專利名稱：激酶抑制劑及其使用方法
激酶抑制劑及其使用方法本申請要求于2008年7月8日提交的美國臨時申請No. 61/079，127的優(yōu)先權(quán)，其 全部內(nèi)容在此通過引用方式結(jié)合在本文中。
背景技術(shù)：
細胞的活性可通過刺激或抑制細胞內(nèi)事件的外部信號來調(diào)節(jié)。將刺激性或抑制 性信號傳遞到細胞內(nèi)或在細胞內(nèi)傳遞以引發(fā)細胞內(nèi)響應(yīng)的過程被稱為信號轉(zhuǎn)導。在過 去的幾十年中，已經(jīng)闡明了信號轉(zhuǎn)導事件的級聯(lián)，并已發(fā)現(xiàn)其在多種生物反應(yīng)中起重要 作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在信號轉(zhuǎn)導途經(jīng)的各種不同部件中的缺陷導致了大量的疾病，包括多種 形式的癌癥、炎性疾病、代謝障礙、血管和神經(jīng)疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14 :2214-2234)。激酶是一類重要的信號傳導分子。激酶通?？杀环譃榈鞍准っ负椭|(zhì)激酶(lipid kinase)，且某些激酶顯示雙重特異性。蛋白激酶為使其他蛋白質(zhì)和/或它們自身(即自磷 酸化作用)磷酸化的酶。蛋白激酶可以基于它們的底物應(yīng)用一般地劃分為主要的三組主 要在酪氨酸殘基上使底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受 體、src、abl)、主要在絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上使底物磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸激酶(例 如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上使底物 磷酸化的雙特異性激酶。脂質(zhì)激酶為催化細胞內(nèi)的脂類磷酸化的酶。這些酶及所產(chǎn)生的磷酸化脂質(zhì)和源自 脂質(zhì)的生物活性有機分子在許多不同的生理過程中發(fā)揮作用，包括細胞增殖、遷移、粘附和 分化。特別的一組脂質(zhì)激酶包括膜脂質(zhì)激酶，即催化包含在細胞膜內(nèi)或與細胞膜結(jié)合的脂 質(zhì)的磷酸化的激酶。這類酶的例子包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、 PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號傳導途經(jīng)是人類癌癥中發(fā)生最高度突變的系統(tǒng)之一。 PUK信號傳導涉及許多其他的疾病狀態(tài)，包括過敏性接觸性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié) 炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、哮喘、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的疾病和 心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥例如急性冠狀動脈綜合征。PI3K為使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基團磷酸化的獨特而保守的細胞內(nèi) 脂質(zhì)激酶家族的成員。PUK家族包括15種具有顯著不同的底物特異性、表達模式和調(diào)節(jié) 模式的激酶(Katso 等人，2001)。I 類 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 和 pi 10 γ)通常被酪 氨酸激酶或G蛋白偶聯(lián)受體激活以產(chǎn)生ΡΙΡ3，其結(jié)合下游效應(yīng)器，如Akt/PDKl途徑、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTPase。II類和III類PI3-K通過PI (3)P和PI (3，4)P2的合成 在細胞內(nèi)運輸中起關(guān)鍵作用。磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸酯的產(chǎn)生發(fā)起有力的生長和存活信號。在一些上皮癌 中，PUK途徑被直接遺傳突變所激活。此外，PI3K信號傳導途徑看起來在廣譜的癌癥中為 關(guān)鍵的存活和生長信號。由于PII信號傳導途徑在細胞增殖和分化中起關(guān)鍵作用，因而抑 制該途徑被認為對過度增殖性疾病是有益的。PI3K信號傳導途徑的下游介質(zhì)包括Akt和雷帕霉素的哺乳動物靶點(mTOR)。Akt
10具有結(jié)合PIP3的pleckstrin同源(PH)結(jié)構(gòu)域，從而導致Akt激酶的激活。Akt使許多底 物磷酸化，且對于多種多樣的細胞響應(yīng)是PUK的重要下游效應(yīng)器。完全激活A(yù)kt通常需要 激活環(huán)(activation loop)中的T308和疏水性基序中的S473的磷酸化。Akt的一個重要 功能是通過TSC2的磷酸化和其他機制來提高mTOR的活性。 mTOR為與PII家族的脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與多種生物 過程，包括細胞生長、細胞增殖、細胞運動和存活。已在不同類型的癌癥中報導了 mTOR途徑 的失調(diào)。mTOR為整合生長因子和營養(yǎng)信號以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯、營養(yǎng)的攝取、自體吞噬和線 粒體功能的多功能激酶。 mTOR以兩種復合體存在，mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亞單元，而mT0RC2 包含rictor。這些復合體被差異地調(diào)節(jié)，且具有顯著不同的底物特異性和雷帕霉素敏感 性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，從而促進更高的翻譯和核糖體生物發(fā) 生以利于細胞生長和細胞周期進行。S6K還在反饋途徑中起作用以減弱PII/Akt的激活。 mT0RC2通常對雷帕霉素不敏感。mT0RC2被認為通過使一些AGC激酶(例如Akt)的C末端 疏水基序磷酸化來調(diào)控生長因子信號傳導。在許多細胞環(huán)境中，mT0RC2對于磷酸化Akt的 S473位點是必需的。由許多其他激酶介導的信號傳導途徑的失調(diào)在人類疾病的發(fā)生中是重要的因素。 已在許多疾病狀態(tài)中觀察到異常的或過度的蛋白激酶活性或表達，包括良性和惡性增殖 性疾病、障礙，例如過敏性接觸性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性 肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、哮喘、糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的疾病和心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥 (例如急性冠狀動脈綜合征)。如此，激酶，具體地說蛋白激酶(例如mTor)和脂質(zhì)激酶(例如PI3K)，是藥物研發(fā) 的主要靶標。本發(fā)明通過提供一類新型的激酶抑制劑和各種不同的治療方法滿足了本領(lǐng)域 的需求。
