制備胃滯留劑型的方法

專利名稱：制備胃滯留劑型的方法
技術領域：
本發明涉及在胃或上消化道滯留以實現控制藥物輸送的新的藥物組合物。本發明 還提供了制備這些劑型的方法以及在治療中使用這些劑型的方法。
背景技術：
治療劑的效率與它們的給藥方法密切相關。口服時，藥物與位于整個胃腸道(GI) 的不同部位的特定吸收位點相互作用，導致某些試劑只在胃、腸道上部或下部吸收。因此， 因為這些藥物在整個胃腸道長度上不是均勻吸收，吸收率不是恒定的，并且無法進行最有 效的治療。當給藥方法提供活性成分向相關位點的控制輸送時，這些可能顯著改善。例如，在僅在局部發揮活性的藥物(如抗-酸藥在胃有吸收窗或者如L-多巴或核 黃素在上腸道有吸收窗)在腸道或結腸環境中不穩定(如卡托普利)或者在高PH值表現出 低溶出度(如地西泮或維拉帕米)的情況下，延長其在胃中的停留時間是非常重要的。這 對微生物治療可能也是重要的，因為減少藥物管腔輸送到它們的三個主要因素是胃排空、 胃液酸度和上皮黏液層，所以所述微生物在胃中寄居。這些劑型也可用于釋放生物標志物 監測和識別胃部狀況。雖然藥物控制輸送體系有了顯著發展，然而現有的立即釋放劑型仍有重復給藥以 及血液中藥物濃度波動的缺點。允許藥劑以這樣的方式輸送只要所述劑型以恒定速率持續提供藥物，在一個特 定的窗口內保持藥物的水平。另外，除了減少所需給藥頻率或維持安全血液濃度外，控制釋 放劑型的攝入還伴有其它優點如嚴重副作用的減少。已經披露了種類繁多的控制釋放劑型，如在“胃滯留藥物輸送體系”作者為 Alexander Streubel、Juergen Siepmann禾口 Roland Bodmeier,《藥物輸送專家意見(Expert Opin. Drug Deliv.))), (2006)3(2) :217_233，或在“胃滯留劑型幽門螺桿菌概述和特殊案 例”，Bardormet等，《控制釋放雜志(J. Control. Rel.)》，111(2006) 1-18中總結的。它們基 于不同的運作模式并且相應地已經被不同地命名，例如，溶出控制體系、擴散控制體系、離 子交換樹脂、滲透控制體系、侵蝕基體體系、PH獨立劑型、生物黏附劑型、低密度體系和膨脹 劑型等。特別是低密度體系，一旦接觸胃液便浮起并通過防止通過幽門過早排空得以延長 停留時間。它們通常由生物可降解材料制成，所述生物可降解材料在確定的時間后分解，然 后剩余形式最終從胃部排空。藥物輸送體系的流動特性可基于幾個原則，包括固有低密度、 由于膨脹或產生氣體導致的低密度。例如，膨脹體系，不僅由于復雜的幾何形狀的展開或可膨脹賦形劑膨脹從而導致 尺寸增大超過幽門直徑，而且密度降低以提供流動特性。對于氣體產生體系，與體液接觸然 后在裝置內形成二氧化碳導致低密度。這些劑型中的一些已經存在，并通常伴有膨脹和氣 體產生的現象。其中的一些目前正在臨床測試，如Cipro )(R 、)(atral 0D，或已經收到了 藥品管理局的批準如Glumetza 或ftOquin )(R 。然而，它們有在給藥后不直接漂浮的缺陷，因為所述體系需要時間達到所需的尺寸，當它是泡騰片時由于氣體產生過程，需要的時 間甚至更長。更為有利地，在固有低密度體系中，從一開始和吞咽便提供流動性，從而達到基本 沒有滯后時間。它們一般由內部氣泡、摻入低密度材料，和發泡粉，或將其組合來提供。例如，Desai和Bolton在US 4814179中開發了一種具有油和空氣的模塑瓊脂凝 膠片，在干燥后油和空氣取代蒸發的水。制備方法包括將活性成分的油性組合物和瓊脂凝 膠的水溶液制成乳液的步驟。將該乳液倒入模具，然后干燥。Krogel和Bodmeier在“一種由不可滲透的筒包圍的多功能基體給藥體系的開 發”，《控制釋放雜志(J. Control. Rel.))), (1999)61 :43-50中提出，由不可滲透的中空聚丙 烯筒組成的漂浮裝置，含有兩種藥物基體片，其中每一個封閉所述筒的一端，從而在兩者之 間建立一個充滿空氣的空間產生低密度的體系。最近，研發朝向包含高度多孔聚丙烯發泡粉和基體形成聚合物的單個單元和多 微粒體系進行，據說提供了低密度、出色的體外流動行為和廣譜釋放模式。參見例如WO 89/06956，其中披露了一種漂浮藥物，其中多孔結構元素，如泡沫或空心體，放置在基體內， 并任選地壓縮成為片劑。另外參見Mreubel、Siepmann和Bodmeier，“基于低密度發泡粉 的漂浮基體片”，《歐洲藥物科學雜志(Eur. J. Pharm. Sci.)》，(2003) 18 =37-45,或《國際藥 物雜志ant. J. Wiarm)》.(2002)241 :279_四2，其提供了這樣的基體形成聚合物的實例羥 丙基甲基纖維素、聚丙烯酸酯、藻酸鈉、玉米淀粉、卡拉膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、Eudragit RS、乙基纖維素，或聚甲基丙烯酸甲酯。