段期間，可以通過切換半波整流與無整流之間的整流水平來傳送參數數值。然而，在其它實施方案中，可以使用或高或低的載波頻率。在一個實施方案中，神經調節器104使用負載移動(例如外部充電器101上感應的負載的改變)來與外部充電器101通信。可以通過感應偶聯的外部充電器101來感測負載的這種變化。然而，在其它實施方案中，神經調節器104和外部充電器101可以使用其它類型的信號進行通信。在一個實施方案中，神經調節器104自可植入的電源151諸如電池接受動力以產生療法信號。在一個優選的實施方案中，所述神經調節器進一步包含電源，其中所述電源 151是可再充電電池。在一些實施方案中，電源151能在不連接外部充電器101時向植入的神經調節器104提供動力。在其它實施方案中，還可以配制外部充電器101以提供神經調節器104的內部電源151的周期性再充電。然而，在一個備選的實施方案中，神經調節器 104可以完全依賴于自外部來源接受的動力。例如，外部充電器101可以經由RF連接(例如線圈102、105之間的)將動力傳送至神經調節器104。在一些實施方案中，神經調節器104啟動療法信號的產生和向導線組合裝置106、 106a傳送療法信號。在一個實施方案中，神經調節器104在由內部電池151提供動力時啟動療法。然而，在其它實施方案中，外部充電器101觸發神經調節器104以開始產生療法信號。在自外部充電器101接受啟動信號后，神經調節器104產生療法信號(例如起搏信號)，并將療法信號傳送至導線組合裝置106、106a。在其它實施方案中，外部充電器101還可以提供指令，依照所述指令產生療法信號(例如脈沖寬度、振幅、和其它此類參數)。在一個優選的實施方案中，外部充電器101包括存儲器，其中可以存儲數種預先確定的程序/療法日程表以傳送至神經調節器104。外部充電器101還可以使用戶能夠選擇存儲器中存儲的程序/療法日程表以傳送至神經調節器 104。在另一個實施方案中，外部充電器101可以提供具有每種啟動信號的處理指令。典型地，內科醫生可以調節外部充電器101上存儲的程序/療法日程表之每種以適合患者的個體需要。例如，可以將計算裝置(例如筆記本式計算機、個人計算機等)100 在通信上連接至外部充電器101。憑借建立的此類連接，內科醫生能使用計算裝置107來將療法編程入外部充電器101中以存儲或傳送至神經調節器104。神經調節器104還可以包括存儲器，其中可以存儲處理指令和/或患者數據。例如，神經調節器104可以存儲療法程序，指明應當對患者投遞何種療法。神經調節器104還可以存儲患者數據，指明患者如何利用療法系統和/或對投遞的療法做出反應。參照圖1，可以將外部移動充電器101的電路170連接至外部線圈102。線圈102 與植入患者內并連接至脈沖發生器104的電路150的類似線圈105通信。外部移動充電器 101與脈沖發生器104之間的通信包括起搏參數和會描述的其它信號的傳送。已經通過來自外部移動充電器101的信號編程，脈沖發生器104對導線106、106a 產生上調信號或下調信號。如會描述的，外部移動充電器101可以具有別的功能，該功能在于其可以提供脈沖發生器104內的電池的周期性再充電，而且還容許記錄保持和監測。雖然優選脈沖發生器104的可植入(可再充電)電源，但是備選的設計可以利用外部動力源，將動力經由RF連接(即線圈102、105之間的)傳送至植入的模塊。在此備選的構造中，雖然在外部提供動力，但是特定的阻滯信號的來源可以源自外部電源單元或植入的模塊。若想要的話，電子增能包(electronic energization package)對于身體而言可以主要為外部的。RF動力裝置可以提供必要的能量水平。植入的組件可以限于導線/電極組合裝置、線圈和DC整流器。憑借此類布置，用RF載波將用想要的參數編程的脈沖傳送穿過皮膚，此后整流信號來再生脈沖信號以作為刺激對迷走神經應用，從而調控迷走神經活性。這最終會消除對電池充電的需要。然而，外部發射機必須在患者個人上攜帶，這是不方便的。還有，用簡單的整流系統檢測是更困難的，并且激活比如果完全植入系統需要更大的動力。在任何情況中，預期完全植入的系統展現出相對較長的使用壽命，潛在地總計數年，這是由于大多數處理應用的相對較小的動力要求。還有，如本文較早所記錄的，雖然不太想要，但是有可能采用外部脈沖發生器，其中導線經皮延伸至植入的神經電極組。后一種技術遭遇的主要問題是感染的可能。它的優點是患者可以經歷相對簡單的規程來容許短期測試確定與此特定患者的過度重量有關的狀況是否適合成功的治療。如果是這樣，那么可以提供更永久的植入物。依照本發明的一個實施方案，公開了一種用于將電信號應用于患者的內部解剖特征的裝置。該裝置包括至少一個用于植入患者內并在解剖特征(例如神經)處放置的電極， 用于在將信號應用至電極后將信號應用至所述特征。將可植入的組件放置在患者的身體中在皮層下，并讓植入的電路連接至電極。植入的電路包括植入的通信天線。外部組件具有外部電路，其具有在皮膚上放置且適合于經由射頻傳輸穿過皮膚與植入的天線在電學上偶聯的外部通信天線。外部電路具有多個用戶界面，包括用于向用戶提供信息的信息界面和用于自用戶接收輸入的輸入界面。
參照圖2，顯示了一種用于將信號應用至神經的裝置。為了便于理解應用迷走神經調控信號，示意性顯示了胃S。食管E在開口或裂孔H處通過膈D。在食管E通過膈D的區域中，迷走神經干(顯示為前迷走神經AVN和后迷走神經PVN)位于食管E的相對側。會領會的是，前和后迷走神經AVN、PVN相對于彼此和食管E的精確位置在患者群體內有廣泛程度的變化。然而，對于大多數患者，前和后迷走神經AVN、PVN極其接近裂孔H處的食管E， 在裂孔H處食管E通過膈D。前和后迷走神經AVN、PVN分成多個干，其直接地和經由腸神經系統神經支配胃， 而且可以包括可以行進至其它器官諸如胰、膽囊和腸的神經部分。通常，前和后迷走神經 AVN、PVN在食管E和胃S接合的區域處仍極其接近食管E和胃(而且尚未廣泛分支)。在裂孔H的區域中，有自食管組織向胃組織的過渡。此區域稱為Z線(在圖中標記為“Z”)。 在Z線以上，食管的組織是薄的且脆弱的。在Z線以下，食管E和胃S的組織是實質性增厚的且更多血管的。在患者群體內，Z線在下食道括約肌的一般區域中。此位置可以略高于、 略低于或位于裂孔H的位置。圖3中顯示了如本文中所描述的可用于治療與血壓調節受損有關的狀況的裝置的另一個實施方案。參照圖3，裝置包含可植入的組件，其包含電子組合裝置510( “混合電路”)和接受線圈516;標準的連接器512(例如IS-I連接器)，用于附著至電極導線。可植入組件還可以包含存儲器和/或微處理器，其可以配置為投遞具有特定參數(包括頻率、電壓、振幅、脈沖寬度、和時機)的電信號。將兩根導線連接至IS-I連接器以連接至植入的電路。這兩者都具有用于在神經上放置的電極。緊定螺釘(set screw)在514中顯示，并且容許調節電極的放置。在一些實施方案中，提供了用于指明后或前導線的標志物513。提供了縫線包頭(suture tab) 511以提供合適位置處的植入。在一些實施方案中，提供了應力放松(strain relief)5150患者接受外部控制器，其包含與控制電路連接的天線。可以對外部控制元件編程各種信號參數，包括頻率選擇、脈沖振幅和工作循環的選項。在一個實施方案中，通過將電信號穿過神經周圍的組織來間接刺激神經AVN、PVN。 在一些實施方案中，電極是雙極對(即交替陽極和陰極電極)。