穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑的制作方法

專利名稱：穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及到包含多烯紫杉醇(docetaxel)的水包油型納米乳劑。本發明特別涉 及用于胃腸外給藥的穩定的包含多烯紫杉醇的水包油型納米乳劑。背景和現有技術多烯紫杉醇是一種商業可獲得的品牌名為泰索帝(Taxotere)的濃縮注射劑， 并建議用于乳腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌的治療中。泰索帝在作為增溶劑的聚山梨 酯80中配制。泰索帝注射劑包含需要在注入前兩步稀釋的兩種分隔制劑(compartment formulation)。第一步包括用稀釋液瓶的內容物(13%乙醇在水中，用于注射)稀釋和第二 步包括使用用于腸胃外給藥的稀釋液例如葡萄糖注射液或常規的生理鹽水等進一步稀釋。聚山梨醇80引起嚴重的超敏反應和體液潴留(fluid retention)，因此患者需要 預先藥物處理(pre-medication)。所以已上市的制劑在處理以及副作用方面具有嚴重的局 限性。聚山梨酯80不能通過PVC給藥裝置使用，這是由于它的浸出(leach)高毒性的鄰
苯二甲酸二乙基己基酯的趨勢。為了避免在注射前混合兩種溶液的難題，以下的發明已經被報道-US5478860披露了穩定的微乳組合物，該組合物包括油、疏水化合物和聚乙二醇連 接的脂類的混合物，其中該混合物被單層極性脂類所包圍。在一個方案中，該混合物進一步 包括磷脂。在一個優選實施方案中，該疏水性化合物是治療劑。在一個實施例中，它描述了紫杉醇(paclitaxel)乳劑的制備。在該工藝中，紫杉 醇首先被添加到玉米油中，并被添加到MePEGS. 2000-DSPE和EPC在氯仿中的混合物中； 和然后除去氯仿以獲得脂類薄膜。該薄膜用HEPES緩沖鹽水溶液(pH 7. 4)水合；然后通 過加入蛋卵磷脂(egg-phosphatidylcholine phospholipids)-得到直徑為70nm的小泡 (vesicles)。混合物通過微乳化器(micro-emulsifier)以獲得微乳，這表示該過程經歷了 脂質體形成。US 2006/0067952A1披露了紫杉醇類(taxoid)藥物的可注射的水包油型乳劑， 特別是，紫杉醇和多烯紫杉醇，包括磷脂和植物油，它必須在給藥前用水性流體(aqueous fluid)稀釋。多烯紫杉醇乳劑的典型工藝包括混合多烯紫杉醇(0. 05% )，低油(3. )(大豆 油和額外的MCT油)，蛋卵磷脂(Egg lecithin) (3. 1% )和足夠量的乙醇以形成澄清溶液。 該溶液被在真空下干燥至殘留乙醇低于2. 0%重量。水相通過在水中溶解甘油(1. 75)和甘 氨酸(0. 5)而制備的。然后水相在更高剪切混合機下加入到油相中以獲得粗乳劑。pH被調 節到約4-4. 5和該乳劑經過微射流器(microfluidiser)和所得到的乳劑經過無菌的0. 2 μ 濾器過濾ο我們發現在US 2006/0067952Α1披露的乳劑組合物涉及紫杉醇，除了一個披露多 烯紫杉醇之外。紫杉醇和多烯紫杉醇在不同的PH下具有穩定性。紫杉醇在大約7的pH下 更穩定，多烯紫杉醇在大約4. 5的pH下更穩定。包括的植物油的乳劑在酸性pH下是高度不穩定的。在該乳劑中游離脂肪酸形成和油珠的聚結已經報道。因此，在沒有不利地影響 多烯紫杉醇的穩定性或同樣所述乳劑穩定性的情況下，披露用于紫杉醇的組合物不能被適 用于多烯紫杉醇。進一步的US 2006/0067952A1的組合物披露了包括高達0. 5mg/mL的藥物的穩定 的組合物。但是，為了獲得更高的藥物含量，油含量必須被提高到超過10% w/v。正如該文 獻自身總結的"...所形成的乳劑作為安全的腸胃外的藥物輸送載體不再是可接受的”。因 此，如果所需藥物含量超過0. 5mg/mL, US2006/0067952A1的組合物在商業上是不可行的。WO 2008/042841A2披露了包括包含共溶劑例如乙醇和丙二醇的多烯紫杉醇、磷脂 和聚乙二醇化磷脂的預縮合物組合物，其適用于在用水性流體稀釋后胃腸外給藥以治療腫 瘤。該預縮合物是非水性溶液和經稀釋形成乳劑。但是當較大劑量使用時，由于溶劑例如 乙醇的毒性，它可能是有害的。WO 2008/0^841A2包括共溶劑，當較大劑量給予時，它是有害的。發明目的本發明的主要目的是制備多烯紫杉醇制劑，該多烯紫杉醇制劑不會導致超敏反應 和體液潴留，由此避免了預先藥物處理。本發明的另一個目的是避免該制劑中的共溶劑如乙醇，由此消除由共溶劑引起的 副作用。本發明的再另一個目的是制備具有更高含量的多烯紫杉醇/ml的組合物的穩定 的多烯紫杉醇制劑。本發明的又另一個目的是制備能提供更高血漿濃度的多烯紫杉醇的穩定的多烯 紫杉醇制劑。本發明的又另一個目的是提供具有提高的穩定性和保質期的多烯紫杉醇制劑。發明概述因此，本發明提供了 pH為4. 0-5. 