嘌呤pi3k抑制劑化合物及使用方法

專利名稱：嘌呤pi3k抑制劑化合物及使用方法
技術領域：
本發明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具體地涉及顯示出抑制PI3激酶 活性的化合物。本發明還涉及使用所述化合物對哺乳動物細胞或相關病理學病癥進行體 外、原位和體內診斷或治療的方法。
背景技術：
磷脂酰肌醇(縮寫為“PI”)是細胞膜中存在的多種磷脂中的一種。近年來，已經 清楚的是，PI在細胞內信號轉導(intracellular signal transduction)中起著重要作用。 經由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的細胞信號傳導 (Cell signaling)已經牽涉多種細胞過程，例如惡性轉化(malignant transformation)、 生長因子信號傳導、炎癥和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。導致 生成這些磷酸化信號轉導產物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI3激酶、PI 3-激酶 或PI3K)，最初被鑒定為具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶相關的活性，所述酶 對磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇環的3'-羥基的磷酸化衍生物進行磷酸化(Panayotou 等人(1992)Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇環的3-羥基殘基對脂質進行磷 酸化的脂質激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶 生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充當第二信使，所述第二信使募集具有脂質結合結構域 (lipid binding domain)(包括錘型同源(PH)區域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依賴性 激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 與膜 PIP3 的結合引起 Akt 向質膜的易位，使得Akt與PDKl接觸，這造成了激活Akt的原因。腫瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN對PIP3進行去磷酸化，因此充當Akt激活的負 調節物。PI3-激酶Akt和PDKl在許多細胞過程(包括細胞周期調節、增殖、存活、細胞凋 亡(apoptosis)和運動性(motility))的調節中是重要的，并且是諸如癌癥、糖尿病和免疫 炎癥等疾病的分子機理的重要組成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。PI3激酶是異源二聚體，其由p85和pllO亞單元組成(Otsu等人(1991) Cell 65 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已經鑒定出四種不同的I型PIIs，稱為 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每種由不同的 IlOkDa催化亞單元和調 節亞單元組成。更具體地，三種催化亞單元，即PllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，每種與相同的調 節亞單元Ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調節亞單元plOl相互作用。這些PIIs中的 每種在人類細胞和組織中的表達模式也是不同的。
癌癥中主要的PI3-激酶同工型為I類PI3-激酶，pllO α (a) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牽涉在心血管疾病和免疫-炎癥性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途徑對癌癥藥物開發而言是有吸引力的靶標，這是因為 這些藥物被預期在癌細胞中抑制增殖、逆轉對細胞凋亡的阻抑以及克服對細胞毒素劑 (cytotoxic agent)的抗藥性。已經報道了 PI3激酶抑制劑(Yaguchi等人Q006)Jour. of the Nat. Cancer Inst.98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US7037915 ；US 6608056；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ； WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ； WO 2004/017950 ；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ； US 2003/149074 ；WO 2003/035618；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α結合、ΡΙ3激酶抑制活性并且抑制癌細 胞的生長(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410；WO 2007/127183 ；W02007/129161；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665) 一些嘌呤化合物具有pllO δ結合性，ΡΙ3激酶抑制活 性(W0 2009/053716)。本發明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的嘌呤化合物，更具體地具有抑制ΡΙ3 激酶調節或抑制活性的化合物。某些過度增殖性(hyperproliferative)病癥的特征在于 通過例如所述蛋白質的突變或過表達對PI3激酶功能進行調節。因此，本發明化合物可用 于治療過度增殖性病癥如癌癥。所述化合物可在哺乳動物中抑制腫瘤生長，并且可用于治 療人類癌癥患者。本發明還涉及使用式I的嘌呤化合物對哺乳動物細胞、器官或相關病理學病癥進 行體外、原位和體內診斷或治療的方法。式I化合物包括
權利要求
1.式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥用鹽
2.如權利要求1的化合物，其中R1為H或任選取代的C1-C12烷基。
3.如權利要求2 的化合物，其中 R1 選自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3) 2、-Ol2Ol2CH2C H3 和-Ql2CH(CH3)2O
4.如權利要求2的化合物，其中R1為被一個或多個-OH取代的C1-C12烷基。
5.如權利要求4的化合物，其中R1選自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
6.如權利要求2的化合物，其中R1為被一個或多個-F取代的C1-C12烷基。
7.如權利要求1的化合物，其中R1為-(C1-C12亞烷基)_(C2-C2tl雜環基)。
8.如權利要求7的化合物，其中R1為-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任選 被取代。
9.如權利要求8的化合物，其中R1為-CH2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
10.如權利要求1的化合物，其中R2是任選取代的C1-C12烷基。
11.如權利要求10 的化合物，其中 R2 選自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3)2、-CH2CH2C H2CH3 和-CH2CH (CH3) 2。