Iarmucelli等披露了另一種包括空氣艙的多單位胃滯留藥物輸送體系，其中每單 個單元由藻酸鈣核構成，由在干燥步驟中形成的空氣艙與藻酸鈣或海藻酸鈣/聚乙烯醇膜 分開。據說當所述核和膜均擔載了固體分散的藥物/聚乙烯吡咯烷酮時，顯示出觀察到良 好的在體外和體內漂浮行為和適當的藥物釋放。最后，研發了其它一些含有空氣艙的珠劑型，其通過在體系中摻入氣泡和空氣填 充中空空間實現。這些披露在Bulgarelli等“基體組合物及工藝條件對酪蛋白-明膠珠 漂浮特性的影響”，《國際藥物雜志》· (2000) 198 157-165，以及Talukder Fassihi等，“胃 滯留輸送體系空心珠”，《醫藥工業藥物開發(Drug Dev. Ind. Pharm.))) (2004)30 :405-412 中。然而，流動特性取決于胃的填充狀態。上述組合物中的大部分將空氣通過特定載體并入所述劑型，如預制泡沫產品(如 聚丙烯泡沫)。不過，上述技術方案并不適用于任何類型的有效成分，不能提供任意負載率，并且 很難實施。因此，仍需要另一種固定緩釋劑型，其提供改進的性能和生物利用度。特別地，需要一種進入胃液立即漂浮的劑型，以避免任何過早通過幽門排空，因為 這是現有的可膨脹劑型的問題，它們需要達到合適的尺寸才會避免該問題。所述劑型也應 該在胃內停留更長時間以延長藥物釋放、達到更好的生物利用度和優化藥物治療效率。此外，雖然許多緩釋技術已經存在，但只設計為適用于特定有效成分的給藥，因 此，仍需要提供一種緩釋劑型，其適用于不同藥物以不同可能濃度的輸送。最后，考慮到現有劑型的技術復雜性，仍需要一種能夠很容易地以工業規模生產的體系。

發明內容
本發明的一個方面涉及一種制備口服固體胃滯留劑型的方法，包括以下步驟(i)提供包括疏水性粉末的粉末混合物；(ii)將該粉末混合物與造粒溶液過度造粒(overgranulating)成為過度粒化的 糊狀物，(iii)干燥所述糊狀物成為固體。根據一個實施方案，本發明提供一種方法，其中將活性成分添加到步驟(i)的起 始粉末和/或步驟(ii)的造粒溶液中，優選添加到步驟(i)的起始粉末和/或置于步驟 (iii)獲得的固體。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中將所述糊狀物置于核心。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中將粘合劑添加到步驟(i)的 起始粉末和/或步驟(ii)的造粒溶液中，優選添加到步驟(i)的起始粉末中。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其還包括步驟(iv)在步驟(iii) 之前揉捏步驟(ii)的過度粒化的糊狀物。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其還包括步驟(va)在干燥步驟 (iii)之前模塑步驟(ii)或(iv)得到的組合物，或步驟(vb)將所述得到的糊狀物(ii)或 (iii)涂覆在核心。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中步驟(ii)中溶液粉末的比 例至少是0.2 1，優選在約0.3 1至約3 1的范圍內，更優選在約0.7 1至約2 1 的范圍內。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述造粒溶液是水溶液、有機 溶劑、疏水性液體，優選是水。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述疏水性粉末包括一種或 多種高度親脂性輔料，其選自由疏水性粉狀粉末和油脂輔料組成的組。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述一種或多種高度親脂性 輔料選自由滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸鎂和脂肪酸組成的組，優選滑石粉、硬脂酸和其混 合物。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述劑型包括-從0.01到90 %，優選40到90 %的活性成分；-從1到60%，優選5到50 %的親脂性輔料；及任選地-從1到20%，優選2至10 %的粘合劑。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述劑型的密度低于1，優選 低于0.9，并且更優選低于0.8。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述劑型的孔隙率是所述劑 型體積的10至80 %，并且優選20至70 %。