專利名稱：加巴噴丁酯鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及加巴噴丁酯鹽、其制備以及其在制備加巴噴丁酯中的用途。
背景技術：
加巴噴丁(GBP)，1_(氨甲基)環己烷乙酸由下式描述GBP為白色至灰白色的結晶固體，pKal為3. 7而pKa2為10. 7。GBP由Pfizer以 商標名Neurontin 出售。GBP用于治療腦疾病例如癲癇。在痛覺缺失的動物模型中，GBP防止異常性疼痛 (響應正常無害刺激的疼痛相關行為)和痛覺過敏(對疼痛刺激的過度反應)。GBP還減少 外周炎癥之后的疼痛相關反應。設計以檢測抗驚厥藥活性的動物測試系統證實GBP與其它 市售抗ι驚厥藥一樣能防止癲癇發作。加巴噴丁酯(GBPE)，1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]_氨甲基} 環己烷乙 酸，為GBP的轉運前藥(Transported Prodrug)并且由下式描述 GBPE被設計以改進已知在GBP中的某些生物利用度缺陷。GBPE被設計成被沿著整 條腸道表達的高容量轉運蛋白所識別，使得其適用于結腸吸收的緩釋制劑。在吸收后，GBPE 迅速轉化為GBP。
GBPE及其制備方法描述于美國專利號6，818，787 (對應于PCT公開號 2002/100347 “ WO ‘ 347 “ ) ；7，232，924 和 7,227,0 中。美國公開申請號 US 2005/0154057 描述了 GBPE 的晶形。美國專利號6，818，787還描述了 GBPE的藥學上可接受鹽(尤其是GBPE-Na)、GBPE 的水合物和溶劑化物以及使用水和0. 5N NaHCO3制備GBPE-Na的方法.存在不同晶形(多晶型)為某些分子和分子復合物的特性。單種分子可產生具有 不同物理性質如熔點、X射線衍射圖像、紅外線吸收指紋和NMR譜的各種固體。多晶型物在 物理性質上的差異是由在本體固體(bulk solid)中的相鄰分子(復合物)的取向和分子 間相互作用所致。因此，多晶型物為不同的固體，其與多晶型物家族中的其它形式相比，分子式相同 但有利和/或不利的物理性質不同。藥物多晶型物最重要的物理性質之一是其在水溶液中 的溶解度，這可影響藥物的生物利用度。這些實用的物理特性受晶胞中分子的構象和取向所影響，晶胞限定物質的具體多 晶型。多晶型可產生與無定形物或另一種多晶型不同的熱行為。熱行為在實驗室中通過諸 如毛細管熔點法、熱重量分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術測定，并且可用于從 其它多晶型中區分某些多晶型。特定多晶型還可產生不同分光性質，其可通過粉末X射線 晶體學、固態13C NMR光譜測定法和紅外光譜測定法檢測。GBPE藥學上可接受鹽的新多晶型的發現為通過制備GBPE藥學上可接受鹽的多晶 型物來改進活性藥物成分(API)的性能提供新的機會，所述多晶型物具有改進的特性，例 如流動性和溶解度。因此，本領域對GBPE藥學上可接受鹽的多晶型存在需要。本領域對GBPE的其它鹽以及其在結晶過程中的應用存在需要。發明簡述在一個實施方案中，本發明包括選自以下的GBPE鹽=GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、 GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。 在另一個實施方案中，本發明包括選自以下的GBPE固體鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在又一個實施方案中，本發明包括選自以下的無定形GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba、 GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在一個實施方案中，本發明包括選自以下的分離的GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在另一個實施方案中，本發明包括選自以下的純GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu。在又一個實施方案中，本發明包括用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu的GBPE鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、 K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3及其混合物的堿；加入水以及加入以下鹽中的任一種CaCl2、 BaCl2、MgCl2 禾口 Cu (OAc)20在一個實施方案中，本發明提供用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的 GBPE鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水 的混合物中；加入選自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2CO3^ NaHC03、LiOH、Li2CO3 及其混合物的堿；以及加入CaCl2 (如果GBPE鹽為GBPE-Ca) ,BaCl2 (如果GBPE鹽為GBPE-Ba)或MgCl2 (如 果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在另一個實施方案中，本發明包括用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述 方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的堿；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在又一個實施方案中，本發明還提供用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所 述方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；以及加入Cu (OAc)2 (如果GBPE鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在一個實施方案中，本發明包括通過向GBPE接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和GBPE-Cu的鹽使其結晶的方法。