包括可生物降解性聚合物的摻混物的醫療器械和方法

專利名稱：包括可生物降解性聚合物的摻混物的醫療器械和方法
包括可生物降解性聚合物的摻混物的醫療器械和方法
背景技術：
可生物降解性聚合物被發現具有非常廣泛的應用，包括從能在填埋場降解的垃圾 袋到人體內可生物降解的可植入醫療器械。大多數應用都需要此類聚合物具有合適的物理 特性和穩定性，以便在其進入促進生物降解的最終用途條件前，對其進行適當處理和運用。 更進一步地，通常優選這類聚合物一旦進入此類最終用途條件后會快速或可控地發生生物 降解。此外，通常希望用于可植入醫療器械的可生物降解性聚合物能夠在生理狀態下轉變 為不會刺激或傷害周圍組織的材料。本領域已知的許多可生物降解性聚合物缺乏滿足某些 特殊應用所需的物理和/或化學特性的組合。例如，聚交酯均聚物(如，聚-L-丙交酯；PLA)和共聚物(如，聚(L-丙交酯-乙 交酯共聚物；PLGA)經評估可用于制備可再吸收的醫療器械(如，脈管支架)，原因是此類聚 合物在體溫下能夠提供足夠高的抗張性能(如，模量)以便作為醫療器械植入，并且在植入 體內后它又能生物降解。然而，此類聚交酯在可植入醫療器械中的應用實際上受限于它們 的脆性。人們不斷需要具有可用于制備醫療器械的特性的新材料和方法。

發明內容
脆性聚合物有些時候可以與在使用溫度下硬度較低的聚合物摻混來降低其脆性。 例如，聚交酯均聚物(如聚-L-丙交酯；PLA)和共聚物(如，聚(L-丙交酯-乙交酯共聚物； PLGA)可以與體溫下與硬度較低的材料(如，聚碳酸亞丙基酯(PTMC)聚己酸內酯(PCL)，和 /或聚羥基丁酸酯)摻混以降低與聚交酯相關的脆性。然而，脆性的降低往往以抗張性能 (如，模量)的降低為代價。本發明提供了可具有適用于醫療器械的特性的聚合物摻混物及其制備和使用方 法。在一個方面，本發明提供了一種包含聚合物摻混物的可植入醫療器械。所述聚合 物摻混物包括連續的第一相和與所述第一連續相相分離的第二相。所述第一連續相具有 至少40°C的玻璃轉變溫度，并包含具有鏈的第一可生物降解性聚合物(如，聚交酯均聚物 或共聚物)。所述第一可生物降解性聚合物的鏈為軸向。所述第二相的玻璃轉變溫度為 15°C或更低，并包含第二可生物降解性聚合物(如，選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內 酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合的聚合物)。在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少100% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第 一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%。在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少90% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一 可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%，所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總 重量至少5%(按重量計)的第二相。
在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少80% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一 可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%，所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總 重量至少20% (按重量計)的第二相。在另一方面，本發明提供了一種制備可植入醫療器械的方法。所述方法包括在能 有效形成聚合物摻混物的條件下混合(如，熔體混合)如下組分，包括具有鏈的第一可生物 降解性聚合物，和第二可生物降解性聚合物。所述聚合物摻混物包含連續的第一相和與所 述第一連續相相分離的第二相。所述第一連續相具有至少40°c的玻璃轉變溫度，并包含所 述第一可生物降解性聚合物。所述第二連續相具有15°C或更低的玻璃轉變溫度，并包含所 述第二可生物降解性聚合物。所述方法進一步包括在能有效地將第一可生物降解性聚合物 的鏈定向為沿拉伸軸的條件下拉伸(如，熔體拉伸)所述聚合物摻混物；任選地，對所述拉 伸的聚合物摻混物進行淬火；由拉伸和任選淬火的聚合物摻混物形成醫療器械。在一些實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的 模量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少100% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和 任選淬火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少 120%。在一些實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的模 量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少90% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬 火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%， 所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總重量至少5%(按重量計)的第二相。在其它實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的模 量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少80% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬 火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%， 所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總重量至少20% (按重量計)的第二相。所述醫療器械和制備所述器械的方法有利于，至少對一些實施方式而言，從容易 得到的通常認為適用于醫療器械的聚合物獲得所需的特性組合。所需要的特性組合可以包 括可生物降解性、剛度(如模量)、強度(如，最大抗拉強度)、韌度(如，斷裂應變)及其組
I=I O在說明書和權利要求書中，術語"包括"及其各種變化形式沒有限制性含義。在本文中，“一個〃、“一種〃、“該〃、“至少一個(種)〃和〃 一個(種) 或多個(種)"可以互換使用。如本文所述，除非另有說明，術語“或”通常表示“和/或”的包含性涵義。另外，在本文中，使用端值表示的數值范圍包括該范圍內包含該端值的所有數值 (例如 1 至 5 的范圍包括 1、1· 5、2、2· 75,3,3. 80、4、5 等)。本發明的上述概述的意圖并非是要描述本發明的每個公開的實施方式或每一具 體實施。以下的詳述更具體地例舉了示例性的實施方式。在本申請的幾處文字中，通過列 出一些例子給出了指導，這些例子可以以各種組合來采用。在每種情況下，所列舉的內容僅 僅作為代表的，而不是窮舉的列舉。
附圖簡要說明

