使用sglt2抑制劑和含其組合物治療高尿酸血癥的方法

專利名稱：使用sglt2抑制劑和含其組合物治療高尿酸血癥的方法
技術領域：
本發明涉及治療高尿酸血癥的方法，其包括單獨施用SGLT2抑制劑或者使其與碳 水化合物和/或抑制尿酸合成的藥劑組合施用，以及其組合物。
背景技術：
高尿酸血癥是一種高血清總尿酸水平的病情。在人類和高等靈長類中，尿酸是嘌 呤分解代謝的最終氧化產物。然而，在大多數其它哺乳動物中，尿酸酶進一步將尿酸氧化 成尿囊素。在缺乏尿酸酶的人類和高等靈長類中，嘌呤代謝物例如黃嘌呤和次黃嘌呤被黃 嘌呤氧化酶氧化成尿酸。在人血液中，濃度為3. 6mg/dL( 214μπι01/υ至8. 3mg/dL ( 494ymol/L)的尿酸據美國醫學會認為是正常的。血清中包括尿酸的總尿酸鹽的存在是重 要的并且是有益的，因為這些化合物是有效的抗氧化劑。在人類中，大約一半的血漿抗氧化 能力來自總尿酸鹽包括尿酸。另一方面，高血清總尿酸水平或者高尿酸血癥通常與若干種疾病有關。例如，高血 清總尿酸水平可在關節中導致一種關節炎，稱為痛風。痛風是由于血液中總尿酸水平的濃 度增加而造成尿酸單鈉或尿酸結晶在關節的關節軟骨、腱和外圍組織中積累產生的病情。 尿酸鹽或尿酸在這些組織中的積累引起這些組織的炎癥反應。當尿酸或尿酸鹽在腎中結晶 時，尿中飽和水平的尿酸可導致一種形式的腎結石。這些尿酸石是射線通透的并且在腹部 X-射線下不會顯示出來。因此，它們的存在必須要由超聲來診斷。一些痛風患者最終發展 成為尿腎結石。此外，高血清總尿酸水平通常與所謂的代謝綜合征包括心血管疾病和高血壓有 關。一般來說，據認為，高總尿酸鹽水平僅僅是無害的或者甚至是有益的，原因在于尿酸的 抗氧化活性。然而，最近，這種觀點受到挑戰。而且，已經提出，總尿酸鹽是心血管疾病和高 血壓的真正風險因素。在大鼠動物模型中，高尿酸血癥導致內皮氧化亞氮水平降低，減少 了腎的致密斑中的神經元一氧化氮合酶，并刺激凝乳酶_血管緊縮素系統。隨著時間的推 移，大鼠發展為腎臟微血管損傷并最終發展為高血壓。Heinig et al. Cleveland Clinic Journal of Medicine，2006，73 :1059_1064。因此，有證據表明，高血清總尿酸水平或高尿 酸血癥是高血壓的風險因子。高尿酸血癥是由總尿酸鹽和尿酸經嘌呤代謝加速產生所引起的，或者是由尿中總 尿酸鹽的排泄受損所引起的。富含嘌呤的飲食的消耗是高尿酸血癥的起因之一。飲食中高 水平的果糖亦可引起高尿酸血癥。其它飲食原因有攝取高蛋白和脂肪，以及饑餓。饑餓導 致身體為能量而代謝其自身肌肉，在該過程中使嘌呤釋放進入血流。高尿酸血癥可導致腎 病并且還可加重存在的腎病。痛風或其它高尿酸_相關疾病的常規慢性、預防性治療包括給患者施用尿酸排泄 劑(其增加尿的尿酸排泄)，例如丙磺舒、苯磺唑酮或苯溴馬隆；和/或黃嘌呤氧化酶的抑 制劑例如別嘌醇、非布索坦或羥嘌呤醇。黃嘌呤氧化酶抑制劑減少體內總尿酸鹽生成。最 常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇在高達20%的患者中伴有副作用。因此，仍然需要有其 它安全且有效的高尿酸血癥治療法。
發明概述本發明提供了通過抑制腎臟中表達的稱為SGLT2的鈉葡萄糖載體治療高尿酸血 癥的方法和試劑。SGLT2是利用電化學鈉梯度輸送葡萄糖、抑制細胞內鈉濃度梯度的蛋白家 族的成員。不同的Na+/葡萄糖載體發現于不同組織中=SGLTl主要發現于小腸的腸粘膜中 以及腎的腎元的近端小管的S3區段中；而SGLT2主要發現于腎的腎元的近端小管的Sl區 段中。如本文所述，SGLT2抑制劑增加葡萄糖的尿排泄。這種尿中葡萄糖排泄的增加作為 高尿酸血癥的治療是有益的。在一個方面，本發明提供了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治 療的哺乳動物施用治療有效量的SGLT2抑制劑。在一個實施方案中，該SGLT2抑制劑是達 帕格列凈(dapagliflozin)(化合物I)。