優選的是，所述方法包括將GBPE與直鏈、支鏈或環 狀C5-C12烷烴混合以得到反應混合物；以及向反應混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 鹽。在另一個實施方案中，本發明包括包含GBPE鹽的藥物組合物，所述GBPE鹽選自 GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。 在又一個實施方案中，本發明包括選自以下的GBPE鹽在制備藥物組合物中的用 途GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。附圖簡述
圖1描述加巴噴丁酯(“GBPE”)Ca鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖2描述GBPE-Ba鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖3描述GBPE-Mg鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖4描述GBPE-Cu鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖5描述無定形的熱重量分析(“TGA”)。圖6描述GBPE Ba鹽的熱重量分析。發明詳述本文所用術語“GBPE”指的是1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基}-1_環 己烷乙酸。本文所用術語“純(的)”指的是具有通過HPLC所測的純度為高于約98%、優選 高于約99. 5 %、更優選高于約99%的產物。本文所用術語“室溫”指的是約15°C -約30°C，優選約20°C -約25°C的溫度。本文所用術語“過夜”指的是約10小時-約20小時的時期，優選約14小時-約 16小時的時期。本文所用術語“微溶(的)”指的是溶解度為約0. 01g/ml至約0. 03g/ml的化合 物。本文所用術語“易溶解(的)”指的是溶解度為約0. 1-約lg/ml的化合物。本文所用關于GBPE鹽的術語“分離(的)”指的是從其所形成之處的反應混合物 中物理分離的GBPE鹽。例如，可通過過濾已沉淀的GBPE鹽進行分離。本發明包括選自以下的GBPE鹽GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、GBPE-Mg鹽和GBPE-Cu
鹽 ο
本發明公開的GBPE鹽與GBPE無定形物相比具有顯著有利因素，例如穩定性和水 中的溶解度增加。本文要求保護的GBPE鹽與GBPE無定形物相比顯示增加的熱穩定性以及 物理和化學穩定性。本文要求保護的鹽比GBPE無定形物在高得多的溫度下才開始分解， GBPE無定形物從約30°C及以上的溫度時就出現分解，如在圖5和6中可看出。此外，GBPE 無定形物(描述于WO' 347專利)呈油形式，而本發明鹽呈固體形式。在水溶性測定期間，發現本發明GBPE鹽比GBPE無定形物本身更可溶。發現GBPE Ca、Cu和Mg鹽微溶于水中，GBPE Ba鹽易溶于水中，而發現GBPE無定形物不溶于水中，如表 1所示。該可溶性使得本文要求保護的GBPE鹽與現有技術的GBPE無定形物相比為更好的 晶種劑以及在工業制藥過程中更易處理。GBPE-Ca鹽與本領域已知的GBPE鈉鹽相比吸濕性更低，從而使其更適用于晶種加 入。GBPE鈉鹽因其極具親水性而在制備過程中難以處理。此外，GBPE-Ca鹽比所述鈉鹽較 不易溶，這又有助于其作為晶種劑的有效性。GBPE-Ba鹽在長時期內顯示穩定性，在長時間 儲存期間保持其形式。還發現GBPE-Ba鹽為非吸濕的，并且在室內條件保存時不含水，如圖 6所示。GBPE-Ca鹽可通過選自以下的數據表征=1H匪R(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55;以及基本如圖1所述的粉末X射線衍射(“PXRD”)圖像。GBPE-Ca 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優選的是，GBPE-Ca鹽通過以下表征=1H NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55 ；以及 MS(FAB-) :m/z328. 1 (M-H)。GBPE-Ba 鹽可通過選自以下的數據表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H)，3· 25 (brs, 2Η), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1· 6-1. 3(m，10H)，1. 15(d，6. 8Hz，6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及基本如圖 2 所 述的PXRD圖像。