專利名稱：用于治療脫髓鞘性周圍神經病的氨基醇衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及免疫抑制劑化合物及其在治療中的用途。
背景技術：
炎性或免疫介導的神經病是包括類似下列周圍神經病的多種疾病格林巴利 綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(chronicinflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、傳導阻滯多灶性運動神經病(multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經病 (paraproteinaemicdemyelinating peripheral neuropathy) (PDN)。炎個生神經病白勺致病原 因仍然在研究中。多種脫髓鞘性周圍神經病在下面討論。因此，周圍神經病包括格林巴利綜合征，它是一種急性、自身免疫性多神經病，影 響周圍神經系統，通常由急性感染性疾病所引發。現有多種類型的GBS，最常見的形式為急 性炎性脫髓鞘多神經病(AIDP)。GBS經常較為嚴重，通常表現為上行性麻痹，特征在于腿部 無力，然后傳播到上肢和臉部，最后深腱反射完全喪失。抑制性T細胞響應降低，表明細胞 介導的免疫反應涉及周圍神經。多灶性運動神經病為進行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉無力，在所涉及的肌 肉中身體一側與另一側的無力程度不同。癥狀也包括肌肉消瘦、痙攣和不自主收縮或腿部 肌肉抽搐。多灶性運動神經病被認為是免疫介導的疾病。副蛋白血癥(Paraproteinaemic)脫髓鞘神經病是脫髓鞘神經病晚期發作的主要 原因，與CIDP非常相似，但是更為緩慢。它主要影響60歲以上的人群。患者遭受多種癥狀 折磨，它可能成為長期性疾病。慢性炎性脫髓鞘多神經病(CIDP)的特征在于腿部和手臂的進行性無力和感覺功 能受損。這些癥狀是由于周圍神經的髓磷脂鞘受損而導致的。它通常存在包括下列癥狀在 內的癥狀刺痛或麻木(從腳趾和手指開始)、手臂和腿部無力、深腱反射喪失、疲勞和感覺 異常。CIDP的發病率約為每100，000人中有2-4人。致病原因尚未明確，但是可能涉及T 和B細胞介導的機制。該神經病的進程個體差異非常大。有些人有一次CIDP發作，最后自發恢復，而其 他人可能多次發作，在復發之間存在部分恢復。CIDP在相當多的患者中導致嚴重的勞動能 力喪失。現有治療的目標在于調節免疫響應從而獲得緩解并維持正常功能狀態。WO 03/029184 (對應于 US 和 EP 公開為 EP 1431275 和 US2004/0242654)和 WO 03/029205 (對應于 US 和 EP 公開為 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述了用作免 疫抑制劑的化合物。前述公開以其全部內容引入本文作為所有目的的參考，特別是US 2004/0254222 的下列部分段落
至
和
、
至
、
至W159]以及表1至10 ；還包括US 2004/0242654的下列部分段落W009]至
、
至
,
至
以及表 1 至 21。特別需要提及的是 US 2004/0254222的實施例46以及該實施例直接和間接參考的段落。WO 2004/026817 (對應于 US 和 EP 公開為 EP 1548003 和 US2006/0135622)也描述 了用作免疫抑制劑的化合物。US 2006/0135622以其全部內容引入本文作為所有目的的參 考，段落W009]至W497]以及表1至15，特別是實施例194以及該實施例直接和間接參考 的段落。
發明內容
一方面，本發明提供了下面所述的用于治療周圍神經病例如CIDP的化合物。另一 方面，本發明涉及治療周圍神經病例如CIDP患者的方法，該方法包括給予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本發明涉及下述化合物在生產用于治療周圍神經病例如CIDP的藥 物中的用途。本申請所涉及的化合物包括公開于WO 03/029184、WO 03/029205及其相對應的
公開中的化合物，例如式V的氨基醇化合物
權利要求
1.用于治療脫髓鞘周圍神經病的式V或式VI化合物，式V如下
2.權利要求1的化合物，其中所述神經病為格林巴利綜合征。
3. 權利要求1的化合物，其中所述神經病為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病
4. 權利要求1的化合物，其中所述神經病為傳導阻滯多灶性運動神經病。
5. 權利要求1的化合物，其中所述神經病為副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經病
6. 任何前述權利要求的化合物，所述化合物為式V化合物。