在再另一實施方案中，該SGLT2抑制劑化合物是 達帕格列凈PGS(化合物Ia)。在此方面的一些實施方案中，用于治療哺乳動物高尿酸血癥 的本發明方法包括給有需要的哺乳動物施用藥物組合物，其包含治療有效量的SGLT2抑制 劑，和任選的至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一方面，本發明提供了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治 療的哺乳動物施用治療有效量的SGLT2抑制劑和碳水化合物補劑。該碳水化合物可以在該 SGLT2抑制劑和任選的另一抗_高血尿酸劑之前、之后或與其同時提供。在另外的方面，本發明的這些方法包括給哺乳動物除了施用治療有效量的SGLT2 抑制劑以外，還施用尿酸合成抑制劑例如黃嘌呤氧化酶抑制劑，其中該尿酸合成抑制劑是 在該SGLT2抑制劑之前、之后或與其同時施用的。在本發明特別的實施方案中，該尿酸合成 抑制劑是黃嘌呤氧化酶抑制劑。在再另一實施方案中，本發明方法包括給哺乳動物施用治療有效量的SGLT2抑制 劑、碳水化合物補劑和尿酸合成抑制劑。在此方面的一些實施方案中，用于治療哺乳動物高尿酸血癥的本發明方法包括給 有需要的哺乳動物施用藥物組合物，其包含治療有效量的SGLT2抑制劑、碳水化合物補劑 或尿酸合成抑制劑，或者碳水化合物補劑和任選的尿酸合成抑制劑兩者，以及至少一種藥 學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另外的方面，本發明提供了用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其包含SGLT2 抑制劑和尿酸合成抑制劑。在一個實施方案中，該藥物組合物進一步包含至少一種藥學可 接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一方面，本發明提供了用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其包含SGLT2抑 制劑和碳水化合物源或尿酸合成抑制劑或者碳水化合物源與尿酸合成抑制劑兩者。在一個 實施方案中，該藥物組合物進一步包含至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在再另一方面，本發明提供了治療哺乳動物因高尿酸血癥所致的痛風的方法，其 包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的SGLT2抑制劑。在一個實施方案中，該 SGLT2抑制劑是達帕格列凈(化合物I)。在再另一實施方案中，該SGLT2抑制劑化合物是 達帕格列凈PGS(化合物Ia)。在此方面的一些實施方案中，用于治療哺乳動物高尿酸血癥 的本發明方法包括給有需要的哺乳動物施用藥物組合物，其包含治療有效量的SGLT2抑制 劑，和任選的至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一方面，本發明提供了治療哺乳動物痛風的方法，其包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的SGLT2抑制劑和碳水化合物補劑。該碳水化合物是在該SGLT2抑 制劑之前、之后或與其同時提供的。在另外的方面，本發明的這些方法包括給哺乳動物施用 除了治療有效量的SGLT2抑制劑以外還施用尿酸合成抑制劑，其中該尿酸合成抑制劑是在 該SGLT2抑制劑之前、之后或與其同時施用的。在本發明特別的實施方案中，該尿酸合成抑 制劑是黃嘌呤氧化酶抑制劑。在再另一實施方案中，本發明方法包括給哺乳動物施用治療 有效量的SGLT2抑制劑、碳水化合物補劑和尿酸合成抑制劑。