GBPE-Ba 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優選的是，GBPE-Ba鹽通過以下表征=1H NMR (CDCl3,400MHz) :6· 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H) ,3. 25 (brs, 2H), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1. 6-1. 3(m, 10H), 1. 15 (d, 6. 8Hz,6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及 MS (FAB-) :m/ ζ328· 1 (M-H)。GBPE-Mg 鹽可通過選自以下的數據表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 74(brs，1Η)， 6. 05 (brs, 1H)，3· 25 (m，2Η)，2· 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m，13H)，1. 15 (d, 6. 4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) : 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96，33. 60，29. 36，25. 79，22. 54，21. 25，19. 40，18. 41 ；以及基本如圖 3 所述的 PXRD 圖像·優選的是，GBPE-Mg鹽通過以下表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6· 74(brs，1H)， 6. 05 (brs, 1H), 3. 25 (m，2H)，2. 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m, 13H)，1. 15 (d, 6.4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96， 33. 60,29. 36,25. 79,22. 54,21. 25，1940，18. 41。GBPE-Cu鹽可通過基本如圖4所述的PXRD圖像表征。GBPE-Cu 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優選的是，GBPE-Cu鹽通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。其它GBPE鹽可為以下中的任何一種GBPE-K、GBPE-Li、GBPE-Al或GBPE_Ag。優 選的GBPE 鹽為GBPE-Ca。本發明還包括選自以下的固體GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。此外，本發明包括選自以下的分離GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和 GBPE-Cu0本發明還包括選自以下的純GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本發明包括選自以下的無定形GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本發明提供用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE鹽的方法，所述方 法包括將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水的混合物中；加入選自 NaOH,Κ0Η,K2C03>KHCO3>Na2CO3^NaHC03>LiOH,Li2CO3 及其混合物的堿；以及加入 CaCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ca)、BaCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ba)或 MgCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。所述方法以GBPE-Ca例示于以下流程中優選的是，水混溶性有機溶劑選自=C1-Cltl醇、二氧雜環己烷、四氫呋喃(“THF”)、 丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亞砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。優選的是，C1-Cltl醇 為乙醇或甲醇。任選的是，將甲醇或乙醇與水一起加入。優選的是，鹽作為水溶液加入。優選的是，所述方法在堿性pH下進行，所述pH通常為約8-約14、優選約8_約10、 更優選？11為約8.5。優選的是，當堿選自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH時，GBPE與堿的比例為約 1:1。優選的是，當堿選自Nei2C03、K2CO3和Li2CO3時，GBPE與堿的比例為約2 1。優選的是，堿為NaOH。
GBPE-Ca 鹽