圖1是顯示未經拉伸的PLGA和每種未經拉伸的PLGA PTMC摻混物的楊氏模量 (GPa ；左側的y軸、實心方塊)和斷裂應變(％ ；右側的y軸，空心方塊)與PTMC重量分數 (χ軸)的關系。圖2為PLGA和PLGA PTMC摻混物在平行于拉伸方向的各種拉伸(％ )值時的楊 氏模量(GPa ；左側的y軸，實心方塊)和斷裂應變(％ ；右側的y軸，空心方塊)的示意圖。 圖2A針對PLGA。圖2B-2H針對PLGA PTMC摻混物，其中PTMC含量分別是5重量％、10 重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％和40重量％。圖3是所觀察到的各種重量分數PTMC(y軸)的PLGA PTMC摻混物在不同拉伸 (%)值(X軸)下的韌化和強化示意圖。閉合圈內區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量大 于2GPa，斷裂應變高于50%的摻混物。閉合圈外區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量小于 2Gpa和/或斷裂應變低于50%的摻混物。圖4為PLGA和PLGA PTMC摻混物在垂直于拉伸方向的各種拉伸(％ )值下的楊 氏模量(實心方塊，左側的y軸)和斷裂應變(空心方塊，右側的y軸)的示意圖。圖4A針 對PLGA。圖4B-4H針對PLGA PTMC摻混物，其中PTMC含量分別是5重量％、10重量％、 15重量％、20重量％、25重量％、30重量％和40重量％。圖5是所觀察到的各種重量分數PTMC(y軸)的PLGA PTMC摻混物在不同拉伸 (%)值(X軸)下的韌化和強化示意圖。上部的閉合圈內區域代表平行于拉伸方向的楊氏 模量大于2Gpa，垂直于拉伸方向的楊氏模量小于1. 7GPa，沿兩個方向上的斷裂應變均高于 50%的摻混物。下部的閉合圈內區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量大于2Gpa，垂直于拉 伸方向的楊氏模量大于1. 7GPa，沿兩個方向上的斷裂應變均高于50%的摻混物。圖6A和6B為80 20 (重量比)的PLGA PTMC摻混物在平行于拉伸方向的各 種拉伸(％ )值時的楊氏模量(Gpa ；實心符號，左側的y軸)和斷裂應變(空心符號，右側 的y軸)的示意圖。圖6A所示為各種PTMC分子量(千克/摩爾；χ軸)，圖6B所示為各種 混合時間(分鐘；χ軸)。圖6C和6D為85 15 (重量比)的PLDLLA PCL摻混物在平行 于拉伸方向拉伸值(％)為200%時的楊氏模量(GPa ；實心方塊，左側的y軸)和斷裂應變
空心方塊，右側的y軸)的示意圖。圖6C所示為各種拉伸溫度(10軸)，圖60所示 為各種拉伸速率(英寸/分鐘；χ軸)。圖7為顯示各PTMC含量時的未拉伸PLGA PTMC摻混物的微觀結構的透射電鏡 照片。樣品用RuO4染色，以暗色塊表示PTMC區域。圖7A-7D分別代表PTMC含量為10重 量％、20重量％、30重量％和40重量％。圖8所示為針對不同拉伸值(％ )的80 20(重量比)的PLGA PTMC摻混物進 行廣角X射線散射的示意圖。所述X射線束垂直于拉伸方向。？拉伸(％)值超過100% 時出現的白斑表明鏈取向。圖9所示為顯示經以拉伸值(％ )500 %垂直拉伸后的80 20(重量比) PLGA PTMC摻混物的形態的透射電鏡照片。拉伸前，PLGA PTMC(80 20)摻混物 內的PTMC區域為如圖7B所示的分散在PLGA連續相中的離散圓形顆粒。如圖9所示， PLGA PTMC(80 20)摻混物中的PTMC區域被拉伸成沿拉伸方向延長的形狀。圖10所示為熒光標記的PTMC PLGA摻混物在不同混和時間的凝膠滲透色譜(GPC)洗脫體積示意圖。純熒光標記的PTMC的洗脫曲線以混和時間0分鐘標示。就混合樣 品而言，可在較小洗脫體積(較高分子量)處觀察到第二峰值，該峰值隨混合時間增加而增
尚ο圖IlA和IlB所示為80 20 (重量比)PLGA PTMC摻混物的橫截面的掃描電鏡 照片，(A)為溶劑混合和(B)為215°C的熔體混合。溶劑混合樣品的空穴明顯，而熔體混合 樣品則不然。圖IlC和IlD所示為82. 5 17.5(重量比斤11^ PTMC摻混物的透射電鏡 照片，(C)為平行于拉伸方向的橫截面和(D)為垂直于拉伸方向的橫截面。圖12A為不同測試溫度下，82. 5 17. 5 (重量比)PLGA PTMC摻混物的歸一化 到初始分子量的分子量(y軸)與降解時間(天；X軸)的關系圖。圖12B為不同測試溫 度下，82. 5 17. 5(重量比)PLGA PTMC摻混物的歸一化到初始值的質量(y軸)與降 解時間(天；χ軸)的關系圖。測試溫度為37°C (LGT37)、55°C (LGT55)、70°C (LGT70)和 85 °C (LGT85)。圖13A所示為根據在不同溫度下測量所獲得的漂移降解數據(如，圖12A)制得的 主降解曲線的示意圖。圖13B所示為漂移因子(shifting factor)的對數的倒數與1/(T-Tc) 的關系圖。所呈現的線性關系表示PLGA PTMC摻混物的降解遵從時間-溫度疊加原理。圖14A為不同測試溫度下，82. 5 17. 5 (重量比)PLGA PTMC的100%拉伸摻混 物的歸一化到初始分子量的分子量(y軸)與降解時間(天；χ軸)的關系圖。圖14B為不同 測試溫度下，82. 5 17. 5(重量比)PLGA PTMC的100%拉伸摻混物的歸一化到初始值的 質量(y軸)與降解時間(天；χ軸)的關系圖。測試溫度為37°C (stLGT37)、55°C (stLGT55)、 70 °C (stLGT70)和 85 °C (stLGT85)。圖15所示是不同降解時間(周；χ軸)后，未拉伸PLGA PTMC摻混物(圓形)和 拉伸的PLGA PTMC摻混物(平行方向為方形，垂直方向為三角形)的機械性能(y軸)的 示意圖。實心符號表示抗拉模量(磅每平方英寸，PSI ；左側的y軸)，空心符號表示斷裂應 變(％ ；右側的y軸)。圖16A和16B所示為㈧平行于拉伸方向和⑶垂直于拉伸方向的85 15(重 量比)PLA PCL(方形)、85 15(重量比)PLA PTMC(菱形)和80 20(重量比) PLA PTMC(三角形)摻混物的模量(GPa ；實心符號，左側的y軸)和斷裂應變(％ ；空心 符號，右側的y軸)與拉伸(％)值的關系圖。
具體實施例方式本發明提供了可具有適用于醫療器械的特性的聚合物摻混物及其制備和使用方 法。這類特性可以包括，例如，一種或多種可生物降解性、剛度(如模量)、強度(如，最大抗 拉強度)、韌度(如斷裂應變)及其組合。在一個方面，本發明提供了一種包含聚合物摻混物的可植入醫療器械。本文中采 用的術語“聚合物摻混物”指的是肉眼水平下通常呈均勻狀態的至少兩種均勻混合的聚合 物。所述聚合物摻混物包含連續的第一相和與所述第一連續相相分離的第二相。本 文中采用的聚合物摻混物的“相”指的是在肉眼水平上基本均勻的，優選為均勻的包含材料 (如，聚合物的均聚物、共聚物和/或可混溶混合物)的區域。更具體說，術語“連續相”指的是相內任何一點都可被相內的任何其它點不經出相而到達(即，兩點間的移動路徑完全 在相內)的相。相應地，與連續相“相分離”的相指的是與其它相具有物理分界線的區域。相分離 的相可以是離散相或另一種連續相。本文中采用的“離散相”指的是包含相同組分的多個不 相連區域的相。所述離散相的區域可以是對稱的(如，球形的)或不對稱的(如，針形的)。 任選地，相分離的相的不對稱區域可以具有一個或多個方向。在某些實施方式中，所述相分 離的相可以是各向異性的和沿一個軸方向的(即，單軸定向的)產后縱橫比(即，相最大尺 寸除以相最小尺寸)至少為1.1的區域。在其它實施方式中，所述相分離的相可以定向于 兩個方向。所述聚合物摻混物通常包括占聚合物摻混物總重量至少0. 1重量％的第二相離 散相，和在某些實施方式中，為占聚合物摻混物總重量至少0. 5重量％、1重量％、2重量％、
3重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重 量％、45重量％或50重量％的第二相離散相。所述第一連續相包括第一可生物降解性聚合物(如，聚交酯均聚物或共聚物)。本 文中采用的“可生物降解性”和“生物可侵蝕性”可互換使用，指的是廣泛范圍的材料，包括 例如，那些暴露于生理環境下會分解的材料。在某些實施方式中，所述第一和第二聚合物中 的一種或兩種是可生物降解性聚合物，任選地能夠以足夠高的速率發生生物降解以保證它 們能被考慮用于特殊的醫療器械用途中。包含第一可生物降解性聚合物的連續相通常能為所述器械的機械穩定性作出貢 獻，尤其是在制造、植入和/或使用該器械的較高溫度范圍內(如，37°C和以上)。同樣地， 所述連續相通常具有至少40°C的玻璃轉變溫度，在某些實施方式中，為至少41°C、42°C、 43°〇、441、451、461、471、481、491、501、551或601。在某些實施方式中，連續相中所含有的具有鏈的第一可生物降解性聚合物可以 是，例如，無定形玻璃狀材料，在其玻璃轉變溫度以下它可能是剛性和脆性的。本文中采用 的術語“剛性”指的是在所需溫度下模量(E)高于0.5GPa的材料。本文中采用的術語“脆 性”指的是斷裂應變(ε )小于10%的材料。盡管可以使用很多種聚合物作為第一可生物降解性聚合物，示例性聚合物包括但 不限于聚交酯(如均聚物和/或共聚物)。聚交酯均聚物和共聚物包括例如，聚(L-丙交 酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚(L-丙交酯-D, L-丙交酯共聚物)(PLDLLA)、聚 (L-丙交酯-乙交酯共聚物)(PLGA)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯共聚物)(PDLGA)、聚(丙交 酯-己內酯共聚物)、聚(丙交酯-碳酸亞丙基酯共聚物)、聚(丙交酯-羥基丁酸共聚物)、 聚(丙交酯-二嘴烷共聚物)及其組合。