在此方面的一些實施方案中， 用于治療哺乳動物痛風的本發明方法包括給有需要的哺乳動物施用藥物組合物，其包含治 療有效量的SGLT2抑制劑、碳水化合物補劑或尿酸合成抑制劑或者碳水化合物補劑與尿酸 合成抑制劑兩者，以及至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一方面，本發明提供了用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其包含SGLT2抑 制劑和碳水化合物源或尿酸合成抑制劑或者碳水化合物源與尿酸合成抑制劑兩者。在一個 實施方案中，該藥物組合物進一步包含至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發明特別優選的實施方案根據以下某些優選實施方案和權利要求的更詳細描 述將變得明顯。


本發明通過參考下文所述附圖來說明。圖1顯示了兩個棒圖，包括用GSK 869，682 (頂格)和達帕格列凈PGS (底格)治 療的健康個體中尿糖排泄。圖2顯示了描述用不同劑量的達帕格列凈PGS治療的糖尿病受試者尿糖排泄的 圖。圖3顯示了棒圖，其中描述了用不同劑量的達帕格列凈PGS治療的糖尿病受試者 尿糖排泄。發明詳述本發明提供了涉及在有需要的哺乳動物中治療高尿酸血癥的方法和試劑。特別 地，這些方法和試劑能夠促進動物血清總尿酸鹽水平的降低，并緩解動物的痛風、高血壓、 腎衰竭和其它高尿酸血癥_相關的病癥的癥狀。在一個方面，本發明提供了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治 療的哺乳動物施用治療有效量的鈉葡萄糖載體2 (SGLT2)抑制劑。在另一方面，本發明提供 了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其進一步包括給哺乳動物施用至少一種其它試劑，其 可促進并加強該SGLT2抑制劑對治療高尿酸血癥的效果。在某些實施方案中，用于治療高 尿酸血癥的本發明方法進一步包括給有需要的哺乳動物施用碳水化合物補劑。在此方面的 一些實施方案中，用于治療哺乳動物高尿酸血癥的本發明方法包括給有需要的哺乳動物施 用藥物組合物，其包含治療有效量的SGLT2抑制劑，任選的碳水化合物補劑，和進一步任選 的至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在某些實施方案中，該哺乳動物是人。在再其它的實施方案中，該哺乳動物由于高 血清尿酸水平而罹患痛風和/或腎衰竭。本發明提供了用于降低血清總尿酸鹽并治療痛 風、腎衰竭和其它高尿酸血癥_相關的疾病的方法。在另一方面，本發明提供了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的鈉葡萄糖載體2 (SGLT2)抑制劑和尿酸合成抑制劑，其中 該尿酸合成抑制劑是在該SGLT2抑制劑之前、之后或同時施用。在某些實施方案中，本發明 提供了治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量 的SGLT2抑制劑、碳水化合物補劑和尿酸合成抑制劑。在此方面的一些實施方案中，用于治療哺乳動物高尿酸血癥的本發明方法包括給 有需要的哺乳動物施用藥物組合物，其包含治療有效量的SGLT2抑制劑和碳水化合物補劑 或尿酸合成抑制劑或者碳水化合物和尿酸合成抑制劑兩者，和任選的至少一種藥學可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑。在一個實施方案中，該尿酸合成抑制劑是黃嘌呤氧化酶抑制劑。在再另一方面，本發明提供了在治療高尿酸血癥中用于治療的SGLT2抑制劑。在 另外的方面，本發明提供了 SGLT2抑制劑在制備用于治療高尿酸血癥的醫藥中的用途。在 另外的方面，本發明提供了 SGLT2抑制劑與碳水化合物補劑或者尿酸合成抑制劑或者碳水 化合物補劑和尿酸合成抑制劑的組合，作為用于治療高尿酸血癥的醫藥。