優選的是，滴加堿，例如NaOH。任選的是，在加入堿之后且在鹽加入之前，加入水。優選的是，在鹽加入之前，更優選在水加入之后，除去水混溶性有機溶劑，優選通 過蒸發。優選的是，GBPE與所加鹽的比例為約2 1。上述方法的GBPE可通過本領域已知的任何方法獲得。這樣的方法描述于例如美 國專利號6，818，787，其通過引用結合于本文中。所得到的GBPE鹽可進一步分離。當所得到的產物為GBPE Ca鹽時，可通過過濾進 行分離。優選的是，在分離之前，進行攪拌步驟。優選的是，攪拌持續約4小時至約36小時， 更優選持續約6小時至約M小時，最優選持續約8-約14小時。所得到的產物可為無定形 的。在分離GBPE Ca鹽之后，得到母液并可進一步萃取。所得到的鹽GBPE Ca.GBPE Ba和GBPE Mg可通過萃取分離。鹽的萃取可用沸點低 于約120°C的水不混溶性有機溶劑進行，其后進行蒸發。優選的是，水不混溶性有機溶劑具 有高于40°C的沸點。最優選的是，水不混溶性有機溶劑具有約40°C-約70°C的沸點。水不 混溶性有機溶劑可選自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CC14、甲苯、CH2Cl2及其混 合物，優選CH2Cl215在另一個實施方案中，本發明包括用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述 方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的堿；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。水不混溶性有機溶劑可選自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)XCl4,甲苯、 CH2Cl2及其混合物，優選CH2Cl215優選的是，當堿選自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH時，GBPE與堿的比例為約 1 1。優選的是，當堿選自Nei2C03、K2C03、Mg (CEt) 2、Cu (OAc) JPLi2CO3 時，GBPE 與堿的比 例為約2 1。該方法中其余參數如上文所述的先前方法中所述。本發明還提供用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將 GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；以及加入Cu (OAc) 2 (如果GBPE鹽為GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果GBPE鹽為GBPE-Mg)。所述水不混溶性有機溶劑如上文所述。優選的是，在加入Mg (OEt) 2或Cu (OAc) 2之后，進行攪拌步驟。優選的是，攪拌在約 室溫至約60°C下進行。優選的是，攪拌持續約12小時至約36小時，更優選持續約M小時。所述方法還可包括分離步驟。可通過過濾進行分離。任選的是，蒸發濾液以得到 GBPE Mg 鹽或 GBPE Cu 鹽。選自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 鹽在使 GBPE 結晶的方法中可 用于加晶種。本發明包括通過向GBPE接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的鹽使 其結晶的方法。優選的是，所述方法包括將GBPE與溶劑混合以得到反應混合物；以及向反 應混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE鹽。任選的是，作為晶種加入的GBPE為油。當作為晶種加入的GBPE為油時，任選加入溶劑。在一個實施方案中，溶劑可選自直鏈、支鏈或環狀C5-C12烷烴、石油醚及其混合 物。C5-C12烷烴可為直鏈、支鏈或環狀C5-C12烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、 十一烷、十二烷、環己烷和甲基環己烷。優選的是，當溶劑選自除十一烷和環己烷之外的上 文所列溶劑時，所述方法在約-20°C至約35°C的溫度下進行，優選在約-20°c至約室溫，更 優選約10°C至約室溫。優選的是，當所用的溶劑為十一烷時，所述方法可在約_15°C至約室 溫的溫度下進行。優選的是，當所用的溶劑為環己烷時，所述方法可在約10°C至約室溫的溫 度下進行.在另一個實施方案中，溶劑可選自與選自直鏈、支鏈或環狀C5-C12烷烴、石油醚及 其混合物的溶劑混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基環戊基醚、乳酸乙酯及其混 合物。任選的是，溶劑為庚烷與CH2Cl2W混合物或庚烷、己烷與KOAc的混合物。反應混合 物可在加晶種步驟之前加熱，后接著冷卻步驟，尤其是當溶劑為庚烷與CH2Cl2的混合物或 庚烷、己烷與KOAc的混合物時。優選的是，加熱至約40°C至約75°C的溫度，優選約45°C 至約65°C，更優選約50°C至約60°C，例如約40°C至約65°C。優選的是，冷卻至約35°C至 約15°C的溫度，更優選至約室溫。任選的是，在接入步驟之后，將反應混合物進一步冷卻以 得到沉淀。優選的是，冷卻至約室溫至約_40°C的溫度，優選室溫至-30V，更優選約室溫至 約_20°C，更優選約10°C至約-20°C，更優選約0°C至約-20°C。例如，約15°C至約-30°C或 約0°C至約_25°C，優選至約_20°C。任選的是，所述沉淀進一步在C5-C12烴溶劑中成漿，優 選在C5-C8烴溶劑中。優選的是，烴溶劑為庚烷或己烷，更優選正庚烷。可分離所獲得的產 物，優選通過過濾。從上述方法中所得到的產物為固體，并可進一步在GBPE結晶法用于晶種加入。根據上述方法所得到的晶體GBPE可為純的。本發明還包括1)藥物組合物，其包含上述GBPE鹽的任一種或組合和至少一種藥 學上可接受的賦形劑，以及2、上述GBPE鹽和/或無定形形式中的任一種或組合在制備藥 物組合物中的用途，其中所述藥物組合物可用于治療腦疾病例如癲癇、異常性疼痛或痛覺 過敏。本發明藥物組合物可呈固體或非固體形式。如果藥物組合物呈非固體形式，則組 合物中的GBPE鹽的任一種或組合在非固體藥物組合物(例如混懸劑、泡沫劑、軟膏劑等) 中保持為固體。藥物組合物可通過以下方法制備所述方法包括將上述GBPE鹽的任一種或組合 與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。GBPE鹽可通過如上所述的任何本發明方法得到。藥物組合物可用于制備合適的劑型，例如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊、錠劑 和糖錠(losenge)。本發明上述GBPE鹽的任一種或組合，尤是其在藥物組合物和劑型中的，可用于治 療哺乳動物例如人類中的腦疾病，所述治療包括將治療有效量的GBPE鹽給予至哺乳動物 中。待使用的治療有效量或適當的劑量可通過本領域的普通技術人員確定，有效量或劑量 可取決于給藥方法、生物利用度、患者的年齡、性別、癥狀和健康狀況以及待治療的疾病的