所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿軸定向。本文中采用的“定向”指的是非各 向同性鏈取向，其中，X、Y和/或Z方向上的組裝平均鏈投影中的至少一處投影與其它投影 不同。所述聚合物摻混物的第二相與第一連續相相分離，其通常比第一連續相更具撓 性，尤其是在制造、植入和/或使用該器械的較低溫度范圍內(如，25°C和以下)。同樣地， 所述相分離的相通常具有15°C或更低的玻璃轉變溫度，在某些實施方式中，為14°C或更 低、13°C或更低、12°C或更低、11°C或更低、10°C或更低、5°C或更低、0V或更低、-5V或更低或-io°c或更低。在某些實施方式中，所述第二相離散相中含有的第二可生物降解性聚合物可以 是，例如，高于其玻璃轉變溫度時為有彈力的無定形聚合物。本文中采用的術語“有彈力的” 指的是在所需溫度下模量(E)小于0. 的材料。在某些實施方式中，所述第二可生物降 解性聚合物可以是，例如，室溫下有彈力的材料。盡管可以使用很多種聚合物作為第二可生物降解性聚合物，示意性聚合物包括但 不限于聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸、聚二噪烷及其組合。在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少100% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第 一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%。在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少90% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一 可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%，所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總 重量至少5%(按重量計)的第二相。在一些實施方式中，與定向軸平行的所述聚合物摻混物的模量是所述第一可生物 降解性聚合物模量的至少80% ；與定向軸平行的所述聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一 可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%，所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總 重量至少20% (按重量計)的第二相。所述第一可生物降解性聚合物的模量和斷裂應變可以通過以下方式確定。可以將 干透的可生物降解性聚合物在合適的溫度下壓模一段足以形成薄膜的時間。通常，薄膜厚 度為0. 5到1毫米。通常，合適的溫度是指足夠使聚合物流動，但又不至于太高而使聚合 物在成模階段發生實質上降解的溫度。可以用沖壓裁剪機從薄膜上切割一微拉伸條(ASTM D1708)進行拉伸檢測。經拉伸和在某些實施方式中經淬火的聚合物摻混物薄膜上平行于定向軸的模量 和斷裂應變可以通過以下方式測定。通常，薄膜厚度為0. 5到1毫米。可以用沖壓裁剪機從 薄膜上切割一微拉伸條(ASTM D1708)使其長軸對準平行于拉伸方向。然后，可以按照ASTM D1708來測試所述微拉伸條。平行于定向軸的聚合物摻混物的模量通常為所述第一可生物降解性聚合物模量 的至少80 %、90 %、100 %、110 %或125 %。平行于定向軸的聚合物摻混物的斷裂應變通 常為所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%、130%、140 %、150 %、200 %、 300%,500%,1000%^； 2000% ο在某些實施方式中，所述聚合物摻混物在垂直于定向軸上的模量和斷裂應變可以 與所述聚合物摻混物平行與定向軸的模量和斷裂應變不同(即，該聚合物摻混物表現出各 向異性)。在某些實施方式中，所述聚合物摻混物在至少一個垂直于定向軸的方向上的模量 和斷裂應變可適用于可植入醫療器械。經拉伸和在某些實施方式中經淬火的聚合物摻混物薄膜在垂直于定向軸上的模 量和斷裂應變可以通過以下方式測定。通常，薄膜厚度為0.5到1毫米。可以用沖壓裁剪 機從薄膜上切割一微拉伸條(ASTM D1708)使其長軸對準垂直于拉伸方向。然后，可以按照 ASTM D1708來測試所述微拉伸條。
垂直于定向軸的方向上聚合物摻混物的模量通常為所述第一可生物降解性聚合 物模量的至少75%、80%、85%、90%、95%或100%。垂直于定向軸的方向上聚合物摻混物 的斷裂應變通常為所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少100%、200%、300%、 500%、1000%或 2000% ο除了第一和第二可生物降解性聚合物以外，本文所述的聚合物摻混物可以包括其 它額外組分，包括但不限于增容劑(如共聚物)、增塑劑、結合促進劑及其組合。在另一方面，本發明提供了一種制備可植入醫療器械的方法。所述方法包括在能 有效形成聚合物摻混物的條件下混合(如，熔體混合)如下組分，包括具有鏈第一可生物降 解性聚合物，和第二可生物降解性聚合物。所述聚合物摻混物包含連續的第一相和與所述 第一連續相相分離的第二相。所述第一連續相具有至少40°C的玻璃轉變溫度，并包含所述 第一可生物降解性聚合物。所述第二連續相具有15°C或更低的玻璃轉變溫度，并包含所述 第二可生物降解性聚合物。所述方法進一步包括在能有效地將第一可生物降解性聚合物的 鏈定向為沿拉伸軸方向的條件下拉伸(如，熔體拉伸)所述聚合物摻混物；可選地，對所述 拉伸的聚合物摻混物進行淬火；和由拉伸和任選淬火的聚合物摻混物形成醫療器械。在一些實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的 模量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少100% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和 任選淬火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少 120%。在一些實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的模 量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少90% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬 火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%， 所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總重量至少5%(按重量計)的第二相。在其它實施方式中，與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物的模 量是所述第一可生物降解性聚合物模量的至少80% ；與拉伸軸平行的所述經拉伸和任選淬 火的聚合物摻混物的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少120%， 所述聚合物摻混物包含占聚合物摻混物總重量至少20% (按重量計)的第二相。除了所述第一和第二可生物降解性聚合物以外，熔體混合的一種或多種組分可以 包括，例如，各種添加劑中的一種或多種，尤其是顆粒添加劑，如，例如，填充劑(如包括顆 粒、纖維和/或薄片材料)、其它聚合物(如，可導致更高模量的聚合物顆粒材料如聚四氟 乙烯)、成像顆粒材料(如，憑借(例如)熒光法觀察材料放置情況的材料，如，硫酸鋇)、生 物衍生材料(如，骨顆粒、軟骨、去礦化骨基質、血小板凝膠及其組合)及其組合。其它添加 劑包括但不限于生物活性劑、改善疏水性表面可濕性的濕潤劑、改善氧化穩定性的抗氧化 齊U、賦予顏色或輻射不透性的染料或色素、增塑劑、溶劑、穩定劑、增容劑(如共聚物)和結 合促進劑。添加劑可以溶于、懸浮于和/或分散于摻混物中。就顆粒添加劑而言，所述添加 劑通常分散于摻混物中。包含第一可生物降解性聚合物和第二可生物降解性聚合物(如本文所述)的組分 在能有效形成包含所述第一可生物降解性聚合物的連續相和包含所述第二可生物降解性 聚合物的相分離的相的條件下混合。有多種混合方式可以采用，包括例如，熔體混合、溶劑 混合、干粉混合、固態剪切粉碎和/或在超臨界二氧化碳中混合。
