可直接壓縮的且快速崩解的片劑基質的制作方法

專利名稱：可直接壓縮的且快速崩解的片劑基質的制作方法
技術領域：
為了從固體口服藥物配制劑，特別是從片劑中快速釋放活性成分，需要非常快速 崩解的、口感愉悅的并且易于加工的片劑基質。同時該基材必須通過壓縮提供具有較小磨 耗的且硬度足夠的片劑，以便在其制備后用于進一步加工如用于包裝，和使患者能夠良好 操作。甘露醇為此類基質提供了基礎，因為在適宜的預處理后，其具有良好可壓縮的、良 好的貯存穩定性，是與幾乎所有的活性成分相容的，同時嘗起來具有宜人的甜味。然而，目前市場上存在的用于此使用目的的甘露醇制劑或是制備非常復雜構造， 和/或是在其藥物性能上是不足夠的。提出問題對此類片劑基質的兩個相反的要求(即在非常快速崩解并釋放活性成分的同時 具有高片劑硬度)在此類適宜的制劑中統一。此外，該基質應在工業化片劑生產中能夠非 常易于加工，使得其與其它片劑組分無需造粒步驟即可直接壓縮。解決問題目前通過試驗發現，通過提供特定的甘露醇粉末與交聯的羧甲基纖維素鈉的共混 物，在直接壓片工藝中得到用于制備快速崩解片劑的具有特殊粒狀結構和大BET表面積的 片劑基質。本發明的主題因此是在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，該共混 物由90-98重量份，特別優選95重量份的噴霧干燥的甘露醇和10-2重量份，特別優選5重 量份的交聯的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，具有大于1. 5m2/g的BET表面積。被證 明特別特別有利的是，當使用混合物時，其BET表面積在1. 9-4. 0m2/g的范圍內，特別是在 1. 9-2. 6m2/g范圍內。被證明完全特別有利的是，當使用相應的混合物用于制備片劑時，同 時具有堆密度為0. 45-0. 60g/ml、壓實密度為0. 60-0. 75g/ml以及流動傾角為30-38°。在此類本發明的共混物中，顆粒具有平均粒徑(激光測定)在60-200μπι的范圍 內，優選在64-114μπι的范圍內。待使用的混合物優選具有< 1重量％的水含量。具有這些性質的共混物以簡單的方式可壓制成片劑。在20kN的壓力下壓縮后可 以獲得具有硬度> 250N的片劑，其具有脆碎度彡0. 14%以及崩解時間彡70秒。特別是，根據本發明的共混物適于用作載體材料用于具有所述的有利性質的含活 性成分和/或含香料的片劑配制劑，以及由該載體材料制備的具有或不具有活性成分的片 劑或其它藥物配制劑。根據其有利的性質，根據本發明的載體材料特別適用于制備含有活性成分和香料 的片劑配制劑。所述活性成分和香料可以特別是-營養增補類的物質，如維生素、礦物質、微量元素、功能性食品組分，如植物組分和植物提取物。-下類物質合成的和天然的染料；天然的和與天然一致的香料和其它賦予味 道的物質，如甜味劑(阿斯巴甜、糖精、阿糖精K、新橘皮苷DC、三氯半乳蔗糖；甜蛋白 (Thaumatin)和甜菊苷)，果實香料，薄荷香料或薄荷腦；果酸，如檸檬酸和酒石酸；賦予味 道的植物提取物等。-具有藥理學作用的物質，如抗酸劑、抗感染劑，其也用于在口腔和喉部中局部作 用；-包括鴉片樣物質的止痛藥，抗過敏藥，止吐藥，止瀉藥，等。發明詳述通過將噴霧干燥的甘露醇(Parteck M,Merck KGaA)與所謂的超級崩解劑，例如交 聯的Na-CMC(Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer)組合(混合)可以得到可直接壓縮的片劑基質， 其在非常寬的硬度范圍下顯示恒定的短時間的(niedrige)崩解性質。與甘露醇-超級崩 解劑-組合物(例如Ludiflash ；BASF)共噴霧干燥物或通過將其它商業可獲得的可直接壓 縮型的甘露醇(DC-Marmit)與交聯的Na-CMC混合的情況相比，該非常短的崩解時間在明顯 更寬的硬度范圍下得以保持。此外，令人驚奇的是，通過該混合過程，盡管有巨大的機械負 荷，卻不損害甘露醇的直接壓片性質(DC性質)。因此，繼續加工作者用所獲得的材料通過與其配方成分簡單混合并以簡單的方式 隨后直接壓片可以獲得非常快速崩解的片劑，如0DT( 口腔可分散的藥片)。該非常快速崩 解是快速活性成分釋放的基本前提，與APIs的快速吸收相關，例如已在口腔和喉部中。