在一些實施方案中，可以在前和/或后迷走神經AVN、PVN上放置多個電極。因此，增能所述多個電極會導致向前和后迷走神經AVN、PVN和/或其分支應用信號。在一些治療應用中，可以將電極中的一些連接至阻滯電信號源(具有阻滯頻率和如下文所描述的其它參數)。當然，可以僅使用一組電極，其中所有電極連接至阻滯或下調信號。電極與脈沖發生器的電連接可以如先前所描述的，其通過使導線(例如106， 106a)直接連接電極與可植入脈沖發生器(例如104)來實現。或者和如先前所描述的，可以將電極連接至用于接收信號的植入天線以增能電極。兩個配對的電極可以連接至用于雙極信號的脈沖發生器。在其它實施方案中，自食管E剖離迷走神經VN的一部分。將電極放置在神經VN和食管E之間。將另一電極放置在迷走神經VN上在第一電極相對的神經一側，并且軸向排列電極(即直接在彼此對面)。 沒有為了容易例示進行顯示，可以在神經VN周圍的常用載體(例如PTFE或硅酮套囊)上攜帶電極。電極的其它可能的放置記載于2005年6月16日公布的US 2005/0131485，在此通過提及而收錄該專利公開文本。雖然前述電極之任一個可以是平坦的金屬墊(例如鉬)，但是可以出于各種目的而配置電極。在一個實施方案中，在補片(patch)上攜帶電極。在其它實施方案中，將電極分割成兩部分，這兩者都連接至共同的導線，而且這兩者都連接至共同的補片。在一些實施方案中，將每個電極連接至導線，并放置以將療法自一個電極投遞至另一個。柔性補片容許電極的各部分連接(articulation)以減輕對神經VN的應力。神經調節器(脈沖發生器)神經調節器(脈沖發生器)以電脈沖形式依照編程的方案產生電信號。在實施方案中，如本文中所描述的那樣應用下調或阻滯信號。脈沖發生器利用微處理器和其它電和電子組件，并通過異步串行通信來與外部程序設計器和/或監視器通信以控制或指明裝置狀態。對數據完整性采用口令(Passwords)、信號交換(handshake)和奇偶校驗(parity checks)。脈沖發生器還包括用于保存能量的手段(其在任何電池運轉的裝置中是重要的， 而且在植入裝置以醫學治療病癥的情況尤其如此)，和用于提供各種安全功能諸如防止裝置意外復位的手段。為了患者的安全和舒適，可以將特征摻入脈沖發生器中。在一些實施方案中，會通過斜增信號的應用來增加患者的舒適。裝置還可以具有箝位電路以限制可投遞至迷走神經的最大電壓(例如20伏)，以防止神經損傷。可以如下提供別的安全功能，即響應手動停用 (deactivation)執行該裝置來停止信號應用，這經由與上文所描述的那些技術和手段類似的技術和手段進行。因此，患者可以中斷信號應用，若出于任何原因，它突然變得不能忍受的話。阻滯的間歇方面在于依照規定的工作循環應用信號。編程脈沖信號以具有預先確定的開啟時間，其中將一串或一系列預置參數的電脈沖應用于迷走神經分支，接著是預先確定的關閉時間。然而，電脈沖信號的連續應用也可以是有效的。可以使用(兩個)脈沖發生器，一個供應右迷走神經，而另一個供應左迷走神經以提供兩側上調或下調。優選植入的脈沖發生器用于實施本發明方法的用途，但是想得到的是可以使用外部設備對門診患者施用處理，雖然僅比完全住院限制稍小。當然，一個或多個脈沖發生器的植入容許患者是完全能走動的，從而正常每日常規活動(包括工作性能方面的)不受影響。在一些實施方案中，還可以在遠離膈下位置處的迷走神經的神經系統的部分處諸如在心臟切跡處或附近應用信號。還可以與對迷走神經應用諸如下調信號的信號組合在其它交感神經和/或壓力感受器處應用信號。這里，將至少一個脈沖發生器與一個或多個電極一起植入，所述電極隨后經由導線可操作偶聯至脈沖發生器以在內部產生并應用電信號至患者的神經系統的一部分，從而在想要位置附近提供迷走神經或其它神經或感受器的間接阻滯、下調、或上調。在一些實施方案中，在不對迷走神經或其它神經應用任何其它下調和/或上調信號的情況中間歇應用電信號以下調心區的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經。令人驚訝的是，心區的神經支配下(例如在膈下)的位置處的迷走神經的下調會有效降低血壓和心率。在一些情況中，將血壓降低至正常范圍或正常范圍附近。在血壓高的一種典型情況中，迷走神經促使減緩心率以幫助降低血壓，而且如此，令人驚訝的是，下調和/或阻滯迷走神經會有效降低心率和血壓。另外，臨床益處可以包括在治療早期且以最小程度的不利臨床效果降低血壓。與常與藥物治療有關的副作用形成對比，用此處理觀察到很少的副作用或無副作用。沒有高血壓或沒有前高血壓的患者在電信號處理過程中沒有顯示對血壓的影響。在其它實施方案中，為了降低心率和/或血壓，可以對心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經應用下調信號，而在別處應用另一信號，諸如在SA結處的右迷走神經處應用上調信號或對神經支配心臟的交感神經應用下調信號。在其它情況中，為了降低血壓，可以對心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經應用下調信號，而在別處應用另一信號，諸如在SA結處的右迷走神經處應用上調信號，對壓力感受器應用上調信號， 或對神經支配心臟的交感神經應用下調信號。或者，可以將電信號非侵入性地應用至患者的神經系統的部分以對膈下位置處的迷走神經間接應用。可以對血管內安置的電極應用電信號。可以使用依照本文中已經描述過的編程需要和信號參數開發的合適的編程軟件用編程筆(programming wand)和個人計算機來編程脈沖發生器。當然，本發明容許在植入后一種后與電子學包的非侵入性通信，用于監測和編程功能兩者。在本質功能外，應當構造編程軟件，使得在使用戶被完全告知在次序的每步發生的每件事的同時，提供直接的、菜單驅動的操作、HELP功能、提示、和消息以促進簡單且快速的編程。編程能力應當包括修改電子學包的可調節參數、測試裝置診斷學、及存儲和回收遙測數據的能力。想要的是，在詢問植入元件時，在PC監視器上顯示可調節參數的目前狀態，使得然后程序設計員可以同時便利地改變那些中任一或所有參數；并且若選擇特定的參數進行變化，則顯示該參數的所有可容許的數值，使得程序設計員可以選擇適合的想要數值進入脈沖發生器中。可調節參數包括頻率、脈沖寬度、開啟和關閉時間、電流、和開啟/關閉斜面 (ramp)。選擇一項或多項參數來降低心率和/或血壓而沒有不利的臨床效果。頻率選擇為提供神經活性的至少部分降低。在一些實施方案中，配置神經調節器以投遞約 200Hz 至 25kHz、200Hz 至約 15kHz、200Hz 至約 IOkHz、200 至 5000Hz、250 至 5000Hz,300 至 5000Hz,400 至 5000Hz,500 至 5000Hz,200 至 2500Hz,300 至 2500Hz,400 至 2500Hz、500至2500Hz、和200Hz至25kHz間的任何頻率或其組合的信號。開啟時間選擇為提供神經活性的至少部分降低。在實施方案中，配置神經調節器以投遞30秒至30分鐘、30秒至20分鐘、30秒至10分鐘、30秒至5分鐘、30秒至3分鐘、 30秒至2分鐘、或30秒至1分鐘或其組合的開啟時間。關閉時間選擇為容許神經活性的至少部分恢復。在實施方案中，配置神經調節器以投遞30秒至30分鐘、30秒至20分鐘、30 秒至10分鐘、30秒至5分鐘、30秒至3分鐘、30秒至2分鐘、或30秒至1分鐘或其組合的關閉時間。在其它實施方案中，酌情針對患者的狀況和對治療的響應利用其它開啟時間和關閉時間。例如，開啟時間可以是30分鐘或更長，接著是至少M小時或更長的關閉時間。一個具體的實施方案包括一個或多個多至30分鐘的療法開啟期及多至7天或更長的居間療法關閉期。在實施方案中，基于對患者治療的安全性和功效調節電流和/或電壓。在一些實施方案中，信號振幅范圍可以為0. 5mA至約18mA，包括之間相差0. 25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者響應來向上或向下調節。電壓范圍可以為0. 25伏至20伏或之間相差0. 25伏或其它更大或更小增量的電壓，其基于患者響應來向上或向下調節。