根據另一個實施方案，本發明提供了一種方法，其中所述活性成分選自由艾滋 病輔助劑、酒精濫用制劑、阿爾茨海默氏病控制劑、肌萎縮性側索硬化癥治療劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗酸劑、抗阿瑞斯密克斯劑(antiarythmics)、抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖 尿病劑、止吐劑、解毒劑、抗纖維化治療劑、抗真菌劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗感染劑、 抗菌素、抗腫瘤藥、抗精神病藥、抗帕金森病劑、抗風濕劑、食欲興奮劑、食欲抑制劑、生物 反應調節劑、生物制品、血液調節劑、骨代謝調節劑、心臟保護劑、心血管劑、中樞神經體 系興奮劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、囊腫性纖維化控制劑、除臭劑、診斷劑、膳食補充劑、 利尿劑、多巴胺受體激動劑、子宮內膜異位控制劑、酶、勃起功能障礙治療劑、脂肪酸、消 化系統劑、高雪氏病控制劑、痛風制劑、順勢療法補救劑、激素、高鈣血癥控制劑、安眠藥、 低鈣血癥控制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、離子交換樹脂、左卡尼汀缺乏癥控制劑、肥大 細胞穩定劑、偏頭痛制劑、暈車產品、多發性硬化癥控制劑、肌肉松弛劑、麻醉解毒劑、麻 醉劑、核苷類似物、非甾體抗炎藥、肥胖控制劑、骨質疏松癥制劑、催產藥、副交感神經阻 斷藥、類副交感神經藥(parasympathomimetics)、磷酸鹽結合劑、嚇啉劑、心理治療劑、射 線不透明劑、精神藥物、硬化劑、鎮靜劑、鐮狀細胞貧血癥控制劑、戒煙助劑、類固醇、興奮 劑、阻滯交感神經藥、類交感神經藥、穢語綜合癥劑、震顫制劑、尿路劑、陰道制劑、血管擴 張藥、眩暈劑、減肥劑、威爾遜病控制劑，及其混合物組成的組，優選選自由硫酸阿巴卡韋、 硫酸阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韋、阿苯達唑、沙丁胺醇、螺旋內 酯、別嘌呤醇BP、碳酸鋁、氫氧化鋁、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、安潑那韋、青蒿琥 酯、阿托伐醌、阿托伐醌和鹽酸胍、阿曲庫銨苯磺酸鹽、硫酸鋇、二丙酸倍氯米松、撥拉克酮 (berlactone)倍他米松戊酸鹽、甜菜堿、水楊酸鉍、鹽酸安非拉酮、鹽酸安非拉酮SR、碳酸 鈣、卡維地洛、醋酸卡泊芬凈、卡馬西平、頭孢克洛、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢呋辛、苯丁酸 氮芥、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、鹽酸西咪替丁、環丙沙星、苯磺順阿曲庫胺、丙酸氯倍他索、 復方新諾明、棕櫚膽磷(colfoscerilpalpitate)、硫酸右旋安非他命、二惡英、二羥基青蒿 素(dihydroxyartemisinin)、強力霉素、馬來酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑鎂、氟氟替卡 松丙酸酯、利尿磺胺、加巴噴丁、格列酮類、鋁碳酸鎂氫氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫 三嗪、左旋多巴、碳酸鋰、羅美沙星、氯沙坦鉀、鎂一水鋁美法侖、巰嘌呤、甲氟喹美沙拉嗪、 二甲雙胍、嗎啡、莫匹羅星鈣霜、萘丁美酮、那拉曲坦、諾氟沙星、氧氟沙星、奧美拉唑、鹽酸 昂丹司瓊、歐萬(ovine)、硝酸奧昔康唑、鹽酸帕羅西汀、培氟沙星、吡羅昔康、偶氮雙氨吡 啶、普魯氯嗪、鹽酸普環啶、乙胺嘧啶、枸櫞酸鉍雷尼替丁、鹽酸雷尼替丁、瑞格列奈、羅非昔 布、鹽酸羅匹尼羅、馬來酸羅格列酮、沙美特羅昔萘酸酯、沙美特羅、氟替卡松丙酸酯、碳酸 氫鈉、無菌替卡西林二鈉/克拉維酸鉀、西甲硅油、辛伐他汀、螺內酯、他汀類、氯化琥珀膽 堿、舒馬曲坦、硫鳥嘌呤、鹽酸替羅非班、鹽酸拓撲替康、反胺苯環醇、硫酸強內心百樂明、鹽 酸三氟拉嗪、鹽酸萬乃洛韋、長春瑞濱、扎那米韋、齊多夫定、齊多夫定或拉米夫定、其相應 的鹽類，或其混合物組成的組。 本發明的另一方面提供了 一種劑型，所述劑型通過根據任意前述方法獲得。本發明的另一個方面涉及一種單片口服固體劑型，包括API并具有固有孔隙度且 密度低于1，優選密度低于0. 9，更優選密度低于0. 8。本發明的另一個方面涉及一種口服固體劑型，包括單片核心和/或至少一層含 API的外層，并具有固有孔隙度且密度低于1，優選密度低于0.9，更優選密度低于0.8。根據另一個實施方案，本發明提供了一種單片口服固體劑型，其中所述單片核心 和/或至少一層外層的孔隙率是所述劑型體積的10至80%，優選20至70%。