混合(如在螺桿錐形混合器中)由90-98重量份Parteck M (優選Parteck M200) 與10-2重量份超級崩解劑組成的，優選與交聯的Na-CMC如Ac-Di-Sol組成的組合物出色 地滿足這些要求。鑒于硬度/崩解時間比，用由95%的Parteck M200和5%的Ac-Di-Sol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer組成的混合物獲得最佳的結果。制備本發明可用的粉末狀甘露醇可以按照專利文獻EP O 896公開的方法 進行。優選通過相應的噴霧干燥法進行制備。但其也可通過流化床造粒進行。該方法如下 進行a)制備含水甘露醇溶液，其可任選含有少量(以甘露醇和其它多元醇的總量計， 任選以最高2重量％的量)的其它多元醇，和bl)在氣流溫度為120-300°C下噴霧干燥所獲得的溶液，其中，蒸發溶液中的水， 或b2)在氣流溫度為40-150°C下攪拌所獲得的溶液，其中，蒸發溶液中的水。借助于噴嘴，優選借助于離心噴霧器，在升溫到120_300°C，優選140_190°C的溫 度、干燥的、離心鼓入的氣流中，通過噴霧進行噴灑。加入的多元醇溶液和鼓入的熱氣的量 如此彼此協調，使得多元醇干燥直至水含量為約0. 3-約1重量％。在所有情況下，水含量 應在1重量％以下。通過多元醇微滴脫水獲得的多元醇凝聚物在噴霧干燥下被升溫到約50-約 70°C的溫度，在此期間鼓入的空氣被冷卻至約相同的溫度。如此制得的甘露醇品質 (Mannitqualitat )被收集到容器中，并且在冷卻后是適于直接制備片劑或壓實品的。但還可能的是，在具有用于后干燥噴霧干燥材料的流化床的設備中以連續的方
4式、任選采用粉末回輸的方式進行本發明可使用的甘露醇的制備。相應的設備是本領域技 術人員已知的，如由專利文獻EP 1453 781 Bl和EP 1 319 644 Bl或由WO 00/76650A1。此 類設備允許本領域技術人員通過針對性調節粉末床、氣流、溫度控制(TemperaturfUhrimg) 和任選額外的初始溶液的額外噴霧，以及精細材料的受控的產物再回輸，調節所期望的顆 粒的粒徑。更簡單的設備在專利文獻EP 0738 252 Bl或EP 0904059 Bl中。如此獲得的甘露醇除了絲狀微結構外還具有大的表面積。在所制備粉末中所含顆 粒的所期望的粒徑譜可以通過選擇噴霧干燥設備或流化床造粒設備的運行參數有針對性 地調節。但也可能的是，通過篩子分為篩上顆粒和篩下顆粒，并由此調節甘露醇粉末的粒徑 在60-200 μ m的范圍內，優選在64-114 μ m的范圍內。在溫和條件下篩分的相應方法對本 領域技術人員是已知的。在商業上相應的產品可在商標名為Parteck MjBParteck M 200 下獲得。如以上已經所述的，通過試驗發現，由上述品質的甘露醇和所謂的超級崩解劑基 于重量以特定的混合比組成的共混物可以制備用于片劑制備的載體材料，其在相對較小 壓力的壓縮下提供具有相對高的片劑硬度的片劑，但卻在相對短的時間內在潮濕環境下崩解。在本文中，商業上可獲得的交聯的Na-CMC被證明是適宜的超級崩解劑，其可以在 商業上在各種商品名下獲得，并在同時具有足夠的較大表面積下同樣具有較小的平均粒 徑。優選使用平均粒徑在10-100 μ m范圍內，優選在20-50 μ m范圍內的交聯的Na_CMC。通過對比試驗發現，根據本發明的產品，由90-98份Parteck M與10至2份超級 崩解劑，優選與交聯的Na-CMC，如Ac-Di-Sol組成的混合物，與沒有添加交聯的Na-CMC作為 載體材料的已知的噴霧干燥型甘露醇相比，特別是在較高的壓力范圍下，顯示改善的片劑 硬度，即，它們尤其沒有顯示出“成帽(Deckeln) ”傾向。此外，根據本發明產品的崩解時間 明顯小于在使用沒有添加交聯的Na-CMC作為載體材料的噴霧干燥型甘露醇下所獲得的片 劑。與本發明的產品相比，含有95份甘露醇和5份交聯的Na-CMC的共噴霧干燥 產品雖然具有相似的片劑硬度(和顯示也沒有“成帽傾向”)，但在此具有明顯更長的 (hohere )崩解時間。這些對比材料按照所述方法制備，差別是在待噴霧干燥的甘露醇溶 液中所述交聯的Na-CMC相應于甘露醇與交聯的Na-CMC 95 5的比例(作為干物質)并 且在持續攪拌下在所述條件下通過噴霧干燥或流化床造粒將它們一起共噴霧干燥。還發現，與由常規市售產品所獲得的片劑相比，根據本發明共混物構成的片劑的 崩解時間在超出較寬的硬度范圍下是較短的。