7. 權利要求6的化合物，所述化合物為式Va化合物
8.權利要求1-5中任一項的化合物，所述化合物為式VI化合物。
9.權利要求8的化合物，所述化合物為式VIa化合物
10.權利要求8或權利要求9的化合物，其中R2a為H或鹵素；R3a為H或鹵素；R4a為H R5a為CV4烷基；R6a為H ；R7a為H ；且na為2。
11.權利要求1-5中任一項的化合物，其中所述化合物具有下列結構
12.權利要求1-5中任一項的化合物，其中所述化合物具有下列結構
13.治療患有脫髓鞘周圍神經病的患者的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權 利要求1和6-12任一項中所定義結構的化合物。
14.緩解脫髓鞘周圍神經病的癥狀、延遲脫髓鞘周圍神經病的發展或者延長脫髓鞘周 圍神經病復發時間的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權利要求1和6-12任一項中 所定義結構的化合物。
15.改善或維持脫髓鞘周圍神經病患者的狀況或者延緩脫髓鞘周圍神經病患者的惡化 的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權利要求1和6-12任一項中所定義結構的化合 物。
16.權利要求13、14或15的方法，其中所述神經病為格林巴利綜合征。
17.權利要求13、14或15的方法，其中所述神經病為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病。
18.權利要求13、14或15的方法，其中所述神經病為傳導阻滯多灶性運動神經病。
19.權利要求13、14或15的方法，其中所述神經病為副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經病。
20.藥物制劑，該藥物制劑含有具有權利要求1和6-12任一項中所定義結構的化合物 以及與之組合的至少一種用于治療脫髓鞘周圍神經病患者的其它治療藥物。
21.權利要求20的制劑，其中所述至少一種其它治療藥物選自免疫抑制劑(例如，環 孢菌素Α、環孢菌素G、FK-506, 481~-觀1、4311981、雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉 素、皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特、咪唑立賓、霉酚酸酯或15-脫氧精 胍菌素、類固醇(例如，潑尼松或氫化可的松)、免疫球蛋白或1型干擾素。
22.具有權利要求1和6-12任一項中所定義結構的化合物，與權利要求20或21所定 義的至少一種其它藥物同時、分別或者順序聯合給藥。
全文摘要
本發明公開用于治療脫髓鞘周圍神經病的式V或式VI化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其水合物，在式V中，X為O、S、SO或SO2；R1為鹵素、三鹵代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、芐硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，每個苯基任選被下列基團取代鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐基氧基；R3為H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；每個R4和R5獨立為H或為式(a)基團，在式(a)中，每個R8和R9獨立為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；并且n為1-4的整數；及其N-氧化物衍生物或其前藥；在式VI中，R1a為鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a為H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐基氧基；R4a為H、C1-4烷基、苯基、任選取代的芐基或苯甲酰基或低級脂肪族C1-5酰基；R5a為H、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基；R6a為H或C1-4烷基；R7a為H、C1-4烷基或如上文所定義的式(a)基團，Xa為O、S、SO或SO2；na為1-4的整數；并且＊代表(R)或(S)構型的手性中心，該結構式包括(R)和(S)構型分子的外消旋和其它混合物；及其N-氧化物衍生物或其前藥。
文檔編號A61K38/21GK102119028SQ200980131100
公開日2011年7月6日 申請日期2009年8月17日 優先權日2008年8月18日
發明者B·尼斯萊因-希爾德斯海姆, D·萊普派爾特, E·沃爾斯特羅姆 申請人:諾瓦提斯公司