5的穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米 乳劑組合物，該組合物不會導致超敏反應和體液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，純化的天然磷脂，多元醇和注射用水。用于制備這些多烯紫杉醇納米乳劑組合物的方法包括如下步驟i)多烯紫杉醇通過超聲處理或加熱溶于合成的甘油三酸酯油以獲得澄清溶液，形 成油相；ii)多元醇增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步驟i的油相中、或步驟ii的水相中、或部分在步驟i的水相中和部分在步驟ii 的油相中；iv)純化的天然磷脂分散在步驟ii制備的水相中；ν)該油相在攪拌下加入到水相中，以獲得粗乳劑；vi)均質化粗乳劑以得到小于200·、優選低于IOOnm的平均小球粒徑；vii)在步驟ν或步驟vi中所獲得乳劑的pH被調節到4. 0-5. 5 ；viii)在最后步驟vii所獲得的納米乳劑通過0. 2μ濾器無菌過濾，并在氮氣下填充到瓶中。本發明的另一個實施方案是提供形成穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇 納米乳劑組合物的用于胃腸外給藥的凍干組合物，其具有PH 4. 0-5.5，經重構(on reconstitution)，不會導致超敏反應和體液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，純化的天然磷脂，多元醇和選自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它們混合物的冷 凍保護劑。用于制備這些凍干的多烯紫杉醇納米乳劑組合物的方法包括如下步驟i)多烯紫杉醇通過超聲處理或加熱溶于合成甘油三酸酯油以獲得澄清溶液，形成 油相；ii)多元醇和冷凍保護劑增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步驟i的油相中、或步驟ii的水相中、或部分在步驟i的水相和部分在步驟ii的 油相中；iv)純化的天然磷脂分散在步驟ii制備的水相中；ν)該油相在攪拌下加入到水相中，以獲得粗乳劑；vi)均質化粗乳劑以獲得小于200·、優選低于IOOnm的平均小球粒徑；vii)在步驟ν或步驟vi中所獲得乳劑的ρΗ被調節到4. 0-5. 5 ；viii)在最后步驟vii所獲得的納米乳劑通過0. 2μ濾器無菌過濾，填充到瓶中并 被凍干。發明詳述納米乳劑牛艮據 International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)對乳齊[J的 定義顯示“在乳劑中，液滴和/或液晶(liquid crystal)分散在液體中”。顯然，微乳劑 被排除在這個定義之外，如果“分散的”被解釋為非平衡并且與可以用于微乳劑和膠束體系 (micellar system)的術語“增溶的”相對立。因此，在微乳劑和納米乳劑之間存在根本的 差異。微乳劑是平衡體系(即熱力學穩定)，納米乳劑是具有分離成組分相(constituent phases)的自動趨勢的非平衡體系。但是，通過添加表面活性劑和其它賦形劑，它們是穩定 的。根據本發明，納米乳劑是具有小液滴粒徑(在納米范圍，例如20-200nm)的乳劑 (非均衡體系)。納米乳劑不能被誤認為是傳統的“微乳劑”，微乳劑是熱力學穩定的和往往被稱為 “自乳化體系”。當表面張力減少至近于零時形成微乳劑，且微乳劑僅能通過特定的表面活 性劑、組合或具有表面活性劑和助表面活性劑的所吸附的層的特定的堆積而形成。這些表 現出非常低的粘度和基本上包括具有增溶的油(solubilized oil)(和藥物)的溶脹膠束。 微乳劑體系是透明的(光學各向同性)，但是經稀釋它們可以形成常規的乳劑體系。本發明的納米乳劑組合物本發明公開了兩種形式的納米乳劑i)作為液體(納米乳劑)和ii)作為固態凍 干粉末(經重構產生納米乳劑)。
多烯紫杉醇在實施例中所使用的多烯紫杉醇一般是三水合物，且以液體組合物中的無水物質 為基礎表示，在該納米乳劑中多烯紫杉醇的濃度是0. 05% -2.0% w/v，優選在該組合物中 該濃度是 0. 1% -2. 0% w/v0合成甘油三酸酯油經過大量的實驗之后，我們發現使用常規可注射油的多烯紫杉醇納米乳劑不具有 良好的保質期。使用MCT油和植物油的混合物的納米乳劑的保質期是不令人滿意的。不 受理論的約束，我們認為有酯交換作用和脂解反應緩慢損壞具有植物油的納米乳劑的穩定 性。我們驚訝的發現如果我們使用合成甘油三酸酯，這種損壞作用不會發生。中鏈甘油三酸酯(MCT oil)是使用天然來源的甘油酯、或部分地或全部地合成的 物質而合成制備的。中鏈甘油三酸酯是由通常具有約8至約12個碳長度的游離脂肪酸制備 的。代表是商業上可獲得的 “Miglyol 840，MIGLY0L 812，CR0DAM0L GTCC-PN，NEOBEE M-5 油。