專利名稱：作為脯氨酰羥化酶抑制劑的苯并咪唑的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些苯并咪唑化合物、含有這類化合物的藥物組合物以及用它們治療 由脯氨酰羥化酶活性介導的疾病狀態、障礙和病癥的方法。
背景技術：
細胞通過激活涉及細胞存活、氧遞送和利用、血管發生、細胞代謝、血壓調節、造 血和組織保存的基因的轉錄，來對低氧作出響應。低氧誘導因子(HIF)是這些基因的主 要轉錄調節物(Semenza 等人，1992，Mol Cell Biol.，12 (12)力447-54 ;Wang 等人，1993， J Biol Chem. , 268 (29) :21513-18 ;Wang 等人，1993，Proc Natl Acad Sci. ,90 :4304-08 ； Wang 等人，1995，J Biol Chem.，270 (3) 1230-37)。已描述了三種形式的 HIF-α :HIF_1 α、 HIF-2 α 和 HIF-3 α (Scheuermann 等人，2007，MethodsEnzymol.，435 :3-24)。HIFa 亞單 位與HIF-I β配對可形成功能性異型二聚蛋白質，該蛋白質隨后會募集其他的轉錄因子如 ρ300 和 CBPGemenza，2001，Trends Mol Med. ，7(8) :345-50)。有一家族的高度保守的氧、鐵和2-氧代戊二酸依賴性脯氨酰羥化酶(PHD)通 過HIF的翻譯后修飾來介導細胞對低氧的響應(Ivan等人，2001，Science, 292 :464-68 ； Jaakkola等人，2001, Science, 292 =468-72)。在常氧條件下，PHD催化HIF當中的兩個保守 脯氨酸殘基的羥基化。Von Hippel Lindau(VHL)蛋白能選擇性結合羥基化的HIF。VHL的 結合使HIF成為E3遍在蛋白連接酶復合體對其進行多遍在蛋白化的靶標，并使HIF隨后被 26S 蛋白酶體降解(Ke 等人，2006，Mol Pharmacol. 70(5) :1469-80 ；Semenza, Sci STKE.， 2007,407 (cm8) :1_3)。由于PHD對氧的親和力在氧的生理范圍內，且氧是該反應的必要輔 因子，因此當氧張力降低時PHD失活。這樣，HIF在常氧條件下被快速降解，而在低氧條件 下或者當PHD被抑制時在細胞中積累。已描述了四種 PHD 同種型PHD1、PHD2、PHD3 和 PHD4 (Epstein 等人，2001，Cell, 107 :43-54 ;Kaelin，2005，Annu Rev Biochem.，74 115-28 ;Schmid 等人，2004，J Cell Mol Med.，8 :423-31)。不同的同種型都得到遍在表達，但卻受到差異調節，在細胞對低氧的響應 中具有獨特的生理作用。有證據證明各種同種型對三種不同的HIF α亞型具有不同的選擇 性(Epstein等人，supra)。就細胞定位而言，PHDl主要定位在細胞核，PHD2主要定位在細 胞質，而PHD3似乎在細胞質和細胞核中都存在(Metzen E等人2003，J Cell Sci. ,116(7) 1319-26)。在常氧條件下，PHD2似乎是主要的HIFa脯氨酰羥化酶(Ivan等人，2002. Natl Acad Sci. USA, 99 (21) 13459-64 ;Berra 等人，2003，EMBO J.，22 :4082-90)。這三種 同種型具有高度的氨基酸同源性，且酶的活性位點高度保守。HIF靶標基因產物參與到多種生理過程和病理生理過程，包括但不限于紅血球 生成、血管發生、能量代謝的調節、血管收縮功能和細胞凋亡/增殖。第一種被描述為HIF 靶標的基因是編碼促紅細胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993，supra)。已認識到，血 液攜氧能力下降會在腎臟中被感受到，而腎臟和肝臟通過釋放更多的EPO作出響應，EPO是 刺激紅細胞增殖和成熟的激素。