根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，包括一種或多種高度親 脂性輔料和任選地其它佐劑。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，其中所述一種或多種高 度親脂性輔料選自由疏水性粉狀粉末和油脂輔料組成的組。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，其中所述一種或多種高 度親脂性輔料選自由滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸鎂和硬脂酸組成的組。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，其中所述API的量是所 述組合物總重量的約0. 1 %到約90 %，優選約30 %到80 %，更優選約50 %到約80 %。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，還包括一種或多種可膨 脹輔料、氣體發生劑、生物粘合劑，或其組合。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，其中所述可膨脹輔料選 自由羥甲基纖維素、羥乙基纖維素，分子量從2000到2000000的羥丙基甲基纖維素、羧基乙 烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、殼聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黃原膠，卡拉 膠、淀粉酶、褐藻酸和其鹽、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐、 聚氨基酸、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素、甲基 纖維素和普通纖維素衍生物、普通超多孔凝膠及其混合物組成的組。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，其中所述氣體發生劑選 自由碳酸氫鈉，任選地與酸的組合組成的組。根據另一個實施方案，本發明提供了一種固體口服劑型，所述劑型是模塑片劑、多 單元體系或微膠囊的形式。根據另一個實施方案，本發明提供了一種口服劑型，所述劑型在IOOOmLpHl. 2的 0. IN鹽酸溶液中使用USP II型方法10目(Mesh)籃150rpm下并使用沉錘(sinker)的溶 出度為2小時后不高于80%，優選2小時后不高于70%，更優選2小時后不高于60%。


圖1表示在造粒過程中造粒顆粒相對于添加所述潤濕劑的演變和所述過度造粒 狀態(液滴狀態)。圖2表示測定本發明固體劑型的密度的測試照片。圖3是一種根據實施例1制備的1號和2號多孔固體劑型的放大顯微圖。圖4顯示了實施例1的劑型1號在IOOOmLpH= 1. 2的0. IN鹽酸介質中，根據 USPII使用沉錘，在150rpm、35°C下的溶出。
具體實施例方式造粒技術被廣泛應用于工業，特別用于藥品劑型的制備。事實上，由于組分通常可 以以粉末使用，因此需要對其進行加工，尤其是與其它固體輔料混合的方法。公認的是造粒 增強了粉末混合物的流動性能，降低了處理它們過程中粉塵的形成，并提供了所需的壓實 凝聚力。濕法造粒、熔融造粒、流化床造粒、干混、添加液體粘合劑或添加高粘度粘合劑對本 領域技術人員而言是已知的造粒方法中的一些。例如進行濕法造粒，在流化床或高剪切混合機或葉輪攪拌機中，將具有低粘度并可能含有粘合劑的液體溶劑(通常為水)添加到大量粉末中，從而使固體顆粒可以彼此連 接并形成團塊和顆粒。造粒現象顯示在圖1中，圖上顯示隨著造粒溶液量的增加，固體顆粒之間形成橋 梁，一旦顆粒間空隙已被填滿(步驟IV)即達到飽和，最后是過度粒化的狀態，其中固體 體系轉化為液體。每一步代表了水分含量逐步增加，集聚機制是從三相階段的逐漸變化 (氣-液-固)(其中顆粒處在擺動(I)和索鏈(funicular) (II)狀態)到兩相(液-固) (其中顆粒處在毛細管(III)和液滴(IV)狀態)。因此，在制造過程中的任意設計和操作 階段嚴格控制造粒參數，以避免達到臨界造粒點時任何材料變成無可挽回的損失。在制藥 工業中過度造粒是謹慎地避免的，因為它伴隨著活性材料的損失。本發明是基于令人驚訝的發現，在提取造粒液體至干燥后形成的過度成粒材料， 顯示出有利的固有低密度和固有高孔隙率。因此，考慮到蒸發至干后其固有低濃度和高孔隙率，被認為是廢料的那些實際上 可能有助于制備漂浮緩釋劑型。這些有利特征的原因是，空氣通過過度造粒現象進入材料 內(直接地如空氣或間接地如通過包埋的水的蒸發)。最終的固體劑型從而具有改善的性 能。本發明的第一個方面涉及一種單片固體制劑，包括活性成分(API)，并具有固有開 孔隙率和低密度。