處理時間可以是整個M小時時段、18至M小時、16至M小時、12至M小時、和8
至M小時、6至M小時、4至M小時或與患者的治療需要和/或日常生活活動匹配的其它間隔或其組合。處理時間可以根據患者在睡眠時是否經歷血壓下降而變化(Pickering等， N. Eng. J. Med. 354 :22(2002))。一些高血壓患者在他們醒著時具有大于或等于135/85mmHg 的血壓，而在他們睡著時具有大于或等于120/75mmHg的血壓。對于那些患者，不會在患者的一些睡眠時數期間施用處理。然而，在大多數情況中，處理會早在4am便恢復以使可以導致心臟病發作或中風的血壓清晨峰值最小化(Pickering等，上文引用的)。在其它情況中， 對于那些在他們睡覺時沒有經歷血壓下降的患者，可以施用處理達完全的M小時時段。合適的軟件和相關電子學的其它想要特征會包括存儲和回收歷史數據，包括患者代碼、裝置序列號、電池運轉的小時數、輸出的小時數、和磁性激活的數目(指明患者調解 (intercession))的能力，與顯示最近一次或多次激活的日期和時間的信息一起在屏幕上顯不。應當執行診斷學測試以檢驗裝置的正確操作，及指明問題的存在，諸如關于通信、 電池、或導線/電極阻抗的。例如，低電池讀數會指明電池壽命逼近結束和需要植入新裝置。然而，電池壽命應當相當大地超過其它可植入醫學裝置諸如心臟起搏器的壽命，這是因為需要激活本發明的脈沖發生器的頻率相對較小。無論如何，神經電極在診斷學測試上沒有觀察到關于它們的問題的指示的情況中能夠無限期的使用。裝置也可以利用生理節奏或其它編程，使得在正常的進餐時間對此患者自動發生激活。在提供如上文所描述的手動的、餐間周期性的、和感測觸發的激活外可以有這一種。也可以由患者通過多種手段之任一種通過裝置的適當執行來手動激活脈沖發生器。這些技術包括患者使用外部磁體或外部RF信號發生器，或者在脈沖發生器上的表面上輕拍，以激活脈沖發生器，并由此引起對電極應用想要的調控信號。可以通過編程脈沖發生器來執行另一種形式的處理以編程的時間間隔周期性投遞產生血糖控制的迷走神經活性調控。C.方法本公開內容提供了調節心率和/或血壓的方法。在一些實施方案中，方法包括在某一位置處對靶神經應用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為下調和/或上調該神經上的神經活性，而且神經活性在所述信號中斷后至少部分恢復。在一些實施方案中，該方法進一步包括對受試者施用組合物，其包含有效量的控制血壓或治療充血性心力衰竭的藥劑。 在一些實施方案中，通過植入裝置或使用系統來對神經應用電信號，如本文中所描述的。在一些實施方案中，在受試者中治療高血壓或前高血壓的方法包括在迷走神經上的某一位置處對患有高血壓的受試者的靶神經應用間歇的神經傳導信號，其中所述神經傳導信號選擇為下調該神經上的神經活性，而且在所述信號中斷后至少部分恢復該神經上的神經活性。在其它實施方案中，在治療的時間期間連續應用神經傳導信號。在實施方案中， 在迷走神經或其它神經上沒有任何其它上調或下調信號的情況中應用處理。在實施方案中，選擇處理和/或信號特征以不發生其它不利的臨床效果。在一些實施方案中，在受試者中治療低血壓的方法包括在迷走神經上的某一位置處對患有低血壓的受試者的靶神經應用間歇的神經傳導信號，其中所述神經傳導信號選擇為上調該神經上的神經活性，而且在所述信號中斷后至少部分恢復該神經上的神經活性。在其它實施方案中，在治療的時間期間連續應用神經傳導信號。在其它實施方案中，方法包括一種針對高血壓、充血性心力衰竭、前高血壓、或其它具有高血壓作為要素的狀況的治療，包括為患者選擇用于治療高血壓、充血性心力衰竭、 或其它狀況的藥物，其中對所述患者治療此類狀況的有效劑量與不合意的副作用或血壓控制受損有關；并用并行處理來處理患者，包括a)在多天里和每天多次對所述患者的靶神經應用間歇的神經阻滯，其中阻滯選擇為下調該神經上的傳入和/或傳出神經活性，而且神經活性在所述阻滯中斷后至少部分恢復；并b)對所述患者施用所述藥物。在其它實施方案中，下調信號可以與另一神經或另一位置處的上調信號組合。例如，為了治療高血壓，可以對隔下位置處的迷走神經應用下調信號，并對壓力感受器或對壓力感受器周圍的組織應用上調信號。在另一種情況中，可以對隔下位置處的迷走神經應用下調信號，并對頸動脈竇或主動脈弓處的迷走神經應用上調信號。還可以對與神經支配心臟的交感神經系統有關的神經應用下調信號。信號應用在本公開內容的一個方面，將可逆的間歇調控信號應用至靶神經以下調和/或上調該神經上的神經活性。在其它實施方案中，對靶神經應用信號以在處理時間期間連續上調或下調神經活性。在實施方案中，靶神經是迷走神經。在本文中所描述的方法的實施方案中，在某一位置處對靶神經應用神經傳導阻滯，其中所述神經傳導阻滯選擇為下調該神經上的神經活性，而且其中神經活性在所述信號中斷后至少部分恢復。 在一些實施方案中，所述調控信號包含應用電信號。信號選擇為下調或上調神經活性，并容許在所述信號中斷后至少部分恢復神經活性。可以采用脈沖發生器(如上文所描述的)來調節信號的應用以改變信號特征，從而提供可逆的間歇信號。信號的特征包括信號的位置、信號的頻率、信號的振幅、信號的電壓、信號的脈沖寬度、斜升和斜降特征和信號的施用循環。在一些實施方案中，信號特征選擇為提供改善的心率和/或血壓。在一些實施方案中，用間歇的阻滯或下調信號來增能對靶神經應用的電極。將信號應用有限的時間(例如5分鐘)。神經活性恢復的速度在受試者間有所變化。然而，20分鐘是恢復至基線所需要的時間的一個合理例子。恢復后，阻滯信號的應用再次下調神經活性，然后其可以在信號停止后至少部分恢復。可以在完全恢復前應用信號的更新應用。例如，有限的時間時段(例如10分鐘)后，可以更新阻滯，導致不超過與基線相比顯著降低的水平的平均神經活性。在一些實施方案中，在循環中間歇應用電信號，所述循環包括應用信號的開啟時間，接著為關閉時間，期間不對神經應用信號，其中在多天里每天多次應用開啟和關閉時間。識別神經活性諸如迷走神經活性的恢復容許具有增強的控制和增強的處理選項的處理療法和裝置。圖4顯示了響應阻滯信號應用隨時間的迷走神經活性，如上文所描述的，而且進一步顯示了阻滯信號停止后迷走神經活性的恢復。會領會的是，圖4的圖僅是例示性的。預期會有顯著的患者間變化。例如，一些患者對阻滯信號的響應可以沒有顯示的那樣顯著。其它患者可以經歷比所顯示更陡或更緩的恢復斜率。還有，一些受試者中的迷走神經活性在向基線活性升高前可以在降低的水平保持平坦。然而，基于前述動物實驗，認為圖4是對阻滯的生理響應的公允呈現。