EPO對非造血細胞類型具有多種其他的重要作用，已作為主要的組織保護性細胞因子脫穎而出O008，Br J Haematol.，141 :14-31)。因此，現已知EPO 涉及傷口愈合和血管發生以及組織對缺血傷害的響應。大多數參與厭氧糖酵解作用的酶是 由HIF靶標基因所編碼的，因此在低氧組織中糖酵解作用增加Ghaw，2006，Curr Opin Cell Biol. ,18(6) :598-608).這個途徑中已知的HIF靶標基因產物包括但不限于葡萄糖轉運 蛋白如GLUT-I (Ebert 等人，1995，J Biol Chem.，270 (49) J9083-89)、參與葡萄糖向丙酮酸 的降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶l(Firth等人，1994，Proc Natl Acad Sci. USA, 91 =6496-6500)以及乳酸脫氫酶(Firth等人，supra)。HIF靶標基因產物還參與細胞代謝 的調節。例如，丙酮酸脫氫酶激酶-1是一種靶標HIF基因產物，它通過籍由磷酸化作用降 低丙酮酸脫氫酶的活性來調節丙酮酸向Kreb循環中的進入(Kim等人，2006，Cell Metab.， 3 :177-85 ；Papandreou 等人，2006，Cell Metab.，3 :187-197)。HIF 靶標基因產物還涉及血 管發生。例如，血管內皮生長因子(VEGF) (Liu等人，1995，Circ Res. ,77(3) :638-43)是血 管發生和血管生成的已知調節物。HIF靶標基因產物在血管緊張度的調節中也起到作用， 這類產物包括血紅素加氧酶-1 (Lee等人，1997，J BiolChem. ,272(9) :5375-81)。有多種 HIF調節的基因產物如血小板衍生生長因子(PDGF) (Yoshida等人，2006，J Neurooncol.， 76(1) :13-21)、血管內皮生長因子(Breen,2007, J Cell Biochem.，102 (6) :1358-67)和 EPO (Arcasoy，supra)在對傷口愈合的協同響應中也起到作用。用小分子對脯氨酰羥化酶(PHD)活性進行定向破壞，在氧感受和分布的障礙的治 療中具有潛在效用。實例包括但不限于貧血；鐮狀細胞性貧血；外周血管疾病；冠狀動脈 疾病；心力衰竭；在諸如心肌缺血、心肌梗塞和中風的病癥中保護組織免于局部缺血；保存 移植用器官；通過調節和/或恢復血液流動、氧遞送和/或能量利用治療組織局部缺血；加 速傷口愈合，特別是在糖尿病患者和老年患者中；治療燒傷；治療感染；骨愈合和骨生長。 另外，對PHD進行定向破壞，預期在治療諸如糖尿病、肥胖癥、潰瘍性結腸炎、炎性腸病和相 關障礙(如克羅恩氏病)的代謝障礙中也具有效用。(Recent Patents onlnfIammation & Allergy Drug Discovery,2009,3,1-16)。已證實HIF是導致低氧條件下促紅細胞生成素產生量增加的主要轉錄因子(Wang 等人，1993，supra)。雖然已證明用重組人促紅細胞生成素治療是治療貧血的有效方法， 但小分子介導的PHD抑制預期會比用促紅細胞生成素治療有優勢。具體地講，其他HIF基 因產物的功能為造血所必需，對這些因子的調節能提高造血效率。對造血重要的HIF靶 標基因產物的例子包括轉鐵蛋白(Rolfs等人，1997，J BiolChem. ,272(32) :20055-62)、 轉鐵蛋白受體(Lok 等人，1999，J Biol Chem.，274(34) :24147-52 ；Tacchini 等人，1999， J Biol Chem.，274 (34) :24142-46)和血菜銅藍蛋白(Mukhopadhyay 等人，2000，J Biol Chem. ,275(28) :21048-54)。