專利名稱：用于治療性功能障礙的黑皮質素受體特異性肽的制作方法
用于治療性功能障礙的黑皮質素受體特異性肽相關申請的交叉引用本申請要求2008年6月9日提交的題目為"MelanocortinRec印tor-Specific Peptides for Treatment of Sexual Dysfunction (用于治療性功能障礙的黑皮質素受體 特異性肽)，，的美國臨時專利申請系列第61/059，910號的文件的優先權和權益，并且該專 利申請的說明書及其權利要求書通過引用并入本文。
背景技術：
發明領域(技術領域)本發明涉及可用于治療黑皮質素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征的黑皮 質素受體特異性環肽。相關技術說明下面的討論按作者和公布年份提到了大量出版物，并且由于接近的公布日期，某 些出版物不被認為是關于本發明的現有技術。本文的這些出版物的討論是為了使背景更完 整而給出的，并且不應被理解為是為了確定專利性而承認這些出版物是現有技術。已經鑒定了一組黑皮質素受體類型和亞型，包括在正常人黑色素細胞和黑素瘤細 胞上表達的黑皮質素-1受體(MCl-R)、在腎上腺細胞中表達的ACTH(促腎上腺皮質激素) 的黑皮質素-2受體(MC2-R)、主要在下丘腦、中腦和腦干的細胞中表達的黑皮質素-3和黑 皮質素-4受體(MC3-R和MC4-R)以及在廣泛分布的外周組織中表達的黑皮質素_5受體 (MC5-R)。已經進行了大量工作來確定黑皮質素受體的結構，包括編碼該受體的核酸序列和 構成該受體的氨基酸序列二者。MC4-R是G蛋白偶聯的7次跨膜受體，據信它主要在腦中表 達。據信MC4-R特異性的肽以及其次的MC3-R特異性的肽可用于調節哺乳動物能量穩 態，包括用作減少食物攝入和體重增加的劑。據信MC4-R激動劑肽可用于治療包括雄性勃 起機能障礙的性功能障礙以及用于減少食物攝入和體重增加，諸如用于治療肥胖癥。MC4-R 激動劑肽還可用于減少主動的乙醇消耗、治療藥癮以及類似作用。這種肽以及MCl-R和 MC3-R激動劑肽還可用于治療循環休克、局部缺血、出血性休克、炎性疾病和相關疾病、適應 癥、病癥和綜合征。相反，據信MC4-R拮抗劑肽可用于體重增加幫助，諸如用于治療惡病質、 肌肉衰減綜合征(sarcopenia)、消耗綜合征(wasting syndrome)或疾病以及食欲缺乏。這 種肽還可用于治療抑郁和相關疾患。黑皮質素受體特異性肽包括環狀α-促黑激素(“α-MSH “)類似物肽，例 如 Ac-Nle-環(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO 1)(參見美國專利第 5，674，839 號和第 5，576，290 號)和 Ac-Nle-環(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(SE Q ID N0:2)(參見美國專利第6，579，968號和6，794，489號)。這些和其他黑皮質素受 體特異性肽一般含有天然α-MSH的中心四肽序列，HiS6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 3), 或其模擬物或變型，包括用D-Phe取代Wre7。被確定對一種或多種黑皮質素受體特異性的 其他肽或肽樣化合物公開于美國專利第5，731，408號、第6，054，556號、第6，350，430號、第 6，476，187 號、第 6，600，015 號、第 6，613，874 號、第 6，693，165 號、第 6，699，873 號、 第6，887，846號、第6，951，916號、第7，008，925號、和第7，176，279中；美國公布的專利 申請公布第 2001/0056179 號、第 2002/0143141 號、第 2003/0064921 號、第 2003/0105024 號、第 2003/0212002 號、第 2004/0023859 號、第 2005/0130901 號、第 2005/0187164 號、 第 2005/0239711 號、第 2006/0105951 號、第 2006/0111281 號、第 2006/(^93223 號、 第 2007/0027091 號、第 2007/0105759 號、第 2007/0123453 號、第 2007/0244054 號和 第2008/0039387號中；以及國際專利申請第WO 98/27113號、第WO 99/21571號、第WO 00/05263 號、第 WO 99/54358 號、第 WO 00/35952 號、第 WO 00/58361 號、第 W001/30808 號、第 WO 01/5觀80 