本文中所采用的術語“熔體混合”包括在能使至少一種組分熔化并在應力下流動 的溫度下混合。有多種方法可用于進行熔體混合，包括例如，分散和/或分配。可以采用， 例如，簡單剪切機、班伯里混煉機(Banbury mixer)、單或雙螺旋擠壓機、螺旋形極化天線混 合器、多方向旋轉混合器或其組合來進行混合。能有效形成包含所述第一可生物降解性聚合物的連續相和包含所述第二可生物 降解性聚合物的相分離的相的特定熔體混合條件取決于選擇用于混合的可生物降解性聚 合物的特定組合。然而，除了本領域已知的熔體混合條件外，通過閱讀本發明公開的說明 書和實施例，本領域技術人員可以很容易預見到有效的熔體混合條件。參見例如，聚合 物合金禾口慘、混物熱力學禾口、流變學(Polymer Alloys and Blends =Thermodynamics and Rheology) ；Utracki 編，Hanser Publishers，紐約(1990)。就某些實施方式而言，所述第一組分包括一種或多種聚交酯均聚物和/或共聚 物，所述第二組分包括聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯和聚二噪 烷中的一種或多種。就某些實施方式而言，能有效形成包含一種或多種聚交酯均聚物和/ 或共聚物的連續相和包括聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯和聚 二嚼:烷中一種或多種的相分離的相的熔體混合條件通常包括溫度為60到250°C (在某些 實施方式中為60到230°C )，混合速率為10到300轉每分鐘(rpm)(取決于混合設備)，時 間為1分鐘到1小時。在一些實施方式中，熔體混合所述第一可生物降解性聚合物和第二可生物降解性 聚合物所采用的條件可有效導致反應性混合。本文中采用術語“反應性混合”是指在混合 過程中會產生一種或多種新組分的方法。例如，聚甲基丙烯酸甲酯和雙酚A聚碳酸酯的反 應性混合可以形成共聚物。在某些實施方式中，用于熔體混合PLGA和PTMC的條件可有效引發轉移酯化反應 而使PLGA的酯基和PTMC的碳酸酯基團發生鏈段交換。鏈段交換可引發形成嵌段共聚物 PLGA PTMC。由于該反應可能在鏈內部隨機發生，所產生的共聚物可能是隨機的多種嵌段 共聚物。在原位形成此類共聚物的優點在于有可能可以避免分別制備此類共聚物(如，增 容劑)的可能是困難和/或昂貴的方法。就那些用于熔體混合第一可生物降解性聚合物和第二可生物降解性聚合物的條 件能有效形成具有第一聚合物區段和第二聚合物區段的共聚物的實施方式而言，所述共聚 物優選位于包含第一聚合物的區域和包含第二聚合物的區域間的界面。由于此類共聚物優 選位于區域間界面，所述共聚物可起到類似表面活性劑的作用，例如，來增強區域間的界面 結合強度和/或縮小分散區域的大小，從而起到改進摻混物韌性的作用。也可通過溶劑混合來混合包含第一可生物降解性聚合物和第二可生物降解性聚 合物(如本文所述)的組分。溶劑混合通常包括將各聚合物溶解或分散于溶劑，然后從聚合 物的溶液或分散體中除去溶劑。通常采用同一種溶劑來溶解或分散待混合的每種聚合物。 或者，采用不同溶劑來溶解或分散每種聚合物。通常，每種溶劑至少部分可溶于其它溶劑。 通常，溶液或分散體包含0. 1到99. 9重量％的各聚合物。可采用多種溶劑，包括例如，四氫 呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷及其組合。優選，所述溶劑具有足夠的揮發性能夠通過減壓而除 去。還可以采用超臨界二氧化碳來混合所述包含第一可生物降解性聚合物和第二可生物降解性聚合物(如本文所述)的組分。所述具有連續相和相分離的相(如本文所述)的聚合物摻混物可在能有效將所述 第一可生物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸定向的條件下拉伸。拉伸可包括熔化拉伸、冷拉伸 及其組合中的一種或多種。本文中所采用的術語“熔化拉伸”是指在等于或高于材料的Tg 的溫度拉伸材料。本文中所采用的術語“冷拉伸”是指在低于材料的Tg的溫度拉伸材料。 拉伸可以與混合同時和/或在其后進行。可以采用多種方法進行拉伸，包括例如，單軸拉伸、雙軸拉伸、擠壓、注射成型、吹 塑、吹膜及其組合。能有效將第一可生物降解性聚合物鏈沿拉伸軸定向的拉伸條件通常 包括拉伸比率高于1至100，其中所述拉伸比率被定義為經拉伸后沿拉伸軸的長度除以拉 伸前該方向上的長度。可以用拉伸百分比來方便地表示拉伸程度，它等于100X (拉伸比 率-1)。以一定速率拉伸以免破壞樣品。通常，拉伸速率(每單位時間的拉伸比率)為最高 每分鐘20，在一些實施方式中，最高每分鐘10，和在某些實施方式中，最高每分鐘5。在某些 實施方式中，在等于或高于至少一種可生物降解性聚合物的Tg溫度的溫度下進行拉伸。通 常，在室溫(如，25°C)或以上進行拉伸。在一些實施方式中，在不高于180°C的溫度下進行 拉伸，在某些實施方式中，在不高于150°C的溫度下進行拉伸，和在一些實施方式中，在不高 于100°C的溫度下進行拉伸。任選地，該經拉伸的聚合物摻混物可以被淬火。本文中所采用的術語“淬火”包括 冷卻樣品到一定溫度以鎖定或凍結鏈定向。在某些實施方式中，淬火有助于保持第一可生 物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸的定向。淬火可采用多種方式，例如，與流體(氣體或液體) 接觸、與固體接觸、浸沒于液體及其組合。能有效保持第一可生物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸的定向的淬火條件通常包括 足夠高的冷卻速度，從而使鏈定向程度基本上不會因松弛而顯著降低。通常的冷卻速度為 500C /分鐘到IOO0C /秒。就某些實施方式而言，所述第一組分包括一種或多種聚交酯均聚物和/或共聚 物，所述第二組分包括聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯和聚二嗎 烷中的一種或多種。就這些實施方式而言，能有效沿拉伸軸定西離散相的熔化拉伸條件 通常包括拉伸比率為1. 5-5，其中所述拉伸比率的定義為經拉伸后沿拉伸軸的長度除以拉 伸前該方向上的長度。可以用拉伸百分比來方便地表示拉伸程度，它等于100X (拉伸比 率-1)。以一定速率拉伸以免破壞樣品。通常，拉伸速率(每單位時間的拉伸比率)為每分 鐘1. 1到每分鐘10。在某些實施方式中，在等于或高于至少一種可生物降解性聚合物的Tg 溫度的溫度下進行拉伸。通常，在60°C到100°C的溫度下進行拉伸。就這些實施方式而言， 能有效保持離散相的至少一部分定向的淬火條件通常包括冷卻速率為10°C /秒到100°C / 秒。在某些實施方式中，經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物(如本文所述)可以形成 無需進一步處理的醫療器械。例如，制備出來的經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物可以是 支架形式。或者，可以任選采用額外處理步驟來形成醫療器械。例如，經拉伸和任選淬火的 聚合物摻混物可再經擠壓或吹塑形成醫療器械如，例如，支架。在某些實施方式中，經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物(如本文所述)可以成形 為醫療器械，優選地為一種可生物降解性醫療器械。經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物可經本領域已知方法成形，該方法包括壓縮塑模、注射塑模、鑄造、擠壓、研磨、吹塑或其組合。 本文中采用的“醫療器械”包括具有在操作時與組織、骨、血液或其它體液相接觸的表面的 設備，所述體液隨后會用于病患。這可以包括，例如，用于手術的體外裝置，如血液充氧器、 血泵、血液傳感器、輸血管等與輸回病人的血液直接接觸的裝置。還可以包括植入人體或動 物體與血液接觸的內假體，如植入血管或心臟的人造血管、支架、起搏器導線、心臟瓣膜等。 還可以包括臨時血管內用裝置，如置于血管或心臟內進行監測或修復的導管、導線等。在某些實施方式中，經拉伸和任選淬火的聚合物摻混物(如本文所述)具有可用 于某些醫療器械的物理特性(如，機械特性)。下文將通過實施例說明本發明。應該理解，下文中所述的具體實施例、材料、量和 規程應根據本發明的范圍和精神做最寬泛的解釋。