在圖4中，迷走神經活性顯示為基線(即不進行本發明處理的迷走神經活性)的百分比。可以以許多方式測量迷走神經活性。例如，每單位時間所生成的胰外分泌分泌數量是此類活性的一項間接測量。還有，可以通過監測迷走神經上或接近迷走神經的電極來直接測量活性。也可以定性確定此類活性(例如通過患者對發脹感覺或胃腸蠕動常態的感覺)。在圖4中，垂直軸是患者基線活性(其在患者間有所變化)的百分比形式的假設患者迷走神經活性。水平軸表示時間推移，并呈現了患者接受如所描述的阻滯信號或者關閉阻滯信號(標記為“無阻滯”)時的例示性間隔。如圖4中所顯示的，在接受阻滯信號的短時段期間，迷走神經活性顯著降低(在所顯示的例子中，至基線活性的約10%)。停止阻滯信號后，迷走神經活性開始向基線上升(上升的斜率在患者間會有所變化)。可以容許迷走神經活性恢復至基線，或者如圖4中所顯示的，可以在迷走神經活性仍然降低時再設立阻滯信號。在圖4中，阻滯信號在迷走神經活性升高至基線的約50%時開始。因此，平均迷走神經活性降低至基線活性的約30%。會領會的是，通過改變阻滯時間持續時間和“無阻滯”時間持續時間，可以大大改變平均迷走神經活性。信號可以是間歇的或連續的。優選的神經傳導阻滯是由可植入脈沖發生器(諸如脈沖發生器104或外部控制器)控制的電極在迷走神經處的信號產生的電子阻滯。神經傳導阻滯可以是任何可逆的阻滯。例如，可以使用超聲、溫度變化、或藥物阻滯。電子阻滯可以是Peltier固態裝置，其響應電流而冷卻，而且可以在電學上受控制以調節冷卻。可以使用Piezo電氣裝置來對神經應用機械能以調控活性。藥物阻滯可以包括泵控制的皮下藥物投遞。憑借此類電極傳導阻滯，可以通過脈沖調節器來改變阻滯參數(信號類型和時機)，并可以與上調信號協調。例如，針對肌肉的神經傳導阻滯參數披露于Solomonow 等，“Control of Muscle Contractile Force through IndirectHigh-Frequency Stimulation",Am. J. of Physical Medicine，第 62 卷，第 2 期，第 71 頁-第 82 頁(1983)。 在一些實施方案中，用電信號應用神經傳導阻滯，所述電信號選擇為在應用阻滯信號的位置處阻滯神經(例如傳入的、傳出的、有髓鞘的和無髓鞘的纖維兩者)的整個橫截面(相對于選定的神經纖維亞組或僅傳出的而不是傳入的或反之)，并且更優選地，具有選擇為超過 200Hz閾頻率的頻率。此外，更優選的參數是5000Hz的頻率(作為非限制性例子，其它參數是6mA的振幅、0. 09msec的脈沖寬度、和5分鐘開啟和5分鐘關閉的工作循環)。如會更為全面描述的，本發明在針對個體患者的選定的起搏(pacing)和阻滯參數上給予內科醫生極大的自由(latitude)。在實施方案中，信號參數提供了心率和/或血壓的降低，優選地而不影響其它心臟功能。頻率選擇為提供神經活性的至少部分降低。在一些實施方案中，配置神經調節器以投遞約 200Hz 至 25kHz、200Hz 至約 15kHz、200Hz 至約 IOkHz、200 至 5000Hz、250 至 5000Hz、 300 至 5000Hz,400 至 5000Hz,500 至 5000Hz,200 至 2500Hz,300 至 2500Hz,400 至 2500Hz、 500至2500Hz、和200Hz至25kHz間的任何頻率或其組合的信號。開啟時間選擇為提供神經活性的至少部分降低。在實施方案中，配置神經調節器以投遞30秒至30分鐘、30秒至20分鐘、30秒至10分鐘、30秒至5分鐘、30秒至3分鐘、 30秒至2分鐘、或30秒至1分鐘或其組合的開啟時間。關閉時間選擇為容許神經活性的至
15少部分恢復。在實施方案中，配置神經調節器以投遞30秒至30分鐘、30秒至20分鐘、30 秒至10分鐘、30秒至5分鐘、30秒至3分鐘、30秒至2分鐘、或30秒至1分鐘或其組合的關閉時間。在其它實施方案中，酌情針對患者的狀況和對治療的響應可以利用其它開啟和關閉時間。例如，開啟時間可以是30分鐘或更長，接著是至少30分鐘的關閉時間，或者至少 30分鐘的開啟時間，接著是對小時或更長的關閉時間。一個具體的實施方案包括一個或多個至少30分鐘的療法開啟期及多至7天或更長的居間療法關閉期。在實施方案中，基于對患者治療的安全性和功效調節電流和/或電壓。在一些實施方案中，信號振幅范圍可以為0. 5mA至約18mA，包括之間相差0. 25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者響應來向上或向下調節。電壓范圍可以為0. 25伏至20伏或之間相差0. 25伏或其它更大或更小增量的電壓，其基于患者響應來向上或向下調節。處理時間可以是整個M小時時段、18至M小時、16至M小時、12至M小時、和8 至M小時、6至M小時、4至M小時或與患者的治療需要和/或日常生活活動匹配的其它間隔或其組合。處理時間可以根據患者在睡眠時是否經歷血壓下降而變化(Pickering等， N. Eng. J. Med. 354 :22(2002))。一些高血壓患者在他們醒著時具有大于或等于135/85mmHg 的血壓，而在他們睡著時具有大于或等于120/75mmHg的血壓。對于那些患者，不會在患者的一些睡眠時數期間施用處理。然而，在大多數情況中，處理會早在4am便恢復以使可以導致心臟病發作或中風的血壓清晨峰值最小化(Pickering等，上文引用的)。在其它情況中， 對于那些在他們睡覺時沒有經歷血壓下降的患者，可以施用處理達完全的M小時時段。在實施方案中，對心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經應用下調信號。在其它實施方案中，對心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經應用下調信號， 并對神經支配心臟的交感神經應用下調信號。在本文中所描述的方法的實施方案中，在某一位置處對靶神經應用信號，其中所述信號選擇為上調該神經上的神經活性，而且神經活性在所述信號中斷后至少部分恢復。 在一些實施方案中，可以與下調信號組合應用上調信號以改善心率和/或血壓。信號選擇為上調神經活性，并容許在信號中斷后恢復神經活性。為了降低心率和血壓，在接近心臟的SA結的右迷走神經處應用上調信號或者可以對壓力感受器應用上調信號。采用脈沖發生器(如上文所描述的)來調節信號的應用以改變信號特征，從而提供可逆的間歇信號。信號的特征包括信號的頻率、信號的位置、和信號的施用循環。在一些實施方案中，用上調信號來增能對靶神經應用的電極。將信號應用有限的時間(例如5分鐘)。神經活性恢復的速度在受試者間有所變化。然而，20分鐘是恢復至基線所需要的時間的一個合理例子。恢復后，向上信號的應用再次上調神經活性，然后其可以在信號停止后恢復。可以在完全恢復前應用信號的更新應用。例如，在有限的時間時段 (例如10分鐘)后，可以更新上調信號。用于上調的頻率包括約1至200Hz、l至150Hz、l 至100Hz、l至75Hz、l至50Hz、l至25Hz、或其組合的頻率。在一些實施方案中，可以與下調信號組合應用上調信號以改善心率和/或血壓。 可以將上調和下調信號在相同時間對不同神經應用，在不同時間對相同神經應用，或者在不同時間對不同神經應用。例如，可以在白天期間在血壓趨于較高時應用下調信號，接著是睡覺時的刺激信號。