號、第 WO 01/74844 號、第 WO 01/85930 號、第 WO 01/90140 號、第 WO 02/18437 號、第 WO 02/26774 號、第 W003/006604 號、第 WO 2004/046166 號、第 WO 2005/000338 號、第 W02005/000339 號、第 WO 2005/000877 號、第 WO 2005/030797 號、第 W02005/060985 號、第 W02006/048449 號、第 WO 2006/048450 號、第 W02006/048451 號、第 WO 2006/048452 號、第 WO 2006/0975 號、第 W02007/008684 號、第 WO 2007/008704 號和 第 WO 2007/009894 號中。盡管科學文獻中的大量論文以及大量專利申請和授權專利證明了對黑皮質素受 體特異性肽的強烈的科學關注和藥學關注，但是還沒有黑皮質素受體特異性肽被批準為任 何治療適應癥的藥物。事實上，還沒有任何治療適應癥的任何黑皮質素受體特異性肽已發 展到通過II期臨床試驗的報告。仍存在對用于藥學應用并且尤其是用于治療性功能障礙 的黑皮質素受體特異性肽的顯著的和大量的需要。本發明是在這種背景下進行的。發明簡述在一個方面，本發明涉及式(I)的環肽或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.
2.如權利要求1所述的環肽，所述環肽具有式(II)
3.如權利要求1所述的環肽，所述環肽是Ac-Arg-環(Asp-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO :4)。
4.如權利要求1所述的環肽，所述環肽是Ac-Arg-環(Asp-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(SEQ ID NO :5)。
5.如權利要求1所述的環肽，所述環肽是Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO :6)。
6.如權利要求1所述的環肽，所述環肽是Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO :7)。
7.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1所述的環肽或其藥學上可接受的 鹽和藥學上可接受的載體。
8.一種用于在人或非人哺乳動物中治療黑皮質素受體介導的疾病、適應癥、病癥或綜 合征的方法，所述方法包括施用權利要求7所述的藥物組合物的步驟。
9.一種用于在人或非人哺乳動物中治療對黑皮質素受體功能改變反應的病癥的方法， 所述方法包括施用權利要求7所述的藥物組合物的步驟。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述病癥是性功能障礙。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述性功能障礙是雄性的勃起機能障礙。
12.如權利要求10所述的方法，其中所述性功能障礙是雌性性功能障礙。
13.如權利要求9的權利要求所述的方法，其中施用的所述步驟包括口服施用、腸胃外 施用、尿道施用、陰道施用、直腸施用、經鼻施用、含服施用或舌下施用。
14.如權利要求9所述的方法，所述方法還包括施用第二性功能障礙藥劑的步驟。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1的環肽或其藥學上可接受的鹽 和第二性功能障礙藥劑。
16.根據權利要求1-6中任一項所述的肽，用作藥物。
17.根據權利要求1-6中任一項所述的肽，用于治療對MC4受體激活反應的疾病、疾患和/或病癥。
18.根據權利要求1-6中任一項所述的肽，用于性功能障礙，所述性功能障礙包括雄性 勃起機能障礙和雌性性功能障礙。
全文摘要
一種下式的黑皮質素受體激動劑環肽，其中R、x和y如說明書中所定義；包含上式的肽的組合物和制劑；以及防止、減輕或治療黑皮質素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征的方法，所述黑皮質素受體介導的疾病、適應癥、病癥和綜合征包括性功能障礙，例如雄性勃起機能障礙和雌性性功能障礙。
文檔編號A61K38/00GK102131514SQ200980129114
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月8日 優先權日2008年6月9日
發明者新·陳, 施亦群, 楊煒, 舒布赫·D·夏爾馬 申請人:帕拉丁科技公司