在另一方面，本發 明提供了 SGLT2抑制劑在制備用于治療高尿酸血癥的醫藥中的用途，其中該治療或預防包 括與碳水化合物補劑或者尿酸合成抑制劑或者碳水化合物補劑和尿酸合成抑制劑的組合， 供同時或順次使用。在某些實施方案中，該碳水化合物補劑和/或該尿酸合成抑制劑是順 次使用的，可在用該SGLT2抑制劑治療之前或之后使用。在某些實施方案中，該尿酸合成抑 制劑是黃嘌呤氧化酶抑制劑.適用于本發明的尿酸合成抑制劑包括但不限于黃嘌呤氧化酶抑制劑。黃嘌呤氧化 酶抑制劑的實例包括但不限于別嘌醇、非布索坦和羥嘌呤醇。術語“碳水化合物補劑”或“碳水化合物源”用于本文是指簡單或復雜的碳水化合 物，其既可來自飲食中日常攝取的碳水化合物，也可來自用本發明SGLT2抑制劑配制的或 者與該SGLT2抑制劑組合提供的補充劑。碳水化合物源可有利地與本發明的SGLT2抑制劑 使用，以增加尿量。碳水化合物的非限制性實例包括單糖例如葡萄糖，二糖例如蔗糖，和復 雜的低聚糖或多糖例如淀粉。該碳水化合物補劑可以在該SGLT2抑制劑之前、之后或與其 同時提供給有高尿酸血癥治療需求的哺乳動物。本發明碳水化合物可以以約30至約270g/ 天，優選以約60至約180g/天的范圍提供，最優選約90g/天，或者接近于哺乳動物每天攝 取碳水化合物的約三分之一。確定適宜量的碳水化合物以用于本發明是本領域技術人員或 醫生已知的。本發明方法可用于在非糖尿病和糖尿病患者中治療高尿酸血癥。在一個實施方案 中，用于本發明上述方法的該SGLT2抑制劑將不會在非糖尿病哺乳動物即未罹患高血糖癥 的哺乳動物中引起低血糖癥。在另一實施方案中，用于本發明上述方法的該SGLT2抑制劑 將不會在糖尿病哺乳動物中引起低血糖癥。本領域技術人員理解，根據本發明方法使用的 該SGLT2抑制劑的施用量和體內濃度可以選擇為具有抗-高尿酸血癥作用而不會破壞受試 者的血漿葡萄糖內環境穩定。因此，在實施本發明方法以治療高尿酸血癥時，該SGLT2抑制劑可以以一定的劑 量施用于有此治療需求的患者，該劑量可以高到用于治療高尿酸血癥但低于引起低血糖癥 的量。日劑量可以低到實現高尿酸血癥的成功治療。例如，取決于該患者以及所用的特定 SGLT2抑制劑，該SGLT2抑制劑可以以約1至約IOOOmg/天，優選約2至約400mg/天，優選 2. 5至約75mg/天，更優選20至約50mg/天的高尿酸血癥治療量口服施用，其可以以單一劑量施用，或者為每天1至4次的單劑量形式施用。在本發明方法的某些實施方案中，該SGLT2抑制劑有利地是與碳水化合物補劑組 合施用于有高尿酸血癥治療需求的哺乳動物。不限于特定的機理，SGLT2抑制劑和碳水化 合物補劑的組合可進一步促進葡萄糖的滲透排泄。不限于特定的機理，由于該SGLT2抑制 劑的作用以及由碳水化合物補劑進一步增強的腎中較高葡萄糖局部濃度的有益作用可以 是雙重的腎中葡萄糖局部濃度升高可預防尿酸重吸收回到血流中，而葡萄糖滲透排泄的 增加會增加尿中水的釋放，這會促進尿酸過量排泄進入尿中。本發明還提供了用于治療高尿酸血癥的藥物組合物或藥物組合，其包含治療有效 量的SGLT2抑制劑。在再另一方面，本發明提供了用于高尿酸血癥的藥物組合物，其包含治 療有效量的SGLT2抑制劑和尿酸合成抑制劑。有利地，該藥物組合物可進一步包含碳水化 合物補劑。在此方面的一些實施方案中，該SGLT2抑制劑是達帕格列凈。在進一步的實施 方案中，該SGLT2抑制劑是達帕格列凈PGS。在某些其它的實施方案中，該SGLT2抑制劑是 雷莫格列凈(remogliflozin)、雷莫格列凈依碳酸鹽、舍格列凈(Sergliflozin)或舍格列 凈依碳酸鹽。適用于本發明此方面的其它SGLT2抑制劑描述于整個說明書中，包括但不限于 AVE2268、TS-033、YM-543、BI 10773、BI 44847 和 TA-7284。在某些實施方案中，該藥物組 合物進一步包含至少一種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發明提供了用于治療高 尿酸血癥的方法，其包括給有需要的哺乳動物施用本發明的藥物組合物。