發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽其中 K 為 NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G 或 H，其中 G 為 Cl、Br 或 F ；
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W1和W2獨立地為CH、( 或N ；\X、W X4和\獨立地為N或CR2，其中不多于兩個相鄰的環(huán)原子為N，且&、X2、 X3、X4和&為N的總數(shù)不大于4 ；R1為H、-L_C3_8環(huán)烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、L-C1^10烷芳基、-L-C1,烷基雜 芳基、-L-C1^烷基雜環(huán)基、-L-C2^10鏈烯基、-L-C2_1(1炔基、-L-C2_1(1鏈烯基-L-C3_8環(huán)烷 基、-L-C2,炔基-L-C3_8環(huán)烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷 基-雜環(huán)基、-L-雜烷基-C3_8環(huán)烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基、-L-雜環(huán)烷基、-L-C3_8環(huán) 烷基-雜環(huán)烷基或-L-C3_8環(huán)烷基-雜芳基，其各為未取代的或被一個或多個獨立的民取代 基取代的；L 為不存在、c = o、-c( = o)o-、-c( = o)nr31-、-s(o)-、-s-、-s(o)2-、-s(o)2nr31-或-NR31-；R2 各自獨立地為 H、鹵素、-OH、-R31、-CF3> -OCF3> -OR31、-NR31R32, -C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 環(huán)烷基、_C2_1(1 鏈烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-雜 環(huán)烷基、芳基、雜芳基(hetaryl)或雜烷基；R3 各自獨立地為 H、鹵素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 環(huán)烷基、_C2_1(1 鏈烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-雜 環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基；R4 為 H、-C(O)R31, C1,烷基、C3_8 環(huán)烷基、-C2_1(1 鏈烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧 基、-雜環(huán)烷基或雜烷基；Ii5 各自獨立地為 H、鹵素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 環(huán)烷基、_C2_1(1 鏈烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-雜 環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基；R31、R32和R33各自獨立地為Η、(ν (ι烷基、_C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；和其中當X1,X2>X3>X4和X5為CH，K為NH2, R4為H，且W1為N和W2為N時，R1不是-環(huán)
C4H7· ο在一個實施方式中，K為NH2，且W1和W2為N。在另一方面，本發(fā)明提供了使用下式化合物治療疾病或抑制細胞增殖的方法
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽R1I 式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K為NH2，且W1和W2為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W2為CH或CI 5。
4.下式的化合物
5.下式的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中(a)Xia2>X3>X4和 &為( ；(b)X1 為 N，且 &、X3> X4 和 X5 為 CR2 ；(C)X2 為 N，且 X1J3, X4 和 X5 為 CR2 ；(d)X3為 N，且 X1J2, X4 和 X5 為 CR2 ；(e)X4為 N，且 X1J2J3 和 X5 為 CR2 ；(f)X5為 N，且 X1J2, X3 和 X4 為 CR2 ；(g)X1 和 X2 為 N，且 X3> X4 和 X5 為 CR2 ；(h)X1 和 X3 為 N，且 &、X4 和 X5 為 CR2 ；⑴X1和X4為N，且&、X3和X5為CR2 ； (j) X1 和 X5 為 N，且 &、X3 和 X4 為 CR2 ； (k) X2 和 X4 為 N，且 X1J3 和 X5 為 CR2 ； (1) X3 和 X5 為 N，且 X1J2 和 X4 為 CR2 ； (m) X2 和 X4 為 N，且 X1J3 和 X5 為 CR2 ； (n) X1J2 和 X4 為 N，且 X3 和 X5 為 CR2 ； (ο) X2 和 X5 為 N，且 X1J3 和 X4 為 CR2 ； (P) X1J2 和 X5 為 N，且 X4 和 X5 為 CR2 ； (q) X3和X5為N，且X1J2和X4為( ；或 (r) X1J3 和 X5 為 N，且 X2 和 X4 為 CR20
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中各&獨立地為H、鹵素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、 -NR31R32、-C (0) R31、-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0) q_2R31、-SO2NR31R32、C1^10 烷基、雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中R1為-L-C1,烷基、-L-C3_8環(huán)烷基、-L-雜 芳基、-L-雜環(huán)烷基、-L-C1,烷基雜環(huán)基、-L-C3_8環(huán)烷基-雜環(huán)烷基或-L-C1,烷基雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中L不存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R3獨立地為鹵 素、-OH、-NR31妒2、-C (O)R31、-CO2R31、-C ( = 0) NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32、-NR31S (0) 0_2R32> C1,烷基、C3_8 環(huán)烷基、-C2_1(1 鏈烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧基、-雜 環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R4為H或C1,烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K為H或甲基。