鐵調素(hepcidin)表達也被 HIF 所抑制(Peyssonnaux 等人， 2007，J Clin Invest. ,117(7) 1926-32)，已證實PHD的小分子抑制劑能減少鐵調素產生 量(Braliou等人，2008，J H印atol.，48 :801-10)。鐵調素是造血所必需的鐵的利用度的 負調節物，因此鐵調素產生量的下降預期對貧血癥的治療有益。PHD抑制當與其他貧血癥 治療法(包括補鐵和/或外源促紅細胞生成素)聯合使用時也是有用的。對人群中自然發 生的PHD2基因的突變的研究，為PHD抑制劑治療貧血癥的用途提供了進一步的證據。最近 兩份報告已證實，在PHD2基因中存在功能異常突變的患者表現出紅血球增多現象增加和 血液血紅蛋白升高(Percy 等人，2007，PNAS，103(3) :654-59 ；Al-Sheikh 等人，2008，BloodCells Mol Dis.，40 :160-65)。另外，已在健康志愿者和慢性腎病患者中評估了小分子PHD 抑制劑(美國專利申請US2006/0276477，2006年12月7日)。血漿促紅細胞生成素以劑量 依賴性方式增加，而慢性腎病患者中血液血紅蛋白濃度增加。組織的代謝適應和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制劑能提高可導致出現在局 部缺氧條件下有利的代謝變化的基因的表達(Semenza，2007，Biochem J.，405 :1_9)。許多 編碼參與厭氧糖酵解作用的酶的基因是通過HIF調節的，通過抑制PHD可提高糖酵解作用 (Shaw，出處同上)。這個途徑中已知的HIF靶標基因包括但不限于GLUT-1 (m^ert等人，出 處同上)、己糖激酶、磷酸甘油酸激酶1、乳酸脫氫酶(Firth等人，出處同上)、丙酮酸脫氫酶 激酶-1 (Kim等人，出處同上；Papandreou等人，出處同上)。丙酮酸脫氫酶激酶_1能抑制 丙酮酸進入Kreb循環。HIF介導參與線粒體中電子傳遞的細胞色素的表達的轉變(Fukuda 等人，2007，Cell，1四(1) :111-2 。在細胞色素組成方面的這個變化能優化低氧條件下的 ATP產生效率，減少有害的氧化磷酸化副產物如過氧化氫和超氧化物的產生。在長時間暴露 于低氧的情況下，HIF驅動線粒體的自噬作用，導致它們的數量下降Ghang H等人，2008， J Biol Chem. 283 :10892-10903)。這一對長期低氧的適應可減少過氧化氫的超氧化物的 產生，同時細胞依賴糖酵解作用產生能量。由HIF升高產生的另一個適應性響應是細胞存 活因子的上調。這些因子包括胰島素樣生長因子(IGF)2、IGF結合蛋白2和3(Feldser 等人，1999，Cancer Res. 59 :3915-18)。HIF在低氧條件下的總積累支配著糖酵解作用的 適應性上調，氧化磷酸化的下降可導致過氧化物和超氧化物產生量下降，氧化磷酸化的優 化能保護細胞免受局部缺血損害。因此，PHD抑制劑預期可用于器官和組織移植物的保存 (Bernhardt等人，2007，Methods Enzymo 1. ,435 =221-45)。雖然該好處可通過在收獲器官 以供移植之前先給予PHD抑制劑來實現，但在收獲之后在保藏(例如停搏液)中或在移植 后將抑制劑給予器官/組織也會有治療效果。PHD抑制劑預期能有效保存組織，使其免受局部缺血和/或低氧影響。這包括與 心絞痛、心肌缺血、中風、骨骼肌缺血等有關的局部缺血/低氧。有多種實驗證據支持這樣 的想法，即PHD抑制和隨后的HIF升高是保存局部缺血組織的有用方法。最近，已證明局 部缺血預適應(ischemic pre-conditioning)是一種依賴于HIF的現象(Cai等人，2008， Cardiovasc Res. ,77(3) :463-70)。局部缺血預適應是一種眾所周知的現象，其中短時間 的低氧和/或局部缺血能保護組織免于隨后發生更長時間的局部缺血(Murry等人，1986, Circulation, 198674(5) :1124-36 ;Das 等人，2008，IUBMB Life, 60 (4) :199-203) 已知局 部缺血預適應在人類及實驗動物中出現(Darling等人，2007，Basic ResCardiol.