專利名稱：含有具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物的糖皮 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為藥物有用的含有具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新 型1，2，3，4_四氫喹喔啉衍生物的糖皮質激素受體激動劑。本發明的糖皮質激素受體激動 劑作為炎癥性疾病治療劑、特別是眼炎癥性疾病及/或炎癥性的骨 關節疾病治療劑有用。
背景技術：
糖皮質激素受體是屬于核內受體超家族的94kDa的配體-激活細胞內轉錄調節因 子。已知此受體通過該轉錄調節作用對糖·蛋白質·脂肪等的代謝調節、免疫·炎癥反應 的抑制、中樞神經系統的激活、心血管系統功能的調節、基礎·應激相關的體內平衡等產生 影響(非專利文獻1、專利文獻1)。與上述糖皮質激素受體結合的藥物具有糖皮質激素受體激動作用或糖皮質激素 受體拮抗劑作用，上述作用完全不同，根據藥物細微的化學結構的不同，決定表現何種作用。作為代表性的糖皮質激素受體激動劑，已知有皮質醇、皮質酮等生物體內形成的 糖皮質激素受體激動劑及地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成的糖皮質激素受體激動劑 (專利文獻1)。由于上述糖皮質激素受體激動劑具有類固醇結構，所以總稱為類固醇類，應 用于多種疾病的治療。但是，還已知上述類固醇類因其使用而有時會出現類固醇消化性潰瘍、類固醇紫 癜、類固醇胰腺炎、類固醇糖尿病、類固醇白內障、類固醇青光眼等副作用(非專利文獻2)， 為了避免上述副作用，期望研制出不具有類固醇結構的藥劑。另一方面，尚無文獻具體公開具有1，2，3，4_四氫喹喔啉結構的化合物且該1，2， 3,4-四氫喹喔啉結構具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基，當然也不清楚該化合物的 用途，即糖皮質激素受體激動作用等。專利文獻1 日本特開2002-193955號公報專利文獻2 國際公開第04/018429號說明書非專利文獻1 綜合臨床，54 (7)，1951-2076 (2005)非專利文獻2 南山堂醫學大辭典第17版，1038-1040頁
發明內容
具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4_四氫喹喔啉衍生物的 合成研究及其衍生物的新的藥理作用的發現是一個非常有趣的課題。因此，本發明人等為了發現具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2， 3，4_四氫喹喔啉衍生物的新的藥理作用，進行了深入研究，結果發現具有導入了磺酸酯結 構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4_四氫喹喔啉衍生物對糖皮質激素受體具有優異的激 動活性，作為炎癥性疾病治療劑有用。
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另外，將具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4_四氫喹喔啉 衍生物用于眼炎癥性疾病模型(小鼠的過敏性結膜炎模型、大鼠脈絡膜血管新生模型)，結 果發現在上述疾病模型中也顯示出優異的抑制效果，作為眼炎癥性疾病治療劑特別有用， 進而將1，2，3，4_四氫喹喔啉衍生物用于炎癥性骨·關節疾病模型(大鼠角叉菜膠足浮腫 模型)，結果在該疾病模型中也顯示出優異的抑制效果，從而完成了本發明。本發明中的具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4_四氫喹喔 啉衍生物，是指下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下稱作“本化合物”)，本發明提供將 含有本化合物的糖皮質激素受體激動劑及該糖皮質激素受體激動劑中的至少一種作為有 效成分的藥物組合物。本發明優選以該糖皮質激素受體激動劑中的至少一種作為有效成分 的炎癥性疾病治療劑，較優選以該糖皮質激素受體激動劑中的至少一種作為有效成分的眼 炎癥性疾病治療劑及/或炎癥性的骨·關節疾病治療劑。
權利要求
1.-種含有下述通式(1)表示的化合物或其鹽的糖皮質激素受體激動劑，
2.如權利要求1所述的含有化合物或其鹽的糖皮質激素受體激動劑，在通式(1)中，R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；
3.如權利要求1或2所述的含有化合物或其鹽的糖皮質激素受體激動劑，在通式(1)R1 表示下述通式 Ob-1)、(2b-2)、(2b-3)、(3b-l)、(3b_2)、(4b-l)或(5b_l)；
4.含有選自下述化合物中的化合物或其鹽的糖皮質激素受體激動劑 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7- -甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-芐基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4- 丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4-(3-氯芐基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(4-甲基芐基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4- (4-氯芐基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- [4- (2-氯芐基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(2-甲基芐基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3-甲基芐基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩_2_基羰基 氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8- -甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧 基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-甲基-5-硝基苯氧基 甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8- -甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8- (4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-[4- (3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8- (5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1， 3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-氯甲基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7- -甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3， 