信號應用的位置可以通過上調和/或下調靶神經的神經活性來實現神經活性的調控。在一些實施方案中，可以將電極安置在靶神經上或附近的許多不同位點和位置處。靶神經包括迷走神經、舌咽神經、心竇神經、和神經支配心臟的交感神經。在一些實施方案中，安置電極以將電信號應用至接近或遠離受試者的膈的位置處的神經。與上調信號形成對比，可以在不同神經上安置電極以應用下調信號。例如，可以在迷走神經上應用下調信號，并將上調信號應用至壓力感受器。在其它情況中，可以在心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經上應用下調信號，并對神經支配心臟的交感神經應用下調信號。在一些實施方案中，安置電極以將信號應用至迷走神經的分支或干。在其它實施方案中，安置電極以將信號應用至前干和/或后干。在一些實施方案中，在心臟的迷走神經神經支配下諸如在膈下位置處安置電極。在一個實施方案中，相對于GI道神經支配在迷走神經上高高地放置阻滯電極(例如正好在膈下方)，或者可以將唯一的阻滯電極放得更低(例如正好在胰/膽神經支配的近端)。為了各種益處(包括治療與心率和/或血壓受損有關的狀況)，可以使用如上文所描述的整個迷走神經的阻滯來下調迷走神經。在其它實施方案中，提供了用于在膈上或下在食管E區域中的迷走神經上或附近放置電極的備選設計。兩個成對的電極可以連接至用于雙極信號的脈沖發生器。在其它實施方案中，自食管E剖離迷走神經VN的部分。將電極放置在神經VN和食管E之間。將電極在迷走神經 VN上在電極相對的神經一側放置，并且軸向排列電極(即直接在彼此對面)。電極的其它可能的放置記載于2005年6月16日公布的US2005/0131485，在此通過提及而收錄該專利公開文本。信號頻率和時機在一些實施方案中，下調信號具有至少200Hz和多至25kHz的頻率或之間的任何頻率。在其它實施方案中，以約500至5000Hz的頻率應用信號。申請人已經確定一種最優選的阻滯信號具有2，OOOHz至5，OOOHz或更大的頻率，其通過兩個或更多個雙極電極應用。此類信號具有100微秒的優選脈沖寬度(與5，OOOHz的頻率有關)。通過避免脈沖循環中的無信號時段，認為此頻率和脈沖寬度最好地提供自阻滯的神經恢復及避免神經的復極化。脈沖循環中(例如循環間或循環內)短的“關閉”時間可以是可接受的，只要它短得足以避免神經復極化。波形可以是方形或正弦波形(單相的或二相的)或其它形狀。已經在豬的研究中發現了 5，OOOHz或更大的較高頻率產生更一致的神經傳導阻滯。優選地，信號是對神經上的兩個或更多個電極投遞的雙極的、兩相的。在一些實施方案中，0. 5至8mA的信號振幅對于阻滯是足夠的。其它振幅可以足夠，如本文中所描述的，諸如0. 5mA至18mA。其它信號屬性可以有所變化以降低被神經或器官適應的概率。這些包括改變功率、波形或脈沖寬度。上調信號包含頻率小于200Hz，更優選10至150Hz，且更優選10至50Hz的信號。上調和/或下調神經活性和/或容許神經活性恢復的信號的選擇可以牽涉選擇信號類型和信號應用時機。例如，憑借電極傳導阻滯，可以通過脈沖發生器改變阻滯參數(信號類型和時機)，并可以與刺激信號協調。用于實現阻滯的精確信號可以隨患者和神經位置而有所變化。可以個別地調整精確的參數以在阻滯位置處實現神經傳送阻滯。
在一些實施方案中，信號具有工作循環，其包括期間對神經應用信號的開啟時間， 接著為期間不對神經應用信號的關閉時間，如本文中所描述的。在一些實施方案中，受試者接受可植入組件104。(圖1)將電極212、21加放置在前迷走神經AVN和后迷走神經PVN上，正好在患者的膈下。將外部天線(線圈102)放置在患者的皮膚上，在植入的接受線圈105上。可以對外部控制元件101編程各種信號參數，包括頻率選擇、脈沖振幅和工作循環的選項。對于阻滯信號，頻率選項包括2500Hz和5000Hz (都大大高于200Hz的閾阻滯頻率)。絕大多數處理是于5，OOOHz、交流電信號、具有100微秒的脈沖寬度。振幅選項包括l-18mA。對于刺激信號，頻率選擇為小于200Hz的。也可以控制工作循環。一種代表性的工作循環是5分鐘的阻滯頻率，接著為5分鐘的無信號。貫穿裝置的使用，重復工作循環。圖5顯示了一種例示性的工作循環。每個開啟時間包括斜升(ramp-up)，其中 5，OOOHz信號從零安培斜升至6-8mA的目標。每個開啟時間進一步包括從全電流斜降至開啟時間結束時的零電流。對于約50%的患者，斜坡持續時間是20秒，而對于剩余部分，斜坡持續時間是5秒。在一些實施方案中，開啟時間選擇為具有不小于30秒和/或不大于180 秒的持續時間。開啟時間的持續時間選擇為提供神經活性的至少部分阻滯或下調。關閉時間選擇為提供神經活性的至少部分恢復。斜升和斜降的使用是保守的措施以避免患者感覺突然應用或終止全電流5，OOOHz 信號的可能性。在一些實施方案中，可以應用迷你工作循環。在一個實施方案中，迷你工作循環于如下電流包含5，OOOHz的180毫秒時段的迷你開啟時間，所述電流在迷你開啟時間間逐漸升高直至達到全電流(或者在斜降的情況中逐漸降低)。每個此類迷你開啟時間之間，有迷你關閉時間，其可以有所變化但是其通常是約20毫秒的持續時間，期間不應用信號。因此， 在每次20秒斜升或斜降中，有約100個迷你工作循環，其各具有200毫秒的持續時間，而且各包含約180毫秒的開啟時間和約20毫秒的關閉時間。通常，患者僅會在醒著時使用所述裝置。臨床醫生可以將療法投遞的時數編程入裝置中(例如在5:00AM自動開啟而在IOpm至1:00am之間任何時間自動關閉)。在一些情況中，會修改療法的時數以對應血壓波動的時間諸如白天期間。例如，可以調節療法的時數以在清晨在心臟病發作和中風更有可能發生時開始。在實施方案中，配置裝置以在患者醒著時投遞療法不小于12小時。處理時間可以是整個M小時時段、18至M小時、16至M小時、12至M小時、8 至M小時、6至M小時、4至M小時、或提供患者響應性的任何間隔、或其組合。處理時間可以根據患者在睡眠時是否經歷血壓下降而變化。一些高血壓患者在他們醒著時具有大于或等于135/85mmHg的血壓，而在他們睡著時具有大于或等于120/75mmHg的血壓。對于那些患者，不會在患者的一些睡眠時數期間施用處理。然而，在大多數情況中，處理會早在4am 便恢復以使可以導致心臟病發作或中風的血壓清晨峰值最小化。在其它情況中，對于那些在他們睡覺時沒有經歷血壓下降的患者，可以施用處理達完全的M小時時段。在RF供能型式的脈沖發生器中，裝置的使用進行患者控制。例如，患者可以選擇不戴外部天線。裝置通過記錄接受天線經由穿過患者皮膚的射頻(RF)偶聯與外部天線偶聯的次數來跟蹤使用。