，102(3) 274-8 ；Kojima I 等人，2007，J Am Soc N印hrol.，18 1218-26)。雖然預適應的想法最 為人所知的是預適應在心臟中的保護作用，但這個想法也可適用于其他組織，包括但不限 于肝臟、骨骼肌、肝臟、肺、腎臟、腸和大腦(Pasupathy等人，2005，Eur J VascEndovasc Surg.，29 :106-15 ;Mallick 等人，2004，Dig Dis Sci. ,49(9) :1359-77) 在多個動物模型 中已獲得了 PHD抑制和HIF升高對組織的保護作用的實驗證據，包括PHD1的種系敲除賦 予了對骨骼肌的保護，使其免受局部缺血傷害(Aragor^s等人，2008，Nat Genet.，40(2) 170-80)；用siRNA使PHD2沉默保護了心臟免受局部缺血傷害(Natarajan等人，2006，Circ Res. ,98(1) :133-40)；通過給予一氧化碳抑制PHD保護了心肌免受局部缺血損傷(Chin 等人，2007，Proc NatlAcad Sci. U. S. A. ,104(12) :5109-14)；大腦中低氧增加了對局部缺血的耐受(Bernaudin 等人，2002，J Cereb Blood Flow Metab. , 22 (4) :393-403)。另外， PHD的小分子抑制劑在實驗性中風模型中能保護大腦(Siddiq等人，2005，J Biol Chem., 280(50) :41732-43)。此外，已證實HIF上調能保護糖尿病小鼠(在這種小鼠中結局通常較 差)的心臟(Natarajan 等人，2008，J Cardiovasc Pharmacol. ,51 (2) :178-187)。這些組 織保護作用在Buerger疾病，Raynaud疾病和手足發紺中也可觀察到。對通過線粒體中Kreb循環進行的有氧代謝依賴性下降，和對通過PHD抑制來產生 的厭氧糖酵解的依賴性提高，這在常氧組織中可具有有益作用。要著重指出的是，還證實 PHD抑制在常氧條件下能升高HIF。因此，PHD抑制會伴隨出現HIF引發的低氧響應而產生 假低氧狀況，但組織供氧仍保持正常。由PHD抑制所產生的代謝變化預期還可為糖尿病、肥 胖癥和相關疾病(包括并存疾病)提供治療范例。綜合來看，由PHD抑制所產生的一批基因表達變化可減少每單位葡萄糖所產生的 能量數量，會刺激身體燃燒更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的機理在上文討論了。 其他的觀察結果將低氧響應與預期對糖尿病和肥胖癥治療有益的作用關聯起來。因此，眾 所周知在高海拔地區訓練能減少體脂肪(Armellini等人，1997，Horm MetabRes. , 29 (9) 458-61)。已證實低氧和低氧模擬物如去鐵胺能防止脂肪細胞分化(Lin等人，2006，J Biol Chem. ,281(41) :30678-83 ；CarriSre 等人，2004，J Biol Chem.，279 (39) :40462-69)。當恢 復到常氧條件時，該作用是可逆的。在脂肪生成的初期各階段中抑制PHD活性，能抑制新的 脂肪細胞的形成(Floyd等人，2007，J Cell Biochem. , 101 1M5-57)。低氧、氯化鈷和去鐵 胺升高了 HIF和抑制了 PPAR γ 2核激素受體轉錄(Yun等人，2002，Dev Cell.，2 :331-41)。 由于PPAR γ 2是脂肪細胞分化的重要信號，PHD抑制預期可抑制脂肪細胞分化。這些作用 被證實是通過HIF調節的基因DEC1/Stral3介導的(Yim等人，出處同上)。已證明PHD的小分子抑制劑在糖尿病和肥胖癥的動物模型中具有有益作用(國際 申請公布 W02004/052^4，2004 年 6 月 24 日；W02004/052285，2004 年 6 月 24 曰)。