3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-環丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-7- [2-甲氧基-4- (3,3,3-三氟丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3,4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-異丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-(4-異丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三 甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7- (4-環戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8- (2-甲氧基苯基氨基甲基)-7- (2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲 基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 7-W-(3-芐基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲 基)-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-(3-丙基氨基丙基磺酰基氧基)苯 基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙基磺酰基氧 基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基氧 基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4- 二氫-IH-喹喔啉-2-酮、 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2_甲氧基-4-[3-[N42-甲基氨基乙基)_N_甲 基氨基]丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氫-IH-喹喔啉-2-酮。
5.一種藥物組合物，含有權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激動劑中的 至少一種作為有效成分。
6.一種炎癥性疾病治療劑，含有權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激動 劑中的至少一種作為有效成分。
7.—種眼炎癥性疾病治療劑，含有權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激 動劑中的至少一種作為有效成分。
8.如權利要求7所述的眼炎癥性疾病治療劑，其中，眼炎癥性疾病為前眼部炎癥性疾病。
9.如權利要求7所述的眼炎癥性疾病治療劑，其中，眼炎癥性疾病為眼球干燥綜合癥 或過敏性結膜炎。
10.如權利要求7所述的眼炎癥性疾病治療劑，其中，眼炎癥性疾病為后眼部炎癥性疾病。
11.如權利要求7所述的眼炎癥性疾病治療劑，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑變性、 糖尿病視網膜癥或糖尿病黃斑浮腫。
12.—種炎癥性的骨 關節疾病治療劑，含有權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激 素受體激動劑中的至少一種作為有效成分。
13.如權利要求12所述的炎癥性的骨 關節疾病治療劑，其中，炎癥性的骨 關節疾病 為風濕性關節炎或變形性關節癥。
14.一種炎癥性疾病的治療方法，包括對患者給與治療上有效量的權利要求1所述的 糖皮質激素受體激動劑中的至少一種。
15.一種眼炎癥性疾病的治療方法，包括對患者給與治療上有效量的權利要求1所述 的糖皮質激素受體激動劑中的至少一種。
16.如權利要求15所述的眼炎癥性疾病的治療方法，其中，眼炎癥性疾病為前眼部炎 癥性疾病。
17.如權利要求15所述的眼炎癥性疾病的治療方法，其中，眼炎癥性疾病為眼球干燥 綜合癥或過敏性結膜炎。
18.如權利要求15所述的眼炎癥性疾病的治療方法，其中，眼炎癥性疾病為后眼部炎癥性疾病。
19.如權利要求15所述的眼炎癥性疾病的治療方法，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑 變性、糖尿病視網膜癥或糖尿病黃斑浮腫。
20.一種炎癥性的骨·關節疾病的治療方法，包括對患者給與治療上有效量的權利要 求1所述的糖皮質激素受體激動劑中的至少一種。
21.如權利要求20所述的炎癥性的骨 關節疾病的治療方法，其中，炎癥性的骨 關節 疾病為風濕性關節炎或變形性關節癥。
22.權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激動劑，用于治療炎癥性疾病。
23.權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激動劑，用于治療眼炎癥性疾病。
24.如權利要求23所述的糖皮質激素受體激動劑，其中，眼炎癥性疾病為前眼部炎癥 性疾病。
25.如權利要求23所述的糖皮質激素受體激動劑，其中，眼炎癥性疾病為眼球干燥綜 合癥或過敏性結膜炎。
26.如權利要求23所述的糖皮質激素受體激動劑，其中，眼炎癥性疾病為后眼部炎癥 性疾病。
27.如權利要求23所述的糖皮質激素受體激動劑，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑變 性、糖尿病視網膜癥或糖尿病黃斑浮腫。
28.權利要求1 4中任一項所述的糖皮質激素受體激動劑，用于治療炎癥性的骨 關 節疾病。
29.如權利要求觀所述的糖皮質激素受體激動劑，其中，炎癥性的骨 關節疾病為風濕 性關節炎或變形性關節癥。
全文摘要
本發明的目的在于發現具有導入了磺酸酯結構的苯基作為取代基的新型1，2，3，4-四氫喹喔啉衍生物的新的藥理作用。通式(1)表示的化合物或其鹽作為糖皮質激素受體激動劑有用。特別是作為類固醇類等糖皮質激素受體激動劑有效的疾病例如炎癥性的骨·關節疾病、眼炎癥性疾病(前眼部或后眼部炎癥性疾病)的治療劑有用。R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)，R2表示可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環烷基等，R3表示低級烷基，R4、R5、R6或R7表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、羥基、可以具有取代基的低級烷氧基等，m、n、p或q表示0、1或2。
文檔編號A61K31/498GK102149690SQ200980135740
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月11日 優先權日2008年9月12日
發明者加藤雅智, 松山高央, 松田學, 森俊之, 萩原由美, 隱樹健二, 高井美和, 黑瀨達治 申請人:參天制藥株式會社