在一些情況中，外部控制器101與植入的脈沖發生器104之間的信號接觸丟失大多是在線圈102、105之間未對準(misalignment)的情況中發生的。認為線圈未對準至少部分源自全天身體表面幾何學的變化(例如坐、站立或躺下所致變化)。這些變化可以改變線圈102、105之間的距離、線圈102,105的側面排列和線圈102,105的平行排列。可以通過裝置檢測未對準，并由患者或內科醫生調節線圈的排列以確保恢復信號。裝置可以包括對患者或內科醫生的通知，若有未對準的話。在一些實施方案中，外部組件101可以對脈沖發生器組件104詢問多種信息。在一些實施方案中，每個工作循環30秒至180秒的療法時間比每個工作循環小于30秒或每個工作循環大于180秒的療法時間優選。在10分鐘工作循環(即預定的5分鐘療法，接著為5分鐘關閉時間)期間，患者可以具有多次處理啟動。例如，若在任何給定的5分鐘預定開啟時間內，患者經歷35秒開啟時間和1. 5分鐘實際開啟時間(其中5分鐘預定開啟時間的剩余部分是由于信號中斷的無療法時段)，則患者可以具有兩個實際的處理啟動，盡管僅一個是預定的。處理啟動的數目與由患者經歷的開啟時間的長度相反地變化。改變平均神經活性諸如迷走神經活性的靈活性(flexibility)在治療患者時給予主治內科醫生極大的自由。例如，在治療高血壓時，可以以短的“無阻滯”時間應用阻滯信號。若患者經歷不適，則可以延長“無阻滯”時段的持續時間以改善患者舒適。可以調節阻滯和無阻滯持續時間以實現患者舒適。可以調節其它參數，包括電流幅度和頻率。雖然患者舒適作為用于確定阻滯和無阻滯持續時間的合適參數的反饋可以是足夠的，但是可以開發更客觀的測試。例如，可以調節阻滯和無阻滯的持續時間以實現想要水平的血壓控制。可以按每名患者測量和應用此類測試，或者對患者的統計學取樣實施此類測試，并將其應用至患者的一般群體。在一些實施方案中，可以采用傳感器。可以添加感測電極SE以監測神經活性作為確定如何調控神經活性和工作循環的方式。雖然感測電極可以是阻滯電極另外的電極，但是會領會單一電極能履行這兩種功能。可以將感測和阻滯電極連接至控制器，如圖1中所顯示的。此類控制器與先前所描述的具有自感測電極接受信號的附加功能的控制器102相同。在一些實施方案中，傳感器可以是感測電極、傳感器、或感測其它感興趣的生物學分子或激素的傳感器。還可以采用傳感器來測量心率、血壓、或心臟功能或其任何組合。 在感測電極SE產生代表預先選定的血壓(例如大于或等于130mmHg和/或大于或等于 SOmmHg)或靶定的最大迷走神經活性或緊張度(例如基線的50%，如圖4中所顯示的)的信號時，具有自感測電極接受信號的附加功能的控制器給阻滯電極BE增能阻滯信號。如參照控制器102所描述的，可以關于阻滯持續時間和無阻滯持續時間的參數以及啟動阻滯信號的目標遙遠地編程具有自感測電極接受信號的附加功能的控制器。在一些實施方案中，本文中所描述的裝置和方法使用迷走神經的恢復來控制迷走神經活性的下調程度。這給予內科醫生增強能力來控制患者的療法以實現最大的治療效力及最小的患者不適。改變受試者血壓的藥劑本公開內容提供了用于治療與血壓和/或心率受損有關的狀況的方法，包括對受試者施用包含影響受試者中的血壓和/或心率的藥劑的組合物。在一些實施方案中，患者對一種或多種用于治療血壓升高的藥物可以是不應的。在該情況中，可以在不施用其它藥劑的情況中采用迷走神經活性的調控。在其它情況中，對于對一種或多種藥物不應的患者， 調控迷走神經活性與施用一種或多種藥劑的組合可以是有益的。在其它實施方案中，用于治療心臟狀況的藥物可以與低血壓效果有關，因此可以與提高血壓的電處理信號一起施用該藥物。可以基于補充應用信號以改變靶神經的神經活性的治療的能力來選擇影響血壓控制受損的藥劑。如本文中所描述的，選擇如下的藥劑，其可以提供與應用信號以調控靶神經諸如迷走神經上的神經活性互補的或協同的效果。可以通過測定與單獨的一種或這兩種治療相比患者是否具有如本文中所描述的血壓和/或心率改善來確定協同或互補效果。在一些實施方案中，可以選擇在不同位置或經由不同途徑起作用的藥劑來用于本文中所描述的方法。補充治療的藥劑是那些包括用于影響受試者的心率和/或血壓控制的不同作用機制的。也可以或另外可以選擇施用如下的藥劑，該藥劑在推薦的劑量可以具有不想要的副作用，其阻止所述藥劑的使用，或者提供不充分的血壓控制。另外，心臟狀況、肝病、或腎病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推薦的劑量用一種或多種藥劑的治療。組合施用具有不想要的副作用的藥物與調控靶神經上的神經活性可以容許以較低的劑量施用藥物，由此使副作用最小化，可以容許施用單一藥物替換多種藥物，或者可以容許施用較高劑量的藥物。另外，可以選擇如下的藥物，其在吸收通過如本文中所描述的神經下調所致胃排空延遲而減緩時具有改變的藥動學。在其它實施方案中，可以將推薦的劑量降低至具有較少不利副作用的量。在實施方案中，預期可以能夠將推薦的劑量降低至少 25%。在其它實施方案中，可以將劑量降低至推薦劑量的至少25%或更大的任何百分比。 在一些實施方案中，將劑量降低推薦劑量的至少25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90、95、或 100%。在一個實施方案中，方法提供了一種用于與血壓和/或心率受損有關的狀況的治療。與血壓和/或心率受損有關的狀況包括高血壓、前高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、冠狀動脈疾病、慢性腎病、和腦血管病。方法包括選擇可用于治療高血壓或充血性心力衰竭并具有如下的為功效推薦的劑量(其中患者在所述推薦的劑量有可能經歷不合意的副作用)的藥物；并用并行處理治療患者，所述并行處理包括在多天里和每天多次對所述患者的靶神經應用間歇的神經阻滯，其中所述阻滯選擇為下調所述神經上的傳入和/或傳出神經活性，而且神經活性在所述阻滯中斷后恢復；并以小于所述推薦劑量的劑量對患者施用所述藥物。在一些實施方案中，對此類患者有效的劑量與不合意的副作用有關，所述不合意的副作用促成所述患者不服從藥物治療。在一些實施方案中，患者是那些如下的患者，其患有心臟狀況、肝、或腎病癥，而且可以不能耐受用一種或多種藥劑的治療。方法包括選擇可用于治療心臟狀況且具有如下的為功效推薦的劑量(其中患者在所述推薦的劑量有可能經歷不合意的副作用諸如低血壓)的藥物；并用并行處理來治療患者，包括在多天里和每天多次對所述患者的靶神經應用間歇的神經傳導信號，其中信號選擇為上調神經活性，而且神經活性在所述信號中斷后恢復；并對所述患者以小于所述推薦劑量的劑量施用所述藥物。在實施方案中，靶神經是心臟的迷走神經神經支配下的位置處的迷走神經。許多口服和胃腸外藥物可用于治療高血壓。通常還采用這些藥物中一些來治療充血性心力衰竭。β -阻滯劑(β -腎上腺素能阻滯劑)通過降低對心臟的交感神經輸入來起作用。 如此，心臟每分鐘頻率較低地且力量較小地搏動。隨后，心臟降低其工作，并且血壓下降。 β-阻滯劑包括普萘洛爾(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、 和許多其它的。α-阻滯劑(α-腎上腺素能阻滯劑)靶向神經系統以使血管松弛，這容許血液更容易地通過。α -阻滯劑的例子是多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、和特拉唑嗪(terazosin)。α - β -阻滯劑(α -和β -腎上腺素能阻滯劑)基本上具有與組合的α-阻滯劑和β-阻滯劑相同的效果。它們靶向神經系統以使血管松弛，以及起作用以減緩心搏。因此，較少的血液被抽吸流過較寬的血管，這降低總血壓。α-β-阻滯劑包括拉貝洛爾(Iabetalol)和卡維地洛(carvedilol)。利尿劑引起身體排泄水和鹽。這導致血漿體積降低，隨后其降低全身血壓。利尿劑包括速尿(furosemide)、氧氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、禾口螺內酉旨(spironolactone)。