實施例材料除非特別有另外的說明，實施例中所有的分數、百分數、比值等均以重量計。 MnS數均分子量和Mw為重均分子量。除非另有說明，所有溶劑和試劑均或可以獲自美國密 蘇里州圣路易斯的西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)。聚(L-丙交酯-乙交酯共聚物)(PLGA ；摩爾比85 15的乳酸乙醇酸；特性 粘度為5到7)獲自德國英格翰姆的柏翰林格英格翰姆公司(Boehringer Ingelheim, hgeIheim，Germany)，商品名 RESOMER LG 857。聚(L-丙交酯 _D，L-丙交酯共聚物) (PLDLLA ；摩爾比為70 30的L-丙交酯D，L-丙交酯；特性粘度為5. 5到6. 5)獲自德 國英格翰姆的柏翰林格英格翰姆公司，商品名RESOMER LR 708。聚(L-丙交酯-ε-己內 酯共聚物)(PLC ；摩爾比為70 30的L-丙交酯ε -己內酯；特性粘度為1. 2到1. 8)獲 自德國英格翰姆的柏翰林格英格翰姆公司，商品名RESOMER LC 703。聚己酸內酯(PCL ；CAS 編號M980-41-4 ；平均Mn為80，000)獲自美國密蘇里州圣路易斯的西格瑪奧德里奇公司 (Sigma-Aldrich)，產品編號440744。聚碳酸亞丙基酯(PTMC ；平均Mw為200-300 ；多分散 性指數(PDI 為 1. 5)，采用類似于張(Zhang)等在 Biomaterials 26 =2089-2094(2005)上 公開的方法來制備。摻混物的制備小規模PLGA PTMC摻混物(標稱為50立方厘米)由熱科學公司 (Thermo Scientific)(沃爾特，馬薩諸塞州)生產的裝配有布拉班德型(Brabender type) 刀片的型號為RHEOMIX 600P的哈克多用途(Haake PolyLab)批料混合機制備。該摻混物 用于研究機械和降解特性。用干燥器將干燥的組分在57°C預混合18小時。將預混物置入 混合器，以刀片轉速50-100轉/分鐘(rpm)在180°C到215°C熔體混合該預混物7到8分 鐘。將樣品從混合器中取出，并在室溫下冷卻于密閉容器中以免暴露于水汽。較大規模PLGA PTMC摻混物(多于3公斤)由熱科學(Thermo Scientific)(沃 爾特，馬薩諸塞州)生產的型號為RHEOMEX PTff 25的哈克多用途(Haake PolyLab)雙螺桿 擠壓器制備。螺桿直徑⑶為25毫米，螺桿長/圓桶直徑(L/D比)是40。測試步驟用熱壓機(美國瓦巴薩(Wabasa，USA))將摻混物樣品壓縮成片層。將 樣品(20克)置于正方形金屬框(15厘米xl5厘米x0. 1厘米)上的兩層聚四氟乙烯薄膜 之間，轉移進預加熱熱壓機中加熱2分鐘。然后，再施加2分鐘壓縮力(相當于 7MPa的壓力)后釋放，將樣品在壓力下冷卻到室溫，形成片層。
將片層切割成長方形小塊(5厘米x3. 8厘米)。一些樣品直接用于未拉伸樣品的 機械檢測。將其它樣品加載到拉伸檢測儀(MTS，MN)中。將握柄和樣品置于加熱箱內加熱 10分鐘以到達75°C的平衡。兩個握柄之間的測量長度設定為2. 5厘米，將加載的樣品以 25. 4厘米/分鐘的速率拉伸到所需的拉伸比率。然后立即將樣品浸入水中或與水浸紙接觸 來冷卻樣品，以提供經拉伸和淬火的樣品。沿平行和垂直于拉伸方向用沖壓裁剪機從經拉伸和淬火的片層上切割下微拉伸 條(ASTM D1708)。在室溫下，在十字頭速率為2. 54厘米/分鐘下用MTS拉伸儀進行拉伸測 試。在最大模量后檢測到拐點為2%應變。采用掃描電鏡術(SEM，Jeol 5900)和透射電鏡術(TEM，Jeol 1210)雙重評估摻 混物樣品的微觀結構的形態。就掃描電鏡術而言，能從樣品的斷裂面來測定其形態。在液 氮中進行斷裂以避免剪切形變。將樣平表面包覆5納米金層以預防靜電。就透射電鏡術而 言，將樣品顯微切片成50納米厚的薄片(萊卡(Leica))。將薄片懸掛在密閉瓶中0. 5重 量％ RuO4水溶液上方20分鐘，用RuO4蒸汽將其染色。用X射線散射實驗來評估鏈取向。采用具有0. 8毫米束準直透鏡的布魯克-AXS 微衍射計(Bruker-AXS Microdiffractometer)和樣品檢測器距離15. 1厘米來進行評估。 使用2 θ范圍為30°的平面檢測器來采集數據，中心定于2 θ值為0°和30°處，曝光時間 為60秒。使用掃描量熱法(碧利斯(Pyris) 1，帕金埃爾默公司(PekinElmer))來估算樣品 的熱轉變特性。樣品通常經40°C/分鐘掃描兩次。第二次掃描用于改善信噪比。用從熱壓膜上切割下的圓盤樣品(直徑為12. 5毫米，厚0. 75毫米)來測試材料 降解。將單個圓盤浸于37°C的磷酸緩沖溶液(PBS，pH7.4)。測試溶液與固體樣品的體積比 為至少50。PBS溶液每周至每月更換一次以保證其pH值(7)在測試期間保持一致。一定 時間后將樣品從溶液中取出，采用凝膠滲透色譜法(GPC)(裝配有同型體5微米柱的安捷倫 (Agilent) 1100型)使用四氫呋喃(THF)作為流動相進行分子量檢測。根據偶聯的光散射 (在18個角度上用懷亞特公司的黎明EOS (Dawn EOS, ffyatt)測量)和折射率檢測(用懷 亞特公司的光實驗室DSP(Optilab DSP, ffyatt)測量)獲得所有樣品的絕對分子量。檢測結果測量PTMC含量在0重量％至40重量％之間的未拉伸陽平的機械性能， 并計算每個樣品的楊氏模量。圖1所示為PLGA和每種PLGA PTMC摻混物的楊氏模量(GPa ； 左側的y軸、實心方塊)和斷裂應變右側的y軸，空心方塊)與PTMC重量分數(χ軸) 的關系。誤差線代表經3次重復測量后計算得到的標準差。斷裂應變從PLGA的5%，隨著 PTMC加載量的增加而升高到接近250%，表明摻混物韌性發生大幅度增長。然而，隨著韌性 的增加，我們觀察到楊氏模量發生相應的減小。將摻混物壓縮成片層，并使用MTS拉伸儀以25. 4厘米/分鐘的速率和75°C進行拉 伸。拉伸后，立即用冰水(采用浸透冰水的濕紙)將樣品冷卻到室溫。在平行和垂直于拉 伸方向的兩個方向上進行拉伸檢測來估算機械性能。圖2為PLGA和PLGA PTMC摻混物 在平行于拉伸方向的各種拉伸(％ )值時的楊氏模量(GPa ；左側的y軸，實心方塊)和斷裂 應變右側的y軸，空心方塊)的示意圖。圖2A針對PLGA。圖2B-2H針對PLGA PTMC 摻混物，其中PTMC含量分別是5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重 量％和40重量％。誤差線代表經3次重復測量后計算得到的標準差。隨著拉伸度(％)在拉伸方向上的升高，所有摻混物的剛性均增加。進一步，隨著拉伸度(％)的增加，斷裂應變 減小。然而，在一個很大的PTMC含量和拉伸(％)值的變化范圍內，其平行于拉伸方向的模 量和斷裂應變均大大高于未經拉伸的純PLGA (2. 3GPa模量和5%斷裂應變)。結果如各種拉伸(％ )值和重量分數的PTMC的抗拉模量和斷裂應變的圖中所示。 圖3是所觀察到的各種重量分數PTMC (y軸)的PLGA PTMC摻混物在不同拉伸(％ )值 (χ軸)下的韌化和強化示意圖。閉合圈內區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量大于2GPa， 斷裂應變高于50 %的摻混物。圖3說明，通過組合運用混合和拉伸，可同時使PLGA變得堅 韌和得到強化。還在垂直于拉伸方向的方向上進行拉伸測試，結果如圖4所示。圖4為PLGA和 PLGA PTMC摻混物在垂直于拉伸方向的各種拉伸(％)值下的楊氏模量(GPa ；左側的y 軸，實心方塊)和斷裂應變(％ ；右側的y軸，空心方塊)的示意圖。圖4A針對PLGA。圖 4B-4H針對PLGA PTMC摻混物，其中PTMC含量分別是5重量％、10重量％、15重量％、20 重量％、25重量％、30重量％和40重量％。誤差線代表經3次重復測量后計算得到的標準 差。如圖4所示，相比未經拉伸的純PLGA (5 %斷裂應變)，所有摻混物的斷裂應變均大幅度 增加，而模量卻降低了。然而，隨著PTMC含量和拉伸(％)的改變，所有摻混物的模量和斷 裂應變均稍有改變，這點與平行于拉伸方向的特性不同，后者隨著拉伸(％)的增加，模量 發生大幅度增加。平行和垂直于拉伸方向的拉伸測試結果組合顯示在圖5中。圖5是所觀察到的各 種重量分數PTMC (y軸)的PLGA PTMC摻混物在不同拉伸(％)值(χ軸)下的韌化和強化 示意圖。上部的閉合圈內區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量大于2Gpa，垂直于拉伸方向 的楊氏模量小于1.7GPa，沿兩個方向上的斷裂應變均高于50%的摻混物。下部的閉合圈內 區域代表平行于拉伸方向的楊氏模量大于2Gpa，垂直于拉伸方向的楊氏模量大于1. 7GPa, 沿兩個方向上的斷裂應變均高于50%的摻混物。下部閉合環中的原點代表平行于拉伸方向 上的楊氏模量為2. 2GPa，斷裂應變為1 % ；和垂直于拉伸方向上的楊氏模量為1. SGPa，斷 裂應變為247%的摻混物。該圖說明，通過組合運用混合和拉伸，可同時使PLGA變得堅韌和 得到強化。我們改變了一些工藝參數來測定摻混物的一些特性對工藝條件變化的敏感程度。 就某些實施方式而言，優選有利于進行質量和工藝控制的不敏感反應或穩健性。結果如圖6 所示。圖6A和6B為80 20 (重量比)的PLGA PTMC摻混物在平行于拉伸方向的各種 拉伸(％ )值時的楊氏模量(Gpa ；實心符號；左側的y軸)和斷裂應變空心符號，右側 的y軸)的示意圖。圖6A所示為各種PTMC分子量(千克/摩爾；χ軸)，圖6B所示為各種 混合時間(分鐘；χ軸)。圖6C和6D為85 15(重量比)的PLDLLA PCL摻混物在平行 于拉伸方向拉伸值(％)為200%時的楊氏模量(GPa ；左側的y軸，實心方塊)和斷裂應變