在本發明的納米乳劑組合物中使用的合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，該脂肪酸選 自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它們的混合物，優選辛酸為50% -100%重 量，更優選辛酸為85% -100%重量。本發明所使用的合成甘油三酸酯油選自中鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、三油酸 甘油酯和它們的混合物。磷脂磷脂作為乳化劑也作為穩定劑應用于納米乳劑。所使用的磷脂是純化的天然的或 合成的磷脂。磷脂是具有兩個脂肪酸和一個磷酸根離子的甘油的三酯。該純化的天然磷脂 選自純化的蛋卵磷脂和純化的大豆卵磷脂和它們的混合物。合成的磷脂的實例包括但不限于卵磷脂、二棕櫚酰基卵磷脂 (dipalmitoylphosphatidylcholine) (DPPC)、二硬脂酰基卵磷脂(DSPC)和它們的混合物。多元醇該多元醇選自甘油、丙二醇和它們的混合物。多元醇對于制備穩定的納米乳劑是有用的。DSPE PEG-2000 (聚乙二醇化二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)這是化學上已知的N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2_ 二硬脂酰基-sn-甘 油-3-磷酸乙醇胺。它是作為本發明納米乳劑中的乳化劑和穩定劑。用于本發明的磷脂-PEG共軛物是PEG-磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG。此磷脂中的PEG 鏈優選的分子量的范圍是2000至5000。DSPE PEG-2000是優選的。當制備乳劑時，該DSPE PEG-2000被加入到水相、或油相、或部分在水相和部分在 油相。賦形劑本發明的組合物可任選包括藥學上可接受的添加劑，如酸化劑、堿化劑、緩沖劑、 穩定劑、張力調節劑(tonicity modifying agent)和其它生物相容物質。這些成分通常存 在于水相中，有助于穩定乳劑。酸化劑的實例是鹽酸、檸檬酸、乙酸等，但是不限于這些酸。
堿化劑的實例包括氫氧化鈉、檸檬酸鈉等。冷凍保護劑如蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇是用于保護凍干過程中納米乳劑的性 能。經重構，凍干產品再次產生具有與凍干前存在的相似規格的納米乳劑。其它生物相容物質包括但不限于白蛋白、山梨醇、甘氨酸、右旋糖酐等。在納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比是 1 1-100 1，優選是 10 1-50 1。在納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1， 2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比是1 1-100 1，優選是5 1-20 1。在納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和純化的天然磷脂的重量比是
4 1-40 1，優選是 7 1-20 1。在納米乳劑組合物中，多元醇含量是組合物的0. 5-3% w/Vo凍干納米乳劑組合物在凍干納米乳劑組合物中，多烯紫杉醇在凍干前是0. 05% -2. 0% w/v，優選在凍 干前濃度是0. 1% -2. 0% w/Vo在凍干納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油具有脂肪酸-己酸、辛酸、癸酸、 月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它們的混合物，優選辛酸是50 % -100 %重量，更優選辛酸是 85% -100%重量。在凍干納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油選自中鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油 酯、三油酸甘油酯和它們的混合物。在凍干納米乳劑組合物中，純化的天然磷脂選自純化的蛋卵磷脂和純化的大豆卵 磷脂和它們的混合物。在凍干納米乳劑組合物中，多元醇選自甘油、丙二醇和它們的混合物。在凍干納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比是 1 1-100 1，優選是 10 1-50 1。在凍干納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比是1 1-100 1，優選是
5 1-20 1。在凍干納米乳劑組合物中，合成甘油三酸酯油和純化的天然磷脂的重量比是 4 1-40 1，優選是 7 1-20 1。在凍干納米乳劑組合物中，多元醇含量是0.5-3% w/v重量。在凍干納米乳劑組合物中，蔗糖含量為達到20%重量。