血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑通過阻止身體生成血管緊張素II ( 一種通常引起血管變窄的激素)來起作用。因此，血管保持較寬，這降低血壓。血管緊張素II通常還刺激另一種稱作醛固酮的激素(其負責身體的鈉保留)的釋放。因此，在產生較寬的血管外， ACE抑制劑在某種程度上模擬利尿劑的效果。因此，血管受到較小的壓力，而且心臟執行較少的工作。ACE抑制劑的例子包括依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、和賴諾普利(Iisinopril)。血管緊張素II拮抗劑主要用于形成咳嗽作為服用ACE抑制劑的副作用的患者。此藥物拮抗血管緊張素II，如此抑制其效果。例子包括氯沙坦(Iosartan)和纈沙 iH (valsartan)0鈣通道阻滯劑阻止鈣進入心臟和血管的肌細胞。心臟和血管松弛，這容許血壓下降。一些鈣通道阻滯劑是硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、和地爾硫卓 (diltiazem)0血管舒張劑通過使血管壁中的肌肉松弛來起作用。胼屈嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)都是血管舒張劑的通用形式。用于高血壓或充血性心力衰竭的所有藥物都具有副作用。常見的副作用包括疲勞、咳嗽、皮疹、性功能障礙、抑郁、心臟功能障礙、或電解質異常。另外，一些藥物可能與對具有心臟問題的人施用的其它藥物不相容。進行中的患者順從性可能是困難的。一些臨床醫生已經擔心抗高血壓藥物對心理過程的長期影響。 本領域技術人員可以容易地確定用于對受試者施用的劑量。關于劑量的指導可以例如通過參照相似種類的藥物中的其它藥物找到。例如，已經對批準的藥物或臨床試驗中的藥物之任一種建立了劑量，并且劑量范圍會取決于藥物類型。與不利的副作用有關的劑量是已知的或者也可以基于模型研究容易地確定。可以通過動物或人研究來測定實現血壓控制改善同時使副作用最小化的有效劑量的確定。 會以與優良醫學實踐一致的方式將藥劑配制、劑量給藥、并施用。在此背景中考慮的因素包括所治療的特定病癥、個體患者的臨床狀況、病癥的原因、藥劑的投遞位置、施用方法、施用的日程表安排、和開業醫生已知的其它因素。藥劑不必須，但是任選地與一種或多種目前用于預防或治療所討論病癥的藥劑一起配制。此類其它藥劑的有效量取決于配制劑中存在的改善受試者血糖控制的藥劑量、病癥或治療的類型、和上文所討論的其它因素。這些一般以迄今為止所使用的相同劑量和施用路徑或者迄今為止所采用劑量的約1至 99%使用。通過將具有期望純度的藥劑與任選的生理學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑 (Remington's Pharmaceutical Sciences,第 16版，Osol，Α·編(1980))混合，以水溶液、凍干的或其它干燥的配制劑形式制備包含所述藥劑的治療性配制劑供貯存。可接受的載體、 賦形劑或穩定劑在所采用的劑量和濃度對于接受者是無毒的，包括緩沖劑，諸如磷酸鹽、 檸檬酸鹽、組氨酸和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基芐基銨；氯化己烷雙胺；苯扎氯銨、芐索氯銨；酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烴基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白； 親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸、或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如 EDTA ；糖類，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相反離子，諸如鈉；金屬復合物(例如 Zn-蛋白質復合物)；和/或非離子型表面活性劑，諸如TWEEN 、PLUR0NICS 或聚乙二醇 (PEG)。本文中的配制劑還可以含有所治療具體適應癥所必需的超過一種活性化合物。在此類實施方案中，該化合物具有彼此沒有不利影響的互補活性。此類分子以對于預定目的有效的量合適地組合存在。通過任何合適的手段(包括胃腸外、皮下、口服、皮內、腹膜內、和通過氣霧劑)來施用治療劑。胃腸外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、或皮下施用。可以利用泵以及藥物流出(eluting)裝置和膠囊。
實施例實施例1材料和方法/實驗設計進行開放標簽的、前瞻的、基線對照的、四中心的臨床研究以評估如本文中所描述的裝置的可行性和安全性及功效，所述裝置引起前和后迷走神經干的間歇的電阻滯。參與的中心包括弗林德斯醫學中心(Flinders MedicalCentre)，阿德萊德(Adelaide)，澳大利亞；護理圈(Circle of Care)，悉尼，澳大利亞；大學醫院(University Hospital)，巴塞爾(Basel)，瑞士；和圣奧拉維斯大學醫院(St. Olavs University Hospital)，特隆赫姆 CTrondheim)，挪威。患者在四個中心招募年齡為25-60歲(包括端點)的男性或女性肥胖受試者(BMI 31. 5-55kg/m2)。該研究評估裝置安全性和功效達6個月。完成所有研究訪問和規程的能力是合格要求。相關的排除標準包括用口服降血糖劑控制較差或具有相關自主神經病(包括胃輕癱)的當前的1型糖尿病ΦΜ)或2型DM; 在先前三個月內用重量減輕藥物療法治療或停止吸煙或在前12個月中體重減輕超過10%;
22在先的胃切除術或其它重大腹部手術，排除膽囊切除術和子宮切除術；臨床上顯著的裂孔疝(hiatal hernias)或術中確定的裂孔疝，其要求在手術時在食管胃接合處的手術修復或廣泛剝離(extensive dissection)；和永久性植入的電供能醫學裝置或植入的胃腸裝置或假體的存在。并行地用三環藥治療甲狀腺病癥、癲癇或抑郁對于參與是可接受的，若治療方案對于前6個月是穩定的話。裝置的植入裝置包括兩個電極(每個迷走神經干一個)、皮下放置的神經調節器(脈沖發生器)和用于編程該裝置的外部控制器。在全身麻醉下，在腹腔鏡的情況中植入迷走神經阻滯系統(圖4)的兩條導線(電極)。由參與研究的有經驗的外科醫生進行的裝置植入通常花費60至90分鐘；通常使用5 個端口(port)。電極自身具有IOmm2的活性表面積，而且是“C”形的以部分環繞神經。以如下次序實現腹內解剖和電極放置。解剖胃肝韌帶以暴露食管胃接合處(EGJ)， 并向下和在側面縮進胃以便保持對EGJ的略微張力。為了定位后迷走神經干，鑒別右膈腳 (right diaphragmatic crus)，并與其食管附著物分開。前迷走神經干通過將其定位來鑒別，因為它穿過膈裂孔。在鑒別出這兩條迷走神經干后，使用直角抓緊器在后迷走神經干下面解剖5mm窗。然后通過將直角抓緊器安置穿過已經在迷走神經干下創建的窗來放置電極。