右側的y軸，空心方塊)的示意圖。圖6C所示為各種拉伸溫度(10軸)，圖60所示 為各種拉伸速率(英寸/分鐘；χ軸)。誤差線代表經3次重復測量后計算得到的標準差。 除冷卻速率外，摻混物的特性對所研究的工藝參數并不十分敏感。快速冷卻看似有助于獲 得更高的模量(剛性)。拉伸200%的PLDLLA PCL摻混物經水冷卻(快速冷卻)后能獲 得3. IGPa的模量。如果用空氣冷卻(較慢的冷卻)，模量為1. SGPa0圖7為顯示各PTMC含量時的未拉伸PLGA PTMC摻混物的微觀結構的透射電鏡照片。樣品用RuO4染色，以暗色塊表示PTMC區域。圖7A-7D分別代表PTMC含量為10重量％、 20重量％、30重量％和40重量％。PTMC含量低(如，10重量％)時，PTMC區域呈離散相。 PTMC含量較高(如，40重量％ )時，PTMC相和PLGA相近乎彼此連續(co-continuity)。摻混物經拉伸后，會發生兩種變化。第一種變化是經由廣角X射線散射證明的鏈 取向。圖8所示為針對不同拉伸值(％)的80 20(重量比)的PLGA PTMC摻混物進行 廣角X射線散射的示意圖。所述X射線光束垂直于拉伸方向。無定形摻混物(拉伸前)具 有分散的散射環。隨著拉伸(％ )增加，會出現一些散射斑。拉伸(％ )超過100%時出現 的白斑表明鏈取向。散射斑的強度隨著拉伸(％ )增加而增加，這表明拉伸能夠誘使摻混物 內的鏈取向。鏈取向是一種一維有序結構。X射線輻射向優選方向散射導致呈現白斑。還會發生微米級的結構改變。圖9所示為顯示經以拉伸值(％ )500%垂直 拉伸后的80 20(重量比)PLGA PTMC摻混物的形態的透射電鏡照片。拉伸前， PLGA PTMC(80 20)摻混物內的PTMC區域為如圖7B所示的分散在PLGA連續相中的離 散圓形顆粒。如圖9所示，PLGA PTMC(80 20)摻混物中的PTMC區域被拉伸成沿拉伸 方向延長的形狀。該區域拉伸能提高PTMC相的縱橫比。具有較高縱橫比的分散相能引起 韌化效應。反應性混合實驗在第一個實驗中，用熒光活化化合物(9-蒽甲醇)激活低分子 量(約12千克/摩爾)PTMC樣品，獲得標記的PTMC，可組合采用熒光檢測器和高壓液相色 譜(HPLC)對其進行測定。將標記的PTMC與PLGA樣品(LG857，B1，約600千克/摩爾)以 PLGA PTMC為80 20(重量比)的比例混合。用凝膠滲透色譜(GPC)分析該摻混物。圖 10所示為混合不同時間的熒光標記的PTMC PLGA摻混物的凝膠滲透色譜(GPC)洗脫體積 曲線的示意圖。純熒光標記的PTMC的洗脫曲線以混和時間0分鐘標示。就混合樣品而言， 可在較小洗脫體積(較高分子量)處觀察到第二峰值，該峰值隨混合時間增加而增高。結 果表明新材料(如，PTMC PLGA共聚物)已形成。進行第二實驗，以比較常溫下熔體混合的摻混物和溶劑混合的摻混物中PTMC和 PLGA相間的結合強度。圖11所示為80 20(重量比)PLGA PTMC摻混物的橫截面的掃 描電鏡照片，(A)為溶劑混合和(B)為215°C熔體混合。溶劑混合樣品的空穴明顯，而熔體 混合樣品則不然，這與在熔體混合的摻混物中PTMC和PLGA相間的結合強度較高相一致。圖 IlC和IlD所示為82. 5 17.5(重量比)PLGA PTMC摻混物的透射電鏡照片，(C)為平行 于拉伸方向的橫截面和(D)為垂直于拉伸方向的橫截面。熔體混合樣品中各相之間的較高 結合強度可歸因于，例如，通過轉移酯化反應形成新材料(如PTMC PLGA共聚物)。顯著 地，轉移酯化反應在低溫下溶劑混合的樣品中不太容易發生。降解測試用于降解測試的樣品包括純PLGA(未拉伸)、純PTMC(未拉伸)、未拉 伸的PLGA PTMC (82. 5 17. 5)摻混物和單軸拉伸的PLGA PTMC (82. 5 17. 5)摻混物 (拉伸(％ ) = 100%)o將圓盤樣品置于PBS溶液(pH7.4)中37°C培育各種不同的時間。 根據需要更換降解介質以保持PH恒定。所有圓盤經初始稱重；經不同時間的測試后用紙巾 吸去表面水分后稱重；和經真空烘箱55°C干燥M小時后稱重。還將未拉伸摻混物樣品在 55°C、70°C和85°C培育以進行加速老化研究。不同溫度下未拉伸摻混物的降解如圖12所示。圖12A為不同測試溫度下， 82.5 17.5(重量比)PLGA PTMC摻混物的歸一化到初始分子量的分子量(y軸)與降解時間(天；χ軸)的關系圖。圖12B為不同測試溫度下，82. 5 17. 5(重量比)PLGA PTMC 摻混物的歸一化到初始值的質量(y軸)與降解時間(天；χ軸)的關系圖。測試溫度為 370C (LGT37)、55°C (LGT55)、70°C (LGT70)和 85°C (LGT85)。通過 Mn 和質量測量值的更快 改變，我們證實較高溫度下降解得更快。 圖13A所示為根據在不同溫度下測量所獲得的漂移降解數據(如，圖12A)制得的 主降解曲線的示意圖。為了確認該數據漂移有實際意義，圖13B所示為漂移因子(aT)的對 數的倒數與1/(T-Tc)的關系。參照溫度Tc是37°C。線性關系表明PLGA PTMC摻混物的 降解遵從時間-溫度疊加原則，也就是說聚合物在較高溫度下的較短時間的動力學過程與 其在較低溫度下較長時間的表現相當，具體參照如下方程
權利要求
1.一種包含聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含連續的第一相，其含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物，所述第一相的玻璃轉變溫 度為至少40°C，所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含第二可生物降解性聚合物，所述第二相的 玻璃轉變溫度為15°C或更低；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物的模量 的至少100% ；和其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的 斷裂應變的至少120%。
2.一種包含可生物降解性聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含 連續的第一相，其含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物，所述第一相的玻璃轉變溫度為至少40°C，所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含第二可生物降解性聚合物，所述第二相的 玻璃轉變溫度為15°C或更低；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物的模量 的至少90% ；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的 斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少5重量％的第二相。
3.一種包含可生物降解性聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含 連續的第一相，其含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物，所述第一相的玻璃轉變溫度為至少40°C，所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含第二可生物降解性聚合物，所述第二相的 玻璃轉變溫度為15°C或更低；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物的模量 的至少80% ；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的 斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少20重量％的第二相。