由此，根據本發明的材料特別良好地適用于 在直接壓片工藝中配制藥物組合物，即特別還適用于制備在口腔中快速釋放活性成分的片 劑。進一步地，與用商業可獲得的、用于ODT配制劑的甘露醇/交聚維酮/聚醋酸乙烯 酯/聚維酮的共噴霧干燥物(Ludiflash)所制備的片劑相比，通過使用根據本發明的共混 物獲得在較大的片劑硬度范圍內按比例快速崩解的片劑。此外還可以，如已提及的，在使用 相似的壓力下，用根據本發明的混合物實現更高的片劑硬度。這對于藥劑師而言，對于配制 難壓縮的活性成分是特別有利的，并且允許藥劑師更容易地進行壓片。然而與根據本發明的共混物相比，即使同樣是一種噴霧干燥的甘露醇的Pearlitol 200 SD在與AcDiSol混合后顯示出較差的壓片行為，同樣的是基于結晶或顆粒 的其它可壓縮型甘露醇，它們表現為更差的粘結性質，特別是高的脆碎度。所實施的、根據本發明的壓片試驗和對比例的結果圖示于

圖1，其中針對所獲得的 片劑硬度記錄所制備的片劑的崩解時間。與使用本領域技術人員由文獻和商業上已知的載體材料相比，以有利的方式，在 使用根據本發明的共混物作為基質用于片劑制備時，在相似的壓力下可以獲得更硬的片 劑。進一步地發現，當為了盡可能好地對待壓片工具和壓片機器在優選至20kN的低 壓力范圍下壓片時，通過使用根據本發明的材料已獲得非常良好的粘結性質。此外，所獲 得的片劑顯示非常良好的機械穩定性，檢測的脆碎度明顯< 1%，由此確保壓制體的安全操 作。本發明描述使本領域技術人員能夠全面的應用本發明。因此即使沒有其它實施方 式，本領域技術人員可以由此出發將上述說明在最寬的范圍內使用。在任何不清楚的情況下，不言而喻應該采用所引用的出版物和專利文獻。因此這 些文獻被視為是本發明描述的公開內容的一部分。為了更好的理解和闡明本發明，給出以下兩個實施例中，其在本發明的保護范圍 之內。這些實施例還用于解釋可能的變化形式。然而，根據所述發明原則的普遍有效性，這 些實施例不適于將本申請的保護范圍僅限于其上。此外，對本領域技術人員不言而喻的是，在給出的實施例以及說明書的其它部 分，基于整個組合物，在組合物中所含的組分的量在總量上總是合計僅為100重量％或摩 爾％，并且不能超出，即使由所給出的百分比范圍獲得更高的值。如無其它說明，％數據因 此被視為重量％或摩爾％，除以體積數據表示的比例外。在實施例和說明書中以及權利要求書中給出的溫度一直采用。C。
實施例為了表征材料，使用如下的分析方法-堆密度根據DIN EN ISO 60-壓實密度根據DIN EN ISO 787-11 :1995-堆角根據DIN ISO 4324-粒徑分布的確定采用Mastersizer2000版5. IOG激光散射干燥的分散體，系 列號Malvern Instruments Ltd 的 34403-97 ；分散單元 Scirocco 2000 (A)，反壓力 1 巴； 評價模型=Universal ；Fraunhofer ；根據技術手冊和廠商說明書進行。-片劑化測試將495g待測試其片劑化性質的材料與5g Parteck LUB MST(植物源性硬脂酸 鎂)EMPROVE exp PhEur, BP, JP, NF, FCCArt. Nr. 1. 00663 (MERCK KGaA,德國)摻混，該 硬脂酸鎂事先經過250 μ m篩篩分，并且在密封的不銹鋼容器[容器體積約2升，高度 約19. 5cm，直徑約12cm，外部尺寸]中在實驗室Taumel-混合器[Turbula, Fa. Willy A. Bachofen (Schweiz)]中混合 5 分鐘。在儀器化的外心-壓片機Korsch EK O-DMS (Fa. K0RSCH1德國)上用HottingerBaldwin Messtechnik-HBM(德國)公司的評價系統Catman 5. 0進行壓制成500mg的片劑 (Ilmm印模、圓、平、具有小面)。視所使用的壓力(5、10、20和30kN ；各+/-10% )而定，制備至少100個片劑用于 評價制藥的特征碼(Kennzahlen)。