適用于本發明的該SGLT2抑制劑還可通過注射以約1至約IOOmg/天，優選約1至 約30mg/天的治療高尿酸血癥的量施用于患者。用于本發明的SGLT2抑制劑最優選地相對于SGLT-I而言對SGLT2具有選擇性。 對SGLT2的高選擇性，在用達帕格列凈的情況下，對于用于本發明是有利的，因為它能避免 腸SGLTl抑制的不可預測的作用。所給抑制劑對SGLT2的選擇性可通過比較SGLTl和SGLT2分析中測定的EC5tl值 來測定。簡而言之，通過PCR克隆人SGLTl (hSGLTl)和人SGLT2 (hSGLT2)全長cDNA序列， 其中使用具有從公開序列(Genbank登記號NM_003041和NM_000343)所設計的引發劑的 MARATHON READY 人腎 cDNA (Clontech，Mountain View, CA)。該 hSGLTl 和 hSGLT2 序列 被克隆進入PlRESneo載體(Clontech，Mountain View, CA)中以供哺乳動物表達，并穩定 地轉染進入中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。基于對G418抗生素(GENETICIN ，Invitrogen, Carlsbad, CA)的耐藥性和在14C-α -甲基-D-葡萄糖吡喃糖苷(14C-AMG)攝取分析中的活 性篩選SGLT-表達的克隆。使用標準細胞培養技術維持表達hSGLTl或hSGLT2的細胞。在96-孔板中針對 鈉依賴性葡萄糖轉運分析法是通過添加100μ 1/孔無蛋白分析緩沖液來啟動的，該緩沖液 含有鈉(H印es/Tris pH 7.4、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2U. 2mM MgSO4) UO μ M 14C-AMG以及抑制劑或二甲亞砜(DMSO)溶媒，并使板在37°C孵育2h。鈉依賴性14C-AMG攝取 是通過從含鈉條件下觀察到的計數中扣除無鈉攝取條件下觀察到的每分鐘計數(CPM)來 計算的。在鈉存在下用三份以不同濃度對抑制劑進行分析，并通過將含抑制劑孔中的CPM 與僅含DMSO溶媒的孔中的CPM比較來計算抑制百分數。在每個分析中平衡評價根皮苷 (Phlorizin，一種已知的SGLT抑制劑)。使用XL Fit(IDBS，Guilford, UK)將劑量響應曲線擬合成經驗性四參數模型，以確定半數最大響應下的抑制劑濃度(EC5tl)。SGLT2選擇性是 在SGLT2親和性中的EC5tl比率表示的。在SGLT2親和性中具有至少10，更優選至少100的 EC50選擇性比率的SGLT2抑制劑適用于本發明。適用于本發明的該SGLT2抑制劑包含C-芳基葡萄糖苷或0_芳基葡萄糖苷。SGLT2 抑制劑C-芳基葡萄糖苷和0-芳基葡萄糖苷在治療糖尿病中是有效的。參見美國專利 No. 6，774，112，其通過引用以其全部內容并入本文。如本文所公開的，突人意料地發現，此 類SGLT2抑制劑不但能夠增加尿中葡萄糖排泄，而且能夠增加尿量。葡萄糖的尿排泄需要 同時排泄無電解質的水，以便最終結果是產生而不是使鈉釋放到尿中。因此，使用SGLT2抑 制劑的本發明方法提供了對高尿酸血癥的有效治療，部分是由于其促進了尿的葡萄糖排泄 過程中無電解質水的梯度釋放。對于申請人的知識，沒有其它已知抗糖尿病藥物在人中會 引起葡萄糖尿。有利且突人意料的是，本發明的此類SGLT2抑制劑會隨著時間延長而增加 尿量。不限于特定的機理，尿量增加可促進血液中過量尿酸釋放進入尿中。在本發明的某 些實施方案中，該SGLT2抑制劑是C-芳基葡萄糖苷。C-芳基葡萄糖苷(亦稱為C-葡萄糖苷)SGLT2抑制劑的實例，其可用于本發明方 法，包括但不限于下列1)C-芳基葡萄糖苷，公開于美國專利No. 6，515，117和6，414，126，其公開內容以 其整體為任何目的通過引用并入本文；2)C_芳基葡萄糖苷，公開于美國專利申請No. 