實施例本發明將在實施例的幫助下而舉例說明。實施例僅用于舉例說明目的，而不限制本發明的范圍。全部實施例1-20和實施例28的制劑在表1中給出(No.沈頁)。制備的納米乳劑的實施例1至實施例14和實施例28的樣品的觀察在表2中給出 (No. 27和沘頁)。穩定性結果在表3中記載(No.觀頁)。
在實施例1-20和實施例觀的制劑之后，毒性和其它生物研究的實施例已經被編 號為實施例No. 21至實施例No. 26。實施例27提供了保質期的數據。這些實施例中所使用的物質是可注射用等級/藥用等級和可以在本地獲得的。多烯紫杉醇三水合物來自Dr. Reddy，s laboratory。無水多烯紫杉醇來自Dabur Pharma Ltd。乙醇來自 Hayman。MCT油，大豆油，DSPE PEG-2000鈉，二棕櫚酰基卵磷脂(DPPC)，蛋卵磷脂，油酸鈉 來自 Lipoid。三辛酸甘油酯，三油酸甘油酯，蔗糖，海藻糖來自Sigma。甘油來自Qualigen。甘氨酸來自Merck。當提及時，在實施例中使用的比較樣品是Sanofi-Aventis制造的泰索帝。使用的設備水浴，UltraTurrax IKA 攪拌器，浴槽式超聲破碎儀(bath sonicator), Nitro Soavi均質器。實施例1配制方
權利要求
1.具有pH4. 0-5. 5的穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑組合物，該組合 物不會導致超敏反應和體液潴留，包含多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯油，N-(羰基-甲氧基 聚乙二醇2000)-1，2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇胺，純化的天然磷脂，多元醇和注 射用水。
2.如權利要求1所述的組合物，其中多烯紫杉醇是該組合物的0.05% -2. 0% w/Vo
3.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，該脂肪酸選自己 酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它們混合物。
4.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油具有85%-100%重量的辛酸。
5.如權利要求3所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油選自中鏈甘油三酸酯、三辛酸 甘油酯和三油酸甘油酯以及它們的混合物。
6.如權利要求1所述的組合物，其中該純化的天然磷脂選自純化的蛋卵磷脂和純化的 大豆卵磷脂和它們的混合物。
7.如權利要求1所述的組合物，其中多元醇選自甘油、丙二醇和它們的混合物。
8.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與多烯紫杉醇的重量比為 1 1-100 1。
9.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與多烯紫杉醇的重量比為 10 1-50 1。
10.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比為1 1-100 1。
11.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比為5 1-20 1。
12.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與純化的天然磷脂的重量比 為 4 1-40 1。
13.如權利要求1所述的組合物，其中合成甘油三酸酯油與純化的天然磷脂的重量比 為 7 1-20 1。
14.如權利要求1所述的組合物，其中多元醇含量是該組合物的0.5% -3% w/Vo
15.用于制備如權利要求1所述的多烯紫杉醇納米乳劑組合物的方法，該方法包括下 列步驟i)多烯紫杉醇通過超聲處理或加熱溶于合成甘油三酸酯油以獲得澄清溶液，形成油相； )多元醇增溶于注射用水以形成水相；iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分 散在步驟i的油相中、或步驟ii的水相中、或部分在步驟i的水相中和部分在步驟ii的油 相中；iv)純化的天然磷脂分散在步驟ii制備的水相中；ν)該油相在攪拌下加入到水相中，以獲得粗乳劑；vi)均質化該粗乳劑以獲得低于200nm優選低于IOOnm的平均小球粒徑；vii)在步驟ν或步驟vi中所獲得乳劑的pH被調節到4.0-5. 5 ；viii)在最后步驟vii所獲得的納米乳劑通過0.2μ濾器無菌過濾，并在氮氣下填充到瓶中。
16.形成穩定的可注射用的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑組合物的用于胃腸外給藥的 凍干組合物，其具有PH 4. 0-5. 5，經重構，不會導致超敏反應和體液潴留，包含多烯紫杉醇， 合成甘油三酸酯油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2- 二硬脂酰基-3-磷酸乙醇胺， 純化的天然磷脂，多元醇和冷凍保護劑，該冷凍保護劑選自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它 們的混合物。