13.一種包含權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
14.一種治療患有由mTorCl和/或mTorC2介導的疾病的受試者的方法，包括向所述受 試者施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的化合物或下式的化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病為骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經(jīng)系 統(tǒng)疾病、代謝病、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病或贅生性病癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述贅生性病癥為再狹窄。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中贅生性病癥為癌癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述癌癥選擇B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌和白血病。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病為自身免疫性疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，還包括施用第二治療劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物基本抑制細胞中Akt的完全激活，且 其中所述第二治療劑為抗癌劑，且進一步所述治療的效力通過所述化合物與所述抗癌劑的 協(xié)同效應(yīng)增強。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述抗癌劑選自雷帕霉素、格列衛(wèi)或抑制雷帕 霉素或格列衛(wèi)的哺乳動物靶點的其衍生物。
23.根據(jù)權(quán)利要求14或20所述的方法，其中所述化合物或第二治療劑經(jīng)腸胃外、口服、 腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、經(jīng)導管或支架的局部遞送、皮下、脂肪內(nèi) 或鞘內(nèi)施用。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中如在基于細胞的分析或體外激酶分析中所確定 的，所述化合物相對于一種或多種I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)選擇性地抑制mTorCl 和/或mTorC2活性，其中所述一種或多種I型PI3激酶選自PI3激酶α、ΡΙ3激酶β、ΡΙ3 激酶Y和ΡΙ3激酶δ。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病為耐雷帕霉素治療的癌癥。
26.—種抑制細胞增殖的方法，其包括將細胞與權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的化合物或 下式化合物相接觸
27.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物選擇性地抑制mTorCl和 mTorC2兩者的活性，且其中在殘基S473和T308處的Akt磷酸化被同時抑制。
28.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物相對于由PI3激酶α、ΡΙ3激 酶β、ΡΙ3激酶γ和ΡΙ3激酶δ組成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶(ΡΙ3激酶)選擇性地 抑制mTorCl和mTorC2兩者的活性。
29.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中如在體外激酶分析中所確定的，所述化合 物以約IOOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
30.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中如在體外激酶分析中所確定的，所述化合 物以約IOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
31.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中在體外激酶分析中，所述化合物在IOOnM 或更高的濃度下基本上不能有效地抑制I型PI3激酶。
32.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中在體外激酶分析中，當在相當?shù)哪枬舛认逻M行測試時，所述化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S47!3)和Akt(T308)的磷酸化。
33.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述化合物與ATP競爭結(jié)合mTorCl和/或 mTorC2上的ATP結(jié)合位點。
34.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述抑制通過選自MTS細胞增殖分析、刃天青分 析、集落形成分析、流式細胞術(shù)、細胞分裂示蹤染料分析、免疫印跡和phosflow分析的分析 方法證實。
35.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述抑制在體外發(fā)生。
36.根據(jù)權(quán)利要求M或沈所述的方法，其中當在相當?shù)哪枬舛认逻M行測試時，所述 化合物對Akt的S473的磷酸化的抑制比對Akt的T308的磷酸化的抑制更有效。
37.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述細胞為贅生性細胞，且其中所述化合物抑 制細胞中Akt的完全激活和其中所述化合物為抗癌劑，其中對所述細胞增殖的抑制通過所 述化合物與所述抗癌劑的協(xié)同效應(yīng)增強。
38.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述抑制引起所述細胞的凋亡或細胞周期停滯。
39.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述細胞為雷帕霉素抗性的。
全文摘要
本發(fā)明提供了能夠調(diào)節(jié)某些蛋白激酶(例如mTor、酪氨酸激酶)和/或脂質(zhì)激酶(例如PI3激酶)的化學個體或化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還提供了使用這些組合物來調(diào)節(jié)一種或多種這些激酶的活性的方法，特別是用于治療應(yīng)用。
文檔編號A61K31/519GK102124009SQ200980132128
公開日2011年7月13日 申請日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者C·羅梅爾, K·錢, M·馬丁, T·E·威爾森, 任平達, 劉異, 李連生 申請人:因特利凱公司