嚴重性等。因此，已根據特定的優選實施方案和闡述性的實例描述本發明，本領域的技術人員可認識到，如所述和闡述對本發明進行修改不會背離本說明書中所公開的本發明的精神 和范圍。對實施例進行陳述以有助于理解本發明，但并不意圖也不應理解為以任何方式限 制其范圍。在沒有相反聲明的情況下，上述具體實施方案的任何組合與本發明一致并包括 在本發明中。儀器1H-NMR ^P -C-NMR1H-NMR 和"C-NMR 譜在 Bruker AM-300 和 DMX-600 光譜儀上獲得。JIit質譜結果獲得自Finnigan 4000光譜儀。粉末X射線衍射1)通過使用ARL儀器(X—TRA-019型，Peltier檢測器，具有圓形零背景石英片的 圓形標準鋁樣品架)獲得粉末X射線衍射數據。陰極為CuKa輻射，λ= 1.5418人。樣品自旋/振蕩模式范圍2-40度 2-θ掃描模式連續掃描步長0.05 度掃描速率3度/分鐘2)其它粉末X射線衍射數據獲得自配有IynxEye的Bruker X-Ray粉末衍射計D8 改進型。λ= 1.5418 A0由于實驗差異例如儀器和樣品制劑，所以將峰位置的精確度定義為+/-0. 2度。熱量量分析(“TGA”)TGA 數據獲得自 Mettler-iToledo 的 TGA/DSC 1 或 TA Instruments TGA2959加熱范圍:25-200C ；加熱速率:10°C /分鐘，氮氣流40ml/分鐘質量約10mg。
實施例實施例I-GBPE-Ca鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環己烷乙酸[GBPE] (1. 3g， 3. 95mmol)溶解在KOH/水=2 1 (12mL)的溶液中，接著滴加IM NaOH(3mL)直至pH達到 約8. 5。將所得的溶液蒸發，然后加入水(IOmL)。加入CaCl2水溶液(20mL，3mmol)以產生 乳狀溶液，將其攪拌過夜。形成灰白色沉淀并通過抽濾收集。通過XRD分析該固體，發現其 為無定形形式的GBPE-Ca鹽。用CH2Cl2萃取母液，然后蒸發以產生嫩黃粉末，通過XRD對其進行分析，發現其為 無定形GBPE-Ca鹽。獲得自兩相的產物的總收率為63%。實施例2-GBPE-Ba鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接著滴加IMNaOH (1. 5mL)直至pH達到 約8. 5，隨后蒸發。將水(IOmL)和BaCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，并將所得溶液在室溫
11攪拌過夜。用CH2Cl2(IOmL)洗滌反應物，然后將有機相蒸發以產生黃色固體(0. 2g)，通過 XRD分析該固體，發現其為無定形形式的GBPE-Ba鹽。實施例3-GBPE-Mg鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接著滴加IM NaOH (1. 5mL)直至pH達到 約8. 5，隨后蒸發。將水(IOmL)和MgCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，然后將所得溶液在室 溫攪拌過夜。用CH2Cl2(IOmL)洗滌反應物，然后將有機相蒸發以產生黃色固體(0.25g)，通 過XRD分析該固體，發現其為無定形形式的GBPE-Mg鹽。實施例4-GBPE Mg鹽的制備將GBPE(0. 5g，l. 52mmol)溶解在甲苯(5ml)中，接著加入 Mg (OEt) 2 (0. 5g)。將所 得混合物在室溫攪拌Mh。停止反應，過濾，然后將濾液蒸發，得到定量收率(quantitative yield)的 GBPE Mg 鹽。實施例5-GBPE-Cu鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在CH2Cl2 (IOmL)中，接著加入NaOH水溶液(1. 5mmol, IOmL)。劇烈攪拌所得混 合物，然后加入Cu(OAC)JK溶液。將所得混濁液在25°C下攪拌過夜。分離各層，并將有機相 蒸發以產生綠松石色固體(0. 35g)，通過XRD分析該固體，發現其為無定形形式的GBPE-Cu
實施例6-溶解度測定溶解度通過以下測定將IOOmg樣品材料放置在50ml玻璃燒杯中，加入10 μ L部 分的蒸餾水，并攪動直至溶解。計算所加水的量以得到各種鹽的溶解度，結果總結于下表1 中。表1 :GBPE鹽的溶解度和熱分解開始的溫度
權利要求
1.一種選自以下的 GBPE 鹽GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。
2.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Ca鹽。
3.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Ba鹽。
4.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Mg鹽。
5.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Cu鹽。