12.如權利要求10的化合物，其中R2為被一個或多個-OH取代的C1-C12烷基。
13.如權利要求10的化合物，其中R2選自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
14.如權利要求10的化合物，其中R2為被一個或多個-F取代的C1-C12烷基。
15.如權利要求1的化合物，其中R2為-(C1-C12亞烷基)_(C2-C2tl雜環基)。
16.如權利要求15的化合物，其中R2為-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任 選被取代。
17.如權利要求16的化合物，其中R2為-CH2-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
18.如權利要求1的化合物，其中R3為單環雜芳基，其選自吡啶基、異噁唑基、咪唑基、 吡唑基、批咯基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
19.如權利要求18的化合物，其中R3為單環雜芳基，其選自
20.如權利要求18的化合物，其中R3為單環雜芳基，其選自
21.如權利要求18的化合物，其中R3為單環雜芳基，其選自
22.如權利要求1的化合物，其中R3為碳聯的稠合二環C4-C2tl雜環基或碳聯的稠合 環C1-C^1雜芳基，選自
23.如權利要求1的化合物，其中R3選自
24.如權利要求1的化合物，其中R3為碳聯的稠合二環C4-C2tl雜環基或碳聯的稠合二 環C1-C^1雜芳基，選自
25.如權利要求1的化合物，其中R3為IH-吲唑-4-基。
26.如權利要求1的化合物，其中R4為-NR、13。
27.如權利要求沈的化合物，其中-NRwR13形成C2-C2tl雜環基環。
28.如權利要求27的化合物，其中R4為嗎啉基。
29.如權利要求1的化合物，所述化合物選自2- (9- (2-羥基乙基)-2- (1H-吲哚-4-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基) 丙-2-醇；2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- 丁基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9-丙基-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-8- (2-羥基丙-2-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基) 丙-ι-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶基)乙酮；1-(3- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-基) 乙酮；(R) -3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羥基吡咯 燒-1-基)丙-1-酮；(S) -3" (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羥基吡咯 燒-1-基)丙-1-酮；1-(3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)丙酰基)-N-甲基哌 唆-4-甲酰胺；3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)丙-ι-酮；3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-嗎啉代丙-1-酮；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)丙酸；5- (9- (4-(甲基磺酰基)芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺；4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；5-(6-嗎啉代-9- (2-嗎啉代乙基)-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9- (3-甲氧基芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 3-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)丙-1-醇； 2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙醇；1-(2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤_9_基)乙酰基)-N-甲基哌 啶-4-甲酰胺；2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)乙酮；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)嗎啉代乙酮； 2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸； 2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸甲酯； 5- (9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)吡啶-2-胺；4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；4-(2-(1H-吲唑-4-基)-9- -甲氧基乙基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；N-(9-甲基-8-( (甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 苯基)乙酰胺；5-(9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 吡啶-2-胺；4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)嗎啉；4-(9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(卩比啶-3-基)-9H-嘌 呤-6-基)嗎啉；4- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)-9H-嘌 呤-6-基)嗎啉；4- (2- (2- (3-羥基苯基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；2-(2- (3-羥基苯基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基乙酰胺；3-(6-嗎啉代-9-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9- (4-氟芐基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9-芐基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9- (2-羥基乙基)-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9-異丁基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；5- (8- ((4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基) 嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；2-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤_8_基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；5-(8-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4'-聯哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)-4-甲基 嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4 ‘-聯哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；5- (9-乙基-6-嗎啉代-8- ((4-嗎啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)~4~甲基 嘧啶-2-胺；5-(9-乙基-6-嗎啉代-8-( -嗎啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；N-(1-( -(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基)甲 基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；以及N-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-嗎啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺。
30.如權利要求1的化合物，其具有下述結構其中，R3為單環雜芳基，其選自
31.如權利要求30的化合物，其中R1選自H、C1-C12烷基和-(C1-C12亞烷基)_ (C2-C2tl雜 環基)，其中所述烷基、亞烷基和雜環基任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代F、 Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、_CN、-CF3^-CO2H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3,-CON (CH3) 2、-NO2, -NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-0H、-0CH3、_S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3C
32.—種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
33.權利要求32的組合物，其還包含選自下列的另外的治療藥物化療藥物、抗炎藥、 免疫調節劑、神經營養因子、治療心血管疾病的藥物、治療肝病的藥物、抗病毒藥、治療血液 病癥的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷病癥的藥物。
34.一種治療哺乳動物中過度增殖性病癥的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥 治療有效量的權利要求1的化合物。
35.權利要求34的方法，其中所述過度增殖性病癥是癌癥，所述癌癥為乳腺癌、卵巢 癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質細胞瘤、成神經細胞 瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺 癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精 原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝臟癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣病癥、淋巴瘤、毛細胞癌、口 腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神其中R1 選自 H、C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C6-C20 芳基、-(C1-C12 亞燒基)-(C3-C12 碳環基)、-(C1-C12 亞烷基)-(c2-c2Q 雜環基)、-(C1-C12 亞烷基)-c( = o)-(c2-c2Q 雜環 基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)，其中所述烷基、 烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下述的取代 基取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH, _CN、-CF3>-C02H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3 > -S (0) 2N (CH3) 2、_SCH3、-CH2OCH3 和-S (0)2CH3 ；R2 選自 C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-(C1-C12 亞烷基)_ (C3-C12 碳環基)、-(C1-C12 亞烷基)-(C2-C20 雜環基)、-(C1-C12 亞烷基)-C ( = 0) - (C2-C20 雜環基)、-(C1-C12 亞焼 S)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亞烷基[(C1-C2tl雜芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、亞燒 基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代F、Cl、式I化合物R4經系統癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
36.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物與藥用載體混合。
37.權利要求1的化合物在制備用于治療或預防癌癥的藥物中的用途。
38.權利要求1的化合物在治療癌癥中的用途。
39.抑制或調節哺乳動物中脂質激酶活性的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給藥 治療有效量的權利要求1的化合物。
40.權利要求39的方法，其中所述脂質激酶為Pi:3K。
41.權利要求40的方法，其中所述PII為pllOα亞單元。
42.用于治療PII介導的病癥的試劑盒，其包含a)包含權利要求1的化合物的第一種藥物組合物；以及b)使用說明。
43.一種制備式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物與包含C6-C2tl芳基、C2-C2tl 雜環基或C1-C2tl雜芳基的硼酸酯反應，由此形成式I的化合物或其立體異構體、幾何異構 體、互變異構體或藥用鹽，式II化合物
全文摘要
式I的嘌呤化合物并且包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物和藥用鹽，其用于抑制脂質激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治療病癥，諸如由脂質激酶介導的癌癥。本發明披露了使用式I的化合物對哺乳動物細胞中所述病癥或相關病理學病癥進行體外、原位和體內診斷、預防或治療的方法。
文檔編號A61P35/00GK102105474SQ200980129148
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月29日 優先權日2008年5月30日
發明者N·C·萬, 丹尼爾·P·薩瑟林, 喬吉特·卡斯塔尼多, 伊里納·查科雷, 阿德里安·福克斯 申請人:健泰科生物技術公司, 霍夫曼-拉羅奇有限公司