非限制性的合適的API的實例可以是任何涉及以下物質中的一個或多個艾滋病 輔助劑、酒精濫用制劑、阿爾茨海默氏病控制劑、肌萎縮性側索硬化癥治療劑、鎮痛劑、麻醉 劑、抗酸劑、抗阿瑞斯密克斯劑、抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐劑、解毒劑、 抗纖維化治療劑、抗真菌劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗感染劑、抗菌素、抗腫瘤藥、抗精神病 藥、抗帕金森病劑、抗風濕劑、食欲興奮劑、食欲抑制劑、生物反應調節劑、生物制品、血液調 節劑、骨代謝調節劑、心臟保護劑、心血管劑、中樞神經體系興奮劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕 藥、囊腫性纖維化控制劑、除臭劑、診斷劑、膳食補充劑、利尿劑、多巴胺受體激動劑、子宮內 膜異位控制劑、酶、勃起功能障礙治療劑、脂肪酸、消化系統劑、高雪氏病控制劑、痛風制劑、 順勢療法補救劑、激素、高鈣血癥控制劑、安眠藥、低鈣血癥控制劑、免疫調節劑、免疫抑制 劑、離子交換樹脂、左卡尼汀缺乏癥控制劑、肥大細胞穩定劑、偏頭痛制劑、暈車產品、多發 性硬化癥控制劑、肌肉松弛劑、麻醉解毒劑、麻醉劑、核苷類似物、非留體抗炎藥、肥胖控制 劑、骨質疏松癥制劑、催產藥、副交感神經阻斷藥、類副交感神經藥、磷酸鹽結合劑、嚇啉劑、 心理治療劑、射線不透明劑、精神藥物、硬化劑、鎮靜劑、鐮狀細胞貧血癥控制劑、戒煙助劑、 類固醇、興奮劑、阻滯交感神經藥、類交感神經藥、穢語綜合癥劑、震顫制劑、尿路劑、陰道制 劑、血管擴張藥、眩暈劑、減肥劑、威爾遜病控制劑，及其混合物。非限制性的合適的活性成分可能是選自下面物質中的一個或多個硫酸阿巴卡 韋、硫酸阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韋、阿苯達唑、沙丁胺醇、螺旋 內酯、別嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、安潑那韋、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托 伐醌和鹽酸胍、阿曲庫銨苯磺酸鹽、二丙酸倍氯米松、撥拉克酮倍他米松戊酸鹽、甜菜堿、鹽 酸安非拉酮、鹽酸安非拉酮SR、卡維地洛、醋酸卡泊芬凈、卡馬西平、頭孢克洛、頭孢唑啉、 頭孢他啶、頭孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、西咪替丁、鹽酸西咪替丁、環丙沙星、苯磺順阿曲 庫胺、丙酸氯倍他索、復方新諾明、棕櫚膽磷、硫酸右旋安非他命、二羥基青蒿素、二惡英、強力霉素、馬來酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑鎂、氟氟替卡松丙酸酯、利尿磺胺、加巴噴丁、 格列酮類、氫氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸鋰、羅美沙星、氯沙坦 鉀、美法侖、巰嘌呤、美沙拉嗪、二甲雙胍、嗎啡、莫匹羅星鈣霜、萘丁美酮、那拉曲坦、諾氟沙 星、氧氟沙星、奧美拉唑、鹽酸昂丹司瓊、歐萬、硝酸奧昔康唑、鹽酸帕羅西汀、培氟沙星、吡 羅昔康、偶氮雙氨吡啶、普魯氯嗪、鹽酸普環啶、乙胺嘧啶、枸櫞酸鉍雷尼替丁、鹽酸雷尼替 丁、瑞格列奈、羅非昔布、鹽酸羅匹尼羅、馬來酸羅格列酮、沙美特羅昔萘酸酯、沙美特羅、氟 替卡松丙酸酯、無菌替卡西林二鈉/克拉維酸鉀、西甲硅油、辛伐他汀、螺內酯、他汀類、氯 化琥珀膽堿、舒馬曲坦、硫鳥嘌呤、鹽酸替羅非班、鹽酸拓撲替康、反胺苯環醇、硫酸強內心 百樂明、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸萬乃洛韋、長春瑞濱、扎那米韋、齊多夫定、齊多夫定或拉米夫 定、其相應的鹽類，或其混合物。優選地，活性成分是API中的一種或多種，所述API選自由抗菌劑或抗生素， 如諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、羅美沙星、喹諾酮類、頭孢克洛或其藥學上 可接受的鹽，鎮痛劑，如反胺苯環醇、嗎啡或其藥學上可接受的鹽，抗酸劑如西米康斯 (simethicones)和抗糖尿病劑，如二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽組成的組。這些藥物在 腸道上部和胃部吸收時，顯示出更高的治療效果。最優選的API是對泌尿系統感染或疾病具有有益治療效果的那些，如環丙沙星、 羅美沙星、氧氟沙星，或其藥學上可接受的鹽，或對糖尿病具有有益治療效果的那些，如二 甲雙胍或其藥學上可接受的任何鹽。與現有的為特定的給藥藥物設計的緩釋體系不同，本發明的固體劑型可有利地適 于提供治療作用的任何合適的活性成分(API)。本發明對于具有窄吸收窗的眾多分子的 口服給藥是理想的，并對具有不同理化性質和分子大小的水溶的或不易溶出的分子特別有 效。