6.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈固體形式。
7.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈分離的形式。
8.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈其純形式。
9.權利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈其無定形形式。
10.一種用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在 水不混溶性有機溶劑中；加入選自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3> LiOH、Li2C03、 Cu (OAc) 2、Mg (OEt) 2及其混合物的堿；以及如果GBPE鹽為GBPE-Cu則加入Cu (OAc)2,或如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg 則加入 Mg (OEt) 2。
11.一種用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在 水不混溶性有機溶劑中；以及如果GBPE鹽為GBPE-Cu則加入Cu(OAc)2,或如果GBPE鹽為 GBPE-Mg 則加入 Mg(0Et)2。
12.權利要求10和11中任一項的方法，其中所述水不混溶性有機溶劑選自氯仿、乙 酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CCl4、甲苯、CH2Cl2及其混合物。
13.一種用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE鹽的方法，所述方法包括 將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水的混合物中；加入選自NaOH、 K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、NaHC03、Li0H、Li2C03 及其混合物的堿；以及如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ca 則加入CaCl2,如果GBPE鹽為GBPE-Ba則加入BaCl2或如果GBPE鹽為GBPE-Mg則加入MgCl2。
14.權利要求13的方法，其中所述水混溶性有機溶劑選自=C1-Cltl醇、二氧雜環己烷、四 氫呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亞砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。
15.權利要求14的方法，其中所述水混溶性有機溶劑為乙醇、甲醇或者乙醇和/或甲醇 與水的混合物。
16.權利要求10和13中任一項的方法，其中所述方法在約8-約14的pH下進行。
17.權利要求10和13中任一項的方法，其中所述堿為NaOH。
18.權利要求10和13中任一項的方法，其中在所述鹽加入之前，加入水。
19.權利要求10和13中任一項的方法，其中在所述鹽加入之前，除去所述溶劑。
20.一種用于使GBPE結晶的方法，所述方法包括向含GBPE的反應混合物中接入選自 GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的鹽。
21.權利要求20的方法，其中所述方法包括將GBPE與溶劑混合以得到反應混合物；以 及向反應混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE鹽。
22.權利要求21的方法，其中所述溶劑選自直鏈、支鏈或環狀C5-C12烷烴、石油醚以及 其混合物。
23.權利要求21的方法，其中所述溶劑選自與選自直鏈、支鏈或環狀C5-C12烷烴、石油 醚以及其混合物的溶劑混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基環戊基酯、乳酸乙酯 及其混合物。
24.權利要求23的方法，其中所述溶劑為庚烷與CH2Cl2的混合物或庚烷、己烷與KOAc 的混合物。
25.權利要求20的方法，其中在接入步驟之前，加熱所述反應混合物，以及其中在加熱 步驟之后冷卻所述反應混合物。
26.權利要求25的方法，其中將所述反應混合物加熱至約40°C至約75°C的溫度。
27.權利要求25的方法，其中冷卻至約35°C至約15°C的溫度。
28.權利要求23的方法，所述方法還包括足以獲得沉淀的冷卻步驟。
29.權利要求觀的方法，其中冷卻至約室溫至約_40°C的溫度。
30.權利要求觀的方法，其中使所述沉淀在C5-C12烴溶劑中成漿。
31.一種包含GBPE鹽的藥物組合物，所述GBPE鹽選自GBPE_Ca鹽、GBPE-Ba鹽、 GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。
32.選自以下的GBPE鹽在制備藥物組合物中的用途=GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、GBPE-Mg 鹽和GBPE-Cu鹽。
全文摘要
本發明描述了加巴噴丁酯的鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽和銅鹽的制備和用途。
文檔編號A61K31/27GK102137840SQ200980134984
公開日2011年7月27日 申請日期2009年7月2日 優先權日2008年7月2日
發明者E·本莫哈-萊爾曼, M·皮蘭, M·科亨, V·尼達姆希爾德斯海姆 申請人:特瓦制藥工業有限公司