-片劑硬度、直徑和高度的測定ErwekaTBH 30MD ；Fa. Erweka(德國)；由每個壓 力下各測定20個片劑獲得平均數據-片劑磨耗Fa.Erweka (德國)的脆碎度檢測儀；儀器參數和檢測的實施按 照第5版Ph Eur的“非包衣片劑的脆碎度(FriabilitStvon nicht Uberzogenen Tabletten)，，-片劑質量通過稱重20個片劑獲得均值；秤Fa.Mettler (德國)的Mettler AT 201-片劑崩解Fa.Biomation (德國)的自動片劑測試儀disi 4 ；介質37°C下脫鹽 的水；儀器參數和檢測的實施按照第5版PhEur的“非包衣片劑的脆碎度”-BET表面積評價和實施按照文獻“BET Surface Area byNitrogen Absorption", S. Brunauer^A (Journal ofAmerican Chemical Society, 60,9,1938) l^XM, DIN ISO 9277 ；儀器Micromeritics Instrument Corporation (USA)公司的 ASAP 2420 ； 體積方法；氮氣；用樣品制備稱重約3g+/-5% (加熱3. O0C /分鐘直至目標溫度50°C ) 10 小時/50°C顆粒和壓縮體的操作、貯存、再加工和測試在19-25°C的溫度下以及相對濕度在 20-35%的范圍內進行。表征粒狀的95重量份甘露醇與5重量份交聯的Na-CMC的共混物(95 5) (AcDiSol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer) (2 個實施例)
權利要求
1.在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，其由90-98重量份噴霧干燥 的甘露醇和10-2重量份交聯的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，所述共混物具有大于 1. 5m2/g的BET表面積。
2.根據權利要求1的在直接壓片工藝中用于制備快速崩解片劑的共混物，其由95重量 份噴霧干燥的甘露醇和5重量份交聯的羧甲基纖維素鈉組成，其特征在于，所述共混物具 有大于1. 5m2/g的BET表面積。
3.根據權利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-4. 0m2/g范圍內 的BET表面積。
4.根據權利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-2. 6m2/g范圍內 的BET表面積。
5.根據權利要求1-4任一項或多項的共混物，其特征在于，堆密度為0.45-0. 60g/ml, 壓實密度為0. 60-0. 75g/ml，流動傾角為30-38°C。
6.根據權利要求1-5任一項或多項的共混物，其特征在于，平均粒徑(激光)在 60-200 μ m范圍內。
7.根據權利要求1-5任一項或多項的共混物，其特征在于，平均粒徑(激光)在 64-114μπι 范圍內。
8 根據權利要求1-7任一項或多項的共混物，其具有<1重量％的水含量。
9.根據權利要求1-8任一項或多項的共混物，其特征在于，其是可壓縮成片劑的，并且 在20kN的壓力下壓縮后獲得具有硬度> 250N、脆碎度彡0. 14%和崩解時間彡70秒的片 劑。
10.含活性成分和/或含香料的片劑配制劑，通過使用根據權利要求1-9任一項或多項 的共混物作為載體材料來制備。
11.根據權利要求1-9任一項或多項的載體材料的用途，用于制備含維生素、礦物質、 微量元素、功能性食品成分的片劑配制劑。
12.根據權利要求1-9任一項或多項的載體材料的用途，其用于制備含植物成分和植 物提取物的片劑配制劑。
13.根據權利要求1-9任一項或多項的載體材料的用途，其用于制備片劑配制劑，該片 劑配制劑含有合成的和天然的染料；天然的和與天然一致的香料和其它賦予味道的物質， 如選自下組的甜味劑阿斯巴甜，糖精，阿糖精K，新橘皮苷DC，三氯半乳蔗糖；甜蛋白和甜 菊苷，或果實香料，薄荷香料，薄荷腦；選自檸檬酸和酒石酸的果酸，或賦予味道的植物提取 物。
14.根據權利要求1-9任一項或多項的載體材料的用途，其用于制備片劑配制劑，該片 劑配制劑含有具有藥理學作用的物質，如抗酸劑、抗感染劑，用于在口腔和喉部局部作用還 含有包括鴉片樣物質的止痛藥，抗過敏藥，止吐藥，止瀉藥。
全文摘要
本發明涉及新型可直接壓縮的基質，該基質用于制備在潮濕環境下，特別在口腔中，快速崩解的片劑。
文檔編號A61K9/20GK102088959SQ200980127245
公開日2011年6月8日 申請日期2009年5月25日 優先權日2008年6月20日
發明者D·克雷恩沃馳爾, G·莫德爾莫格, R·歐吉尼比尼 申請人:默克專利股份有限公司