17.如權利要求16所述的凍干組合物，其中多烯紫杉醇在凍干前是0.05% -2. 0% w/Vo
18.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，該脂肪酸 選自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它們的混合物。
19.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油具有85%-100%重量的辛酸。
20.如權利要求18所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油選自中鏈甘油三酸酯、 三辛酸甘油酯和三油酸甘油酯以及它們的混合物。
21.如權利要求16所述的凍干組合物，其中純化的天然磷脂選自純化的蛋卵磷脂和純 化的大豆卵磷脂和它們的混合物。
22.如權利要求16所述的凍干組合物，其中多元醇選自甘油、丙二醇和它們的混合物。
23.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與多烯紫杉醇的重量比 為 1 1-100 1。
24.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與多烯紫杉醇的重量比 為 10 1-50 1。
25.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與N-(羰基-甲氧基聚 乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比為1 1-100 1。
26.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與N-(羰基-甲氧基聚 乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比為5 1-20 1。
27.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與純化的天然磷脂的重 量比為4 1-40 1。
28.如權利要求16所述的凍干組合物，其中合成甘油三酸酯油與純化的天然磷脂的重 量比為7 1-20 1。
29.如權利要求16所述的凍干組合物，其中多元醇含量是0.5-3%重量。
30.如權利要求16所述的凍干組合物，其中蔗糖含量是高至20%重量。
31.用于制備如權利要求16所述的凍干組合物的方法，該方法包括下列步驟i)多烯紫杉醇通過超聲處理或加熱溶于合成甘油三酸酯油以獲得澄清溶液，形成油相； )多元醇和冷凍保護劑增溶于注射用水以形成水相；iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分 散在步驟i的油相中、或步驟ii的水相中、或部分在步驟i的水相中和部分在步驟ii的油 相中；iv)純化的天然磷脂分散在步驟ii制備的水相中；ν)該油相在攪拌下加入到水相中，以獲得粗乳劑；vi)均質化該粗乳劑以獲得小于200nm、優選低于IOOnm的平均小球粒徑；vii)在步驟ν或步驟vi中所獲得乳劑的pH被調節到4.0-5. 5 ；viii)在最后步驟vii所獲得的納米乳劑通過0.2μ濾器無菌過濾，并填充到瓶中和被 凍干。
32.具有pH4. 0-5. 5的穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑組合物，該組合 物基本上如在正文和實施例中所描述。
33.用于制備多烯紫杉醇納米乳劑組合物的方法，該組合物基本上如在正文和實施例 中所描述。
34.形成穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑組合物、具有ρΗ4.0-5. 5的用 于胃腸外給藥的凍干組合物，該組合物基本上如在正文和實施例中所描述。
35.用于制備凍干組合物的方法，該組合物基本上如在正文和實施例中所描述。
全文摘要
本發明描述了穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑組合物，具有高達20mg/ml的多烯紫杉醇濃度，不會導致超敏反應和體液潴留。它使用了合成甘油三酸酯油，DSPE PEG-2000，天然磷脂，多元醇和注射用水。另一個方案，添加冷凍保護劑的凍干產物也已經被描述，其經重構產生適于胃腸外給藥的納米乳劑。
文檔編號A61K31/337GK102105134SQ200980128786
公開日2011年6月22日 申請日期2009年7月22日 優先權日2008年7月23日
發明者G·V·達夫塔里, M·M·庫爾卡尼, S·A·派 申請人:印度血清及疫苗有限公司