然后抓緊電極的遠端縫線包頭，并將電極拉入位置中，這將神經安置在電極杯內。重復相同的步驟以在前迷走神經干周圍放置第二電極。最后，使用經由每個電極遠端的縫線包頭放置并固定于食管外層的單一縫線在適當的位置固定每個電極。然后將導線連接至神經調節器，并將其在皮下袋中在中線中就在劍突下植入。然后在植入時以兩種不同的方式確定正確的電極放置。第一，在視覺上證實正確的解剖電極-神經排列。第二，手術中并且此后以頻繁的時間間隔使用阻抗測量證實有效的電接觸。 自手術恢復后，使用含有可再充電電源的可編程外部控制器經由外部傳送線圈來經皮地與植入的神經調節器通信。電信號應用可以對外部控制器編程頻率、振幅和工作循環。基于胰外分泌分泌的迷走神經抑制的動物研究，選擇用于阻滯迷走神經干上的神經脈沖的治療頻率是5000Hz。所利用的振幅范圍為l-6mA;然而，在幾乎所有情況中，振幅是6mA。在早晨激活該裝置，并在睡覺前關閉。方案規定如下的算法，5分鐘阻滯，交替5分鐘不進行阻滯，每天12小時。在手術后以頻繁的時間間隔使用阻抗測量來證實有效的電接觸。實驗療法和追蹤研究為了聚焦于迷走神經阻滯系統的效果，在6個月試驗期期間阻止研究受試者接受針對肥胖癥的伴隨的飲食或行為咨詢或藥物療法。所有研究參加人員均植入裝置。植入后 2周，在所有受試者中開始間歇的、高頻率的電算法。每周追蹤受試者達4周，然后每兩周直至12周，然后每月訪問，詢問體重、身體檢查和不利事件(AE)。另外，在核心實驗室分析 12-導線心電圖(ECG)和臨床化學。百分比過度重量減輕的計算通過測量每名受試者的高度，然后確定會對所述受試者導致25. 0的BMI的體重來計算理想體重，即理想體重(kg) = 25x高度2(m)。通過用重量減輕除以過度的體重[(總體重)-(理想體重)]并乘以100來計算mVL。如此，EffL%=(重量減輕(kg)/過度體重 (kg))XlOO0數據和統計學分析使用描述統計學來匯總基線特征和人口統計狀況。通過均值和相應的均值標準誤差(SEM)匯總連續變量。通過頻數分布匯總分類(包括二元的)變量。用于評估對重量減輕的影響的主要終點是在規定時間點G和12周和6個月)時的均值百分數過度重量減輕(EWL% )，并在顯著性水平5%的雙側、單樣本t檢驗中與零比較。對多重比較未校正所報告的P值。然而，在應用Hochberg氏多重比較規程后統計學顯著性沒有改變。使用均值和SEM來隨時間匯總心率和血壓的變化。ECG記錄由獨立的核心實驗室 (Mayo醫學實驗室，Rochester，MN，USA)收集和分析。終點包括心率(HR) JR時間間隔、QRS 持續時間和QTcB時間間隔(QT時間間隔Bazett修正)的變化。在所有已知的例子中，用迷走神經阻滯關閉記錄ECG以檢測持續的效果，若有的話。將不利事件(AE)列表并報告。沒有對不利事件的發生率實施對不利事件的正式統計學分析，因為沒有規定先驗的假設。結果參加人員、人口統計狀況和手術規程的結果39名受試者(均值體重指數41. 2士4. lkg/m2)接受裝置。表I中顯示了人口統計狀況。表I 研究群體的人口統計狀況(均值士SEM)
權利要求
1.一種在受試者中治療與心率和/或血壓受損有關的狀況的方法，包括對具有心率和/或血壓調節受損的受試者的靶神經或接近所述靶神經的組織應用間歇的電處理信號， 其中所述電處理信號選擇為在開啟時間期間至少部分下調所述神經上的神經活性，并且在關閉時間期間至少部分恢復所述神經上的神經活性。
2.依照權利要求1的方法，其中所述狀況是高血壓或充血性心力衰竭。
3.依照權利要求1的方法，其中所述狀況以升高的收縮血壓和/或舒張血壓為特征。
4.依照權利要求1的方法，其中對迷走神經應用所述電處理信號。
5.依照權利要求4的方法，其中對頻率、脈沖寬度、振幅、時機和斜升/斜降特征選擇所述電信號。
6.依照權利要求4的方法，其中所述電處理信號的開啟時間選擇為將所述神經的神經活性下調至少50%。
7.權利要求1的方法，其中在循環中間歇應用所述電信號，所述循環包括應用所述信號的開啟時間，接著為期間不對所述神經應用所述信號的關閉時間，其中在多天里每天多次應用所述開啟和關閉時間。
8.權利要求7的方法，其中所述開啟時間選擇為具有不少于30秒和/或不超過180秒的持續時間。
9.依照權利要求6的方法，其中以約200Hz至25kHz的頻率應用所述電信號。
10.依照權利要求1的方法，其中將所述電信號應用至電極，其中所述電極位于迷走神經上或在接近迷走神經的組織上。
11.依照權利要求1的方法，其中將所述電信號應用于前迷走神經干和/或后迷走神經干。
12.權利要求1的方法，進一步包括對壓力感受器應用上調信號。
13.權利要求12的方法，其中在相同時間或不同時間應用所述下調信號和所述上調信號。
14.依照權利要求1的方法，進一步包括施用改善血壓控制的藥劑。
15.權利要求14的方法，其中所述改善血壓控制的藥劑選自下組利尿劑、ACE抑制劑、 鈣通道阻滯劑、β阻滯劑、α阻滯劑及其混合物。
16.一種治療高血壓或充血性心力衰竭的方法，包括a)為患者選擇用于治療高血壓的藥物，其中對所述患者治療高血壓的有效劑量與不合意的副作用或不充分的血壓控制有關；并用并行處理來為患者治療高血壓，包括i)每天和在多天里多次對所述患者的迷走神經應用間歇的電處理信號，其中所述阻滯選擇為下調所述神經上的傳入和/或傳出神經活性，而且神經活性在所述阻滯中斷后至少部分恢復；并 )對所述患者施用所述藥物。
17.—種系統，其包含a)電極，其適合于放置在靶神經上；b)可植入神經調節器，其與所述電極連接，并配置為向所述神經投遞電信號，其中所述電信號i)在一天中多次以開啟時間和關閉時間的工作循環投遞，清晨在患者經歷心臟病發作或中風風險升高時開始，ii)具有選擇為在開啟時間期間下調所述神經上的神經活性的頻率，具有選擇為提供神經功能的至少部分恢復的關閉時間，并iii)具有至少6mA的振幅；和c)外部線圈，其中配置所述外部線圈以將數據和能量信號通信至所述神經調節器并將數據通信至另一編程裝置。
18.權利要求17的系統，其中所述電極適合于放置在膈下位置處的迷走神經上。
19.權利要求17或權利要求18的系統，其中配置所述神經調節器以間歇投遞所述電信號達不少于12小時且不超過18小時的處理時間段。
20.權利要求17至19中任一項的系統，其中配置所述神經調節器以投遞具有200至 5000Hz頻率的信號。
21.權利要求17至20中任一項的系統，其中配置所述神經調節器以投遞具有30秒至 5分鐘的開啟時間的信號。
22.權利要求17至21中任一項的系統，其中配置所述神經調節器以投遞2至20分鐘的關閉時間。
23.權利要求17至22中任一項的系統，其進一步包含傳感器，其配置為感測心率和/ 或血壓，并且若心率和/或血壓升高得超過預先選定的量，則向所述神經調節器發送信號。
24.權利要求17至23中任一項的系統，其中所述振幅是約6至18mA。
全文摘要
一種用于在受試者中治療與血壓和/或心率受損有關的狀況的方法和裝置，包括應用電處理信號，其中所述電處理信號選擇為至少部分阻滯神經脈沖，或者在一些實施方案中提升神經脈沖。
文檔編號A61N1/05GK102159279SQ200980135872
公開日2011年8月17日 申請日期2009年8月7日 優先權日2008年8月8日
發明者丹尼斯·D-W·金, 凱瑟琳·S·特威登, 理查德·R·威爾遜, 迪帕克·布爾, 馬克·B·克努森 申請人:安特羅麥迪克斯公司