11/233617(美國專利申請公開 No. 2006/0063722 Al)，其公開內容以其整體通過引用并入本文；3)C_芳基葡萄糖苷，描述于美國專利No. 6，774，112，其公開內容以其整體通過引 用并入本文；4)葡萄糖吡喃糖基-取代的苯衍生物，公開于美國專利申請公開 No. 2005/0209166，其公開內容以其整體通過引用并入本文；5)D-吡喃糖基-取代的苯基化合物，公開于美國專利申請公開No. S 2006/0074031，其公開內容以其整體通過引用并入本文；6) D-吡喃木糖基-取代的化合物，公開于美國專利申請公開No. 2006/0035841，其 公開內容以其整體通過引用并入本文；7)D-吡喃木糖基-取代的苯基化合物，公開于美國專利申請公開 No. 2006/0009400，其公開內容以其整體通過引用并入本文；8)D-葡萄糖吡喃糖基-苯基-取代的化合物，公開于美國專利申請公開 No. 2006/0025349，其公開內容以其整體通過引用并入本文；9) C-糖苷衍生物，公開于美國專利申請公開No. 2006/0122126，其公開內容以其 整體通過引用并入本文；10)D-吡喃木糖基-取代的苯基化合物，公開于美國專利申請公開 No. 2006/0019948，其公開內容以其整體通過引用并入本文。可用于本發明方法和藥物組合物的0-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的實例包括但不限 于下述那些1) 5-硫代-β -D-葡萄糖吡喃糖苷，公開于美國專利申請公開No. 2006/0194809, 其公開內容以其整體為任何目的通過引用并入本文
2)葡萄糖吡喃基氧基苯衍生物，公開于WO 03/01180，其公開內容以其整體為任 何目的通過引用并入本文3)吡唑衍生物，公開于美國專利No. 6，908，905，其公開內容為任何目的通過引用 并入本文4)吡唑化合物，公開于美國專利No. 6，815，428，其公開內容為任何目的通過引用 并入本文5)0-葡萄糖基苯甲酰胺化合物，公開于美國專利No. 6，555，519，其公開內容以其 整體為任何目的通過引用并入本文6)0-芳基葡萄糖苷(或0-葡萄糖苷)化合物，公開于美國專利No. 6，683，056，其 公開內容以其整體為任何目的通過引用并入本文其它0-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制劑(其可用于本發明方法)，公開開以下文 獻中，其各自以其整體為任何目的通過引用并入本文。EP 598359AU EP 0850948A1、JP 09188625A,JP 09124685A.JP 09124684,EP 773226-A1 和 JP 08027006_A、EP 684254-A1。公開了可用于本發明方法和藥物組合物的SGLT2抑制劑的其它公開物和出 版物如下K. Tsujihara et al. , Chem. Pharm. Bull. ,44 1174-1180 (1996) ；M. Hongu et al. , Chem. Pharm. Bull. ,46 22-33 (1998) ；M. Hongu et al. , Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555(1998);禾口 A.Oku et al. , Diabetes,48 1794-1800(1999)禾口 JP 10245391 (Dainippon)。可用于本發明的優選SGLT2抑制劑包括達帕格列凈、remigliflozin, 反義寡核苷酸ISIS 388626、舍格列凈，以及下列公開的那些美國專利申 請公開 No. 2005/0233982(Boehringer Ingelheim Corp.)、美國專利申請公 Jf No.2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.)