4.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下混合包含第一可生物降解性聚合物和第二可生 物降解性聚合物的組分，所述聚合物摻混物包含含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物的第一相，其中所述第一相為連續相，其玻璃 轉變溫度為至少40°C ；和含有第二可生物降解性聚合物的第二相，其中所述第二相與所述第一連續相相分離， 其玻璃轉變溫度為15°C或更低；在能有效使所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸定向的條件下拉伸所述聚合 物摻混物；和由所述拉伸的聚合物摻混物形成醫療器械；其中，所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物 的模量的至少100% ；和其中所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚 合物的斷裂應變的至少120%。
5.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下混合包含第一可生物降解性聚合物和第二可生 物降解性聚合物的組分，所述聚合物摻混物包含含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物的第一相，其中所述第一相為連續相，其玻璃 轉變溫度為至少40°C ；和含有第二可生物降解性聚合物的第二相，其中所述第二相與所述第一連續相相分離， 其玻璃轉變溫度為15°C或更低；在能有效使所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸定向的條件下拉伸所述聚合 物摻混物；和由所述拉伸的聚合物摻混物形成醫療器械；其中所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物 的模量的至少90% ；其中所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚 合物的斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少5重量％的第二相。
6.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下混合包含第一可生物降解性聚合物和第二可生 物降解性聚合物的組分，所述聚合物摻混物包含含有具有鏈的第一可生物降解性聚合物的第一相，其中所述第一相為連續相，其玻璃 轉變溫度為至少40°C ；和含有第二可生物降解性聚合物的第二相，其中所述第二相與所述第一連續相相分離， 其玻璃轉變溫度為15°C或更低；在能有效使所述第一可生物降解性聚合物的鏈沿拉伸軸定向的條件下拉伸所述聚合 物摻混物；和由所述拉伸的聚合物摻混物形成醫療器械；其中所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的模量為所述第一可生物降解性聚合物 的的模量的至少80% ；其中所述拉伸的聚合物摻混物平行于拉伸軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚 合物的斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少20重量％的第二相。
7.如權利要求4-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述混合包括熔體混合、溶劑混 合、干粉混合、固態剪切粉碎和/或在超臨界二氧化碳中混合中的一種或多種。
8.如權利要求4-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述拉伸包括熔體拉伸和/或冷 拉伸。
9.如權利要求4-8中任一項所述的方法，其特征在于，所述拉伸與混合同時進行。
10.如權利要求4-8中任一項所述的方法，其特征在于，所述拉伸在混合之后進行。
11.如權利要求4-10中任一項所述的方法，還包括將所拉伸的聚合物摻混物淬火。
12.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少41 °C。
13.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少42°C。
14.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少43°C。
15.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少45°C。
16.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少47°C。
17.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少49°C。
18.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少50°C。
19.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少^°C。
20.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第一相的玻璃轉變 溫度為至少60°C。
21.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為14°C或更低。
22.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為13°C或更低。
23.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為12°C或更低。
24.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為ire或更低。
25.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為10°c或更低。
26.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為5°C或更低。
27.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為0°C或更低。
28.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為_5°C或更低。
29.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相的玻璃轉變 溫度為-10°C或更低。
30.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少130%。
31.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少150%。
32.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其中，所述聚合物摻混物平行于定向 軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少200%。
33.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少300%。
34.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少500%。
35.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少1000%。
36.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的斷裂應變是所述第一可生物降解性聚合物的斷裂應變的至少2000%。
37.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的模量是所述第一可生物降解性聚合物的模量的至少105%。
38.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的模量是所述第一可生物降解性聚合物的模量的至少110%。
39.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物平行 于定向軸的模量是所述第一可生物降解性聚合物的模量的至少120%。