本發明的藥物組合物中活性成分的量是治療有效量。本發明的劑型允許比現有緩 釋劑型高的藥物負載，并且治療有效量一般是在所述組合物重量的約0. 01到約90%的范 圍內的量，優選在約40到90%的范圍內的量，最優選在約50到約85%的范圍內的量。可 以理解，所述活性成分在所述藥物組合物中的重量百分比可以更高或更低。本發明中所謂 “治療有效量”是指本發明的藥物組合物中活性成分的量，其對有益地治療對其有需要的病 人是有效的。根據本發明的固體劑型的固有性能來自一種或多種親脂性輔料的過度造粒，然后干燥。在本文中，修飾輔料的“親脂性”，是指常用于制劑的任何難溶組分，通常包括具有 很小水溶性或與水不溶的成分。非限制性地，很小的水溶解度的典型實例是小于lmg/1。不特別限制合適的親脂性輔料，因為本發明通過對大量不同輔料或其混合物的過 度造粒，出乎意料地能夠提供顯示出固有低密度和高孔隙率的材料。優選地，這些親脂性輔 料也有疏水性，因為它們根本不能結合水分子。這些輔料往往是非極性或弱極性的，這意味 著它們也無法與水發生靜電相互作用(如Keesom力)。這些輔料特別非限制性實例是疏水性粉狀粉末，如二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂，以 及一般的油脂輔料，如脂肪酯、脂肪酸(硬脂酸)、或在室溫下是固體的任何脂肪酸，或其混 合物。特別優選是疏水性二氧化硅、滑石和脂肪酸。
疏水性二氧化硅具有在很多需要高分散性的應用中有用的物理性質，包括其在碳 粉組合物中的應用，其作為防粘連劑、作為粘附改性劑和聚合物填料。由于未經處理的二氧 化硅微粒表面存在硅醇基團，未經處理的二氧化硅微粒是親水的。因此，處理二氧化硅可獲 得不同程度的疏水性，如使用向二氧化硅表面引入非極性功能基團的試劑，導致降低粒子 的親水性。滑石是由水合硅酸鎂組成的礦物質，具有分子式H2Ife3 (SiO3) 4或Mg3Si4Oltl (OH)20當 它是松散形式時，被稱為滑石粉，并作為潤滑劑用于化妝品中，作為填料用于造紙中，也可 作為食品或藥品添加劑。親脂性材料，一般是粉末或“細微的粉塵”。粉末尺寸d5(l —般是10納米到500微 米，優選10至50納米，最優選10至20納米。例如，15納米粉末尺寸的滑石和疏水性二氧 化硅的混合物是特別適合的。親脂性輔料的量按重量計一般在所述組合物的約0.01到約 90%的范圍內，優選在約1到約60%的范圍內，更優選在約5到約50%的范圍內。事實上， 約5到約40%，甚至約20%以下的比例使大量的活性成分負載于所述劑型，同時仍提供針 對所述最終劑型的可漂浮性的固有性能。最后，其它佐劑可能存在于本發明劑型的組合物中，并可包含以下任何組分粘合 齊U、稀釋劑、潤滑劑、抗靜電劑以及任選地其它輔助劑，如緩釋劑、膠化劑、崩解劑、表面活性 劑。佐劑可以是任何類型的，因為它是所述一種或多種親脂性輔料，其通過過度造粒現象產 生漂浮材料。特別有用的佐劑是在過度造粒步驟后一旦干燥就能夠在所述結構中創造空腔 并因此為所述最終劑型提供更高的孔隙率的那些。這種佐劑的實例是，例如，可膨脹輔料、 膠化劑、崩解劑或稀釋劑。在本發明的框架中，術語“粘合劑”是指任何提高顆粒間連結的輔料，非限制性地 包括纖維素衍生物，如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基 甲基纖維素(HPMC)，結晶纖維素，淀粉或預糊化淀粉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，茁 霉多糖，糊精，金合歡膠，膠，輔料等，及其組合。PVP是優選的粘合劑。在所述組合物中使用 的粘結劑的量可在寬范圍內變化，例如按重量計從1到20%，優選從2到10%。在本發明的框架中，術語“稀釋劑”是指任何起到稀釋所述制劑的作用而不與所 述制劑成分發生化學反應的輔料。本發明的稀釋劑一般包括惰性載體(carriers)或載體 (vehicles)，是晶體或無定形的。這種稀釋劑的實例是糖衍生物，如乳糖、蔗糖、甘露醇等， 及其混合物。可使用水解淀粉(麥芽糖糊精)，優選是低量使用。輔料的一些實例可以同時是粘合劑和崩解劑。其它輔料披露在《藥用輔料手冊》，第二版，1994年，美國醫藥協會，華盛頓，ISBN 091730668, Wade A. , Weller PJ.。盡管所述一種或多種親脂性輔料提供具有高孔隙率低密度的過度造粒材料，然而 所制備的含API的固體制劑體系可以是不同的劑型。根據本發明的一個優選實施方案，API分散在具有固有低密度和高孔隙率的劑型 中。在所述造粒步驟之前，將所述一種或多種給藥的活性成分固體粉末直接與所述親脂性 輔料(優選以及粘合劑)共混。或者，可以使用液體API，可直接添加所述潤濕溶劑或加入 到所述潤濕溶劑中。該實施方案的一個好處是在通過造粒制備高度多孔劑型中，除所述親脂性輔料外所述API粉末提供補充起始材料，尤其是如果它是疏水性活性成分。