、 WO 2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co. ) > JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.)> JP 2004/4359630 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. )> WO 2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi)、美國專利申請公開 No. 2005/0233988 (Tanabe Seiyaku Co.)、 WO 2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co·)、美國專利 No. 7，015，201(Ajinomoto Co·)、 WO 2006/058597(Merck Patent GmbH)、WO 2006/011469(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)、US 2003/0195235(Johnson & Johnson)禾口 WO 2006/037537(Boehringer Ingelheim)，其各自公開內容以其整體為任何目的通過引用并入本文。在優選的方面，本發明提供了用于本發明方法和藥物組合物的SGLT2抑制劑，它 們公開于美國專利No. 6，414，126和6，515，117，更優選地，該SGLT2抑制劑是化合物I或達
帕格列凈
權利要求
1.治療哺乳動物高尿酸血癥的方法，其包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量 的鈉葡萄糖載體2(SGLT2)抑制劑。
2.權利要求1的方法，其中該哺乳動物是人。
3.權利要求2的方法，其中人患有高尿酸血癥所致的痛風，并且該用于治療高尿酸血 癥的方法預防人痛風的癥狀。
4.權利要求1的方法，所述方法進一步包括給所述哺乳動物施用碳水化合物補劑，其 中該碳水化合物補劑是在該SGLT2抑制劑之前、之后或同時施用的。
5.權利要求1的方法，進一步包括給所述哺乳動物施用尿酸合成抑制劑，其中該尿酸 合成抑制劑是在該SGLT2抑制劑之前、之后或同時施用的。
6.權利要求4的方法，其中該尿酸合成抑制劑是黃嘌呤氧化酶抑制劑。
7.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是C-芳基葡萄糖苷或0-芳基葡萄糖苷。
8.權利要求7的方法，其中該SGLT2抑制劑是C-芳基葡萄糖苷。
9.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是以足以治療高尿酸血癥而不誘發低血糖 癥的量施用的。
10.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是
11.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是
12.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是
13.權利要求1的方法，其中該SGLT2抑制劑是
14.一種藥物組合物，其包含SGLT2抑制劑和尿酸合成抑制劑或者碳水化合物補劑t
15.權利要求14的藥物組合物，其中該SGLT2抑制劑是
全文摘要
提供了應用單獨的SGLT2抑制劑，或者與碳水化合物補劑，和/或與尿酸合成抑制劑組合治療高尿酸血癥的方法。此外，在本發明中提供了藥物組合物，其包含SGLT2抑制劑以及碳水化合物補劑或尿酸合成抑制劑或碳水化合物補劑和尿酸合成抑制劑，還提供了在本發明方法中的應用。
文檔編號A61K31/351GK102105153SQ200980128978
公開日2011年6月22日 申請日期2009年5月15日 優先權日2008年5月22日
發明者B·R·萊斯利 申請人:百時美施貴寶公司