40.一種含可生物降解性聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含 連續的第一相，其包含具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述聚交酯均聚物或共聚物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含選自下組的聚合物聚碳酸亞丙基酯 (PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述聚交酯均聚物或共聚物的模量的 至少100% ；和其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或共聚物的斷 裂應變的至少120%。
41.一種含可生物降解性聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含 連續的第一相，其包含具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述聚交酯均聚物或共聚物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含選自下組的聚合物聚碳酸亞丙基酯 (PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述聚交酯均聚物或共聚物的模量的 至少90% ；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或共聚物的斷 裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少5重量％的第二相。
42.一種含可生物降解性聚合物摻混物的可植入醫療器械，所述聚合物摻混物包含連續的第一相，其包含具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述聚交酯均聚物或共 聚物的鏈沿軸定向；和與所述第一連續相相分離的第二相，其包含選自下組的聚合物聚碳酸亞丙基酯 (PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的模量為所述聚交酯均聚物或共聚物的模量的 至少80% ；其中所述聚合物摻混物平行于定向軸的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或共聚物的斷 裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少20重量％的第二相。
43.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下熔體混合包含(i)聚交酯均聚物或共聚物，和 ( )選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合的聚合物的 組分，所述聚合物摻混物包含第一相，含有具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述第一相為連續相； 第二相，含有選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合 的聚合物，其中所述第二相與所述第一連續相相分離；在能有效將所述聚交酯均聚物或共聚物的鏈沿拉伸軸定向的條件下熔體拉伸所述聚 合物摻混物；使所述熔體拉伸的聚合物摻混物淬火；和 由淬火的聚合物摻混物形成醫療器械；其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的模量為所述聚交酯均聚物或共聚 物的模量的至少100% ；和其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或 共聚物的斷裂應變的至少120%。
44.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下熔體混合包含(i)聚交酯均聚物或共聚物，和 ( )選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合的聚合物的 組分，所述聚合物摻混物包含第一相，含有具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述第一相為連續相； 第二相，含有選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合 的聚合物，其中所述第二相與所述第一連續相相分離；在能有效將所述聚交酯均聚物或共聚物的鏈沿拉伸軸定向的條件下熔體拉伸所述聚 合物摻混物；使所述熔體拉伸的聚合物摻混物淬火；和 由淬火的聚合物摻混物形成醫療器械；其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的模量為所述聚交酯均聚物或共聚 物的模量的至少90% ；其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或 共聚物的斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少5重量％的第二相。
45.一種制備可植入醫療器械的方法，所述方法包括在能有效形成聚合物摻混物的條件下熔體混合包含(i)聚交酯均聚物或共聚物，和 ( )選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合的聚合物的 組分，所述聚合物摻混物包含第一相，含有具有鏈的聚交酯均聚物或共聚物，其中所述第一相為連續相； 第二相，含有選自聚碳酸亞丙基酯(PTMC)、聚己酸內酯(PCL)、聚羥基丁酸酯及其組合 的聚合物，其中，所述第二相與所述第一連續相相分離；在能有效將所述聚交酯均聚物或共聚物的鏈沿拉伸軸定向的條件下熔體拉伸所述聚 合物摻混物；使所述熔體拉伸的聚合物摻混物淬火；和 由淬火的聚合物摻混物形成醫療器械；其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的模量為所述聚交酯均聚物或共聚 物的模量的至少80% ；其中所述淬火的聚合物摻混物平行于拉伸軸方向的斷裂應變是所述聚交酯均聚物或 共聚物的斷裂應變的至少120% ；和其中所述聚合物摻混物含有占聚合物摻混物總重量至少20重量％的第二相。
46.如權利要求40-45中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚交酯均聚物或 共聚物選自下組聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚(L-丙交酯_D，L_丙 交酯共聚物)(PLDLLA)、聚(L-丙交酯-乙交酯共聚物)(PLGA)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯 共聚物)(PDLGA)、聚(丙交酯-己內酯共聚物)、聚(丙交酯-碳酸亞丙基酯共聚物)、聚 (丙交酯-羥基丁酸酯共聚物)、聚(丙交酯-二曙烷共聚物)及其組合。
47.如權利要求43-46中任一項所述的方法，其特征在于，所述淬火包括以至少30°C/ 秒的速率進行冷卻。
48.如權利要求4-39和43-47中任一項所述的方法，其特征在于，所述混合包括在有效 進行反應性混合的條件下進行熔體混合。
49.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相為離散相。
50.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述第二相沿定向或拉 伸軸定向。
51.如權利要求50所述的裝置或方法，其特征在于，所述定向的第二相的縱橫比為至 少 1. 1。
52.如前述權利要求中任一項所述的裝置或方法，其特征在于，所述聚合物摻混物還包 含選自下組的額外組分增容劑、增塑劑、結合促進劑及其組合。
53.如權利要求52所述的裝置或方法，其特征在于，所述增容劑為共聚物。
54.如權利要求53所述的裝置或方法，其特征在于，所述共聚物為添加的組分。
55.如權利要求53所述的裝置或方法，其特征在于，所述共聚物原位產生的。
全文摘要
本文公開了一種包含可生物降解性聚合物的摻混物的可植入醫療器械和方法。所述聚合物摻混物包含連續相，其中聚合物鏈沿軸定向。此類聚合物摻混物具有(例如)用于醫療器械時所需的改良韌性等特性。
文檔編號A61L27/50GK102143766SQ200980135834
公開日2011年8月3日 申請日期2009年8月4日 優先權日2008年8月6日
發明者J·L·施萊, J·張, S·劉 申請人:麥德托尼克公司