在這種情況下，API還 具有親脂性輔料的作用。此外，所述API均勻分散在最終劑形中，其呈現出向體內持續和控 制的釋放性能。所述API還可以是親水性的。如果使用適當的親脂性輔料和使用量，親水 性的API不會影響所述劑型的最終性能。根據另一個實施方案，所述API包含在包圍所述劑型的具有有利固有性能的核心 的外層中，或最終包含在一層或多層附加層中。因此，所述藥物的釋放可能是持續的或控制的，取決于劑型的結構以及使用的組 分和/或佐劑的類型。在另一個實施方案中，一種API可能分散在所述劑型內，而另一種API存在于外 層。優選地，在外層的API是一種立即釋放的形式。一個實例是抗生素(如環丙沙星)在 核心而苯并咪唑(如奧美拉唑)在立即釋放外層的劑型。此外，根據優選實施方案，其中API用親脂性輔料分散和加工，產生的具有高孔隙 率和低密度的過度造粒材料可用于以其制造固態劑型的全部或核心。事實上，根據這些不 同的實施方案，包括這種材料的任何口服劑型具有所需的漂浮性能。通常要達到浮進胃的胃液中的能力，所述裝置密度小于1，004。所述方法提供給所 述劑型的密度是低于約1，優選低于0. 9，更優選低于0. 8，取決于所述制劑和所述過度造粒 方法進行的程度以及干燥所述造粒溶液之前引入過度造粒材料的空氣量。優選地，根據本 發明的劑型密度為約0. 6，更優選為約0. 4。圖3的照片說明多孔的過度造粒干燥的材料的 固有低密度，因為在所述材料的結構中產生了大量空腔。通過將本發明的固體口服劑型沉入pH = 1. 2的液體，或水，或胃液或任何其它已 知密度的液體測定密度。所述固體劑型在靈活的標記下(水平箭頭和圖2中的尺指示)沉 沒在一個初始位置，且它產生的偏差允許按以下公式計算其密度
權利要求
1. 一種制備口服固體胃滯留劑型的方法，包括以下步驟(i)提供包括疏水性粉末的粉末混合物；( )將該粉末混合物與造粒溶液過度造粒成為過度粒化的糊狀物，(iii)干燥所述糊狀物成為固體。
2.根據權利要求1所述的方法，其中將活性成分添加到步驟⑴的起始粉末和/或步 驟(ii)的造粒溶液中，優選添加到步驟⑴的起始粉末和/或置于步驟(iii)獲得的固體。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中將所述糊狀物置于核心。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其中將粘合劑添加到步驟(i)的起始材料和/或 步驟(ii)的造粒溶液中，優選添加到步驟⑴的起始粉末中。
5.根據權利要求1-4中任一所述的方法，該方法還包括在步驟(iii)之前揉捏步驟 (ii)的過度粒化的糊狀物的步驟(i V)。
6.根據權利要求1-5中任一所述的方法，該方法還包括在干燥步驟(iii)之前模塑步 驟(ii)或(iv)得到的組合物的步驟(va)，或將所述得到的糊狀物(ii)或(iii)涂覆在核 心上的步驟(vb)。
7.根據權利要求1-6中任一所述的方法，其中步驟(ii)中溶液粉末的比例至少是 0.2 1，優選在約0.3 1至約3 1的范圍內，更優選在約0.7 1至約2 1的范圍 內。
8.根據權利要求1-7中任一所述的方法，其中所述造粒溶液是水溶液、有機溶劑、疏水 性液體，并且優選是水。
9.根據權利要求1-8中任一所述的方法，其中所述疏水性粉末包括一種或多種高度親 脂性輔料，所述高度親脂性輔料選自由疏水性粉狀粉末和油脂輔料組成的組，優選選自由 滑石、疏水二氧化硅、硬脂酸鎂和脂肪酸組成的組，優選滑石、硬脂酸和其混合物。
10.根據權利要求1-9中任一所述的方法，其中所述劑型包括-從0. 01到90 %，優選40到90 %的活性成分；-從1到60%，優選5到50%的親脂性輔料；及任選地-從1到20 %，優選2至10 %的粘合劑。
11.根據權利要求1-10中任一所述的方法，其中所述劑型的密度低于1，優選低于0.9， 并且更優選低于0.8。
12.根據權利要求1-11中任一所述的方法，其中所述劑型的孔隙率是所述劑型體積的 10至80%，并且優選20至70%。
13.根據權利要求1-11中任一所述的方法，其中所述活性成分選自由艾滋病輔助劑、 酒精濫用制劑、阿爾茨海默氏病控制劑、肌萎縮性側索硬化癥治療劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗酸 劑、抗阿瑞斯密克斯劑、抗生素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐劑、解毒劑、抗纖維 化治療劑、抗真菌劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗感染劑、抗菌素、抗腫瘤藥、抗精神病藥、抗 帕金森病劑、抗風濕劑、食欲興奮劑、食欲抑制劑、生物反應調節劑、生物制品、血液調節劑、 骨代謝調節劑、心臟保護劑、心血管劑、中樞神經體系興奮劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、囊 腫性纖維化控制劑、除臭劑、診斷劑、膳食補充劑、利尿劑、多巴胺受體激動劑、子宮內膜異 位控制劑、酶、勃起功能障礙治療劑、脂肪酸、消化系統劑、高雪氏病控制劑、痛風制劑、順勢 療法補救劑、激素、高鈣血癥控制劑、安眠藥、低鈣血癥控制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、離子交換樹脂、左卡尼汀缺乏癥控制劑、肥大細胞穩定劑、偏頭痛制劑、暈車產品、多發性硬化 癥控制劑、肌肉松弛劑、麻醉解毒劑、麻醉劑、核苷類似物、非留體抗炎藥、肥胖控制劑、骨質 疏松癥制劑、催產藥、副交感神經阻斷藥、類副交感神經藥、磷酸鹽結合劑、P卜啉劑、心理治 療劑、射線不透明劑、精神藥物、硬化劑、鎮靜劑、鐮狀細胞貧血癥控制劑、戒煙助劑、類固 醇、興奮劑、阻滯交感神經藥、類交感神經藥、穢語綜合癥劑、震顫制劑、尿路劑、陰道制劑、 血管擴張藥、眩暈劑、減肥劑、威爾遜病控制劑，及其混合物組成的組，優選選自由硫酸阿巴 卡韋、硫酸阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定、乙酰唑胺、阿昔洛韋、阿苯達唑、沙丁胺醇、螺旋 內酯、別嘌呤醇BP、碳酸鋁、氫氧化鋁、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、安潑那韋、青蒿琥 酯、阿托伐醌、阿托伐醌和鹽酸胍、阿曲庫銨苯磺酸鹽、硫酸鋇、二丙酸倍氯米松、撥拉克酮 倍他米松戊酸鹽、甜菜堿、水楊酸鉍、鹽酸安非拉酮、鹽酸安非拉酮SR、碳酸鈣、卡維地洛、醋 酸卡泊芬凈、卡馬西平、頭孢克洛、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丙 嗪、西咪替丁、鹽酸西咪替丁、環丙沙星、苯磺順阿曲庫胺、丙酸氯倍他索、復方新諾明、棕櫚 膽磷、硫酸右旋安非他命、二惡英、二羥基青蒿素、強力霉素、馬來酸依那普利、依前列醇、艾 美拉唑鎂、氟氟替卡松丙酸酯、利尿磺胺、加巴噴丁、格列酮類、鋁碳酸鎂氫氯噻嗪/氨苯喋 啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸鋰、羅美沙星、氯沙坦鉀、鎂一水鋁美法侖、巰嘌呤、 甲氟喹美沙拉嗪、二甲雙胍、嗎啡、莫匹羅星鈣霜、萘丁美酮、那拉曲坦、諾氟沙星、氧氟沙 星、奧美拉唑、鹽酸昂丹司瓊、歐萬、硝酸奧昔康唑、鹽酸帕羅西汀、培氟沙星、吡羅昔康、偶 氮雙氨吡啶、普魯氯嗪、鹽酸普環啶、乙胺嘧啶、枸櫞酸鉍雷尼替丁、鹽酸雷尼替丁、瑞格列 奈、羅非昔布、鹽酸羅匹尼羅、馬來酸羅格列酮、沙美特羅昔萘酸酯、沙美特羅、氟替卡松丙 酸酯、碳酸氫鈉、無菌替卡西林二鈉/克拉維酸鉀、西甲硅油、辛伐他汀、螺內酯、他汀類、氯 化琥珀膽堿、舒馬曲坦、硫鳥嘌呤、鹽酸替羅非班、鹽酸拓撲替康、反胺苯環醇、硫酸強內心 百樂明、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸萬乃洛韋、長春瑞濱、扎那米韋、齊多夫定、齊多夫定或拉米夫 定、其相應的鹽類，或其混合物組成的組。
14.一種可根據前述權利要求中任一所述的方法獲得的劑型。
15.一種單片口服固體劑型，包括API并具有固有孔隙度且密度低于1，優選密度低于 0.9，更優選密度低于0.8。
16.一種口服固體劑型，包括單片核心，和/或至少一層含API的外層，其具有固有孔隙 度且密度低于1，優選密度低于0. 9，更優選密度低于0. 8。
17.根據權利要求15或16所述的單片口服固體劑型，其中所述單片核心和/或至少一 層外層的孔隙率是所述劑型體積的10至80%，優選20至70%。
18.根據權利要求15-17中任一所述的固體口服劑型，包括一種或多種高度親脂性輔 料和任選地其它佐劑，優選地選自由疏水性粉狀粉末和油脂輔料組成的組。
19.根據權利要求15-18中任一所述的固體口服劑型，其中所述API的量是所述組合物 總重量的約0. 1 %到約90%，優選約30%到約80%，更優選約50%到約80%。
20.根據權利要求15-19中任一所述的口服劑型，所述劑型在IOOOmLpHl.2的0. IN鹽 酸溶液中使用USP II型方法10目籃150rpm和沉錘下的溶出度為2小時后不高于80%， 優選2小時后不高于70%，更優選2小時后不高于60%。
全文摘要
本發明涉及一種制備口服固體胃滯留劑型的新方法，包括以下步驟提供包括疏水粉末的粉末混合物，將該粉末混合物與造粒溶液過度造粒成為過度粒化的糊狀物，并且干燥所述糊狀物成為固體并成為藥學上的固體劑型，所述藥學上的固體劑型在胃或上消化道滯留以實現控制藥物輸送。
文檔編號A61K9/20GK102105139SQ200980128984
公開日2011年6月22日 申請日期2009年6月8日 優先權日2008年6月9日
發明者克里斯托夫·索澤, 帕斯卡爾·普蘭德爾 申請人:地中海大學