在小鼠 膳食誘導肥胖癥、db/db小鼠模型和dicker fa/fa大鼠模型中證明的PHD抑制劑的作用有 血液葡萄糖濃度下降、腹部脂肪墊和內臟脂肪墊中的脂肪物質下降、血紅蛋白Alc下降、血 漿甘油三酯下降、體重下降，以及確立的疾病生物標記的變化，如腎上腺髓質素和瘦蛋白水 平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶標基因產物(Grosfeld等人，2002，J Biol Chem. , 277 (45) 42953-57)。參與脂肪細胞中的代謝的基因產物被證明是通過PHD抑制以HIF依賴性方式調 節的(國際申請公布W02004/052^5，出處同上)。這些產物包括載脂蛋白A-IV、酰基CoA 硫酯酶、肉堿乙酰轉移酶和胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-l。PHD抑制劑預期在治療上可作為血管生成、血管發生和動脈生成的刺激劑使用。這 些過程在局部缺血和/或低氧條件下建立或恢復對組織的血液流動和供氧(Semenza等人， 2007，J Cell Biochem.，102 :840-47 ；Semenza, 2007, Exp Physiol. ,92(6) :988-91)。在實 驗動物模型中和在人類中已證實身體鍛煉能增加HIF-I和血管內皮生長因子(Gustafsson 等人2001，Front Biosci.，6 :D75_89)，從而增加骨骼肌中的血管數量。VEGF是眾所周知 的HIF靶標基因產物，是血管發生的主要驅動物(Liu等人，出處同上)。雖然各種形式的 VEGF受體激活物的給予是血管發生的強效刺激物，但從這種潛在的治療形式產生的血管卻 是滲漏的。這被認為限制了 VEGF用于治療氧遞送方面的疾病的潛在效用。單單一種血管生 成因子表達的增加對于功能性血管形成可能并不足夠(Semenza，2007，出處同上)。PHD抑制比其他此類血管生成療法具有潛在的優勢，因為它能以HIF依賴性方式刺激多種血管生 成生長因子的控制表達，包括但不限于生長因子(PLGF)、促血管生成素-1 (ANGPTl)、促血 管生成素 _2(ANGPT2)、血小板衍生生長因子 β (PDGFB) (Carmeliet, 2004, J Intern Med.， 255 :538-61 ;Kelly 等人，2003，Circ Res.，93 :1074-81)和基質細胞衍生因子 1 (SDF-I) (Ceradini等人，2004，Nat Med. , 10(8) :858-64)。相比于單獨給予VEGF所產生的血管， 在血管發生過程中促血管生成素-1的表達會產生抗滲漏血管(Thurston等人，1999， Science, 286 :2511-14 ；Thurston 等人，2000，Nat Med. ,6(4) :460-3 ；Elson 等人，2001， Genes Dev. ,15(19) :2520-32)。已證實基質細胞衍生因子1 (SDF-I)對于內皮祖細胞募集 到組織損傷部位的過程是重要的。SDF-I表達增加了循環的CXCR4陽性祖細胞向局部缺 血組織的黏附、遷移和歸巢。此外，對局部缺血組織中SDF-I的抑制或者對循環的細胞上 CXCR4的封鎖會防止祖細胞向損失部位的募集(Ceradini等人，2004，出處同上；Ceradini 等人，2005，Trends Cardiovasc Med. ,15(2) :57-63)。重要的是，在老齡小鼠中內皮祖細胞 向損失部位的募集減少，而通過在損失部位增加HIF進行干預可以對此進行校正(Chang等 人，2007，Circulation，116(24) =2818-29)。PHD抑制所提供的優勢不僅在于增加多種血管 發生因子的表達，而且對這些因子在整個血管發生過程中的表達和內皮祖細胞向局部缺血 組織的募集進行協調。以下觀察結果提供了 PHD抑制劑作為促血管發生療法的效用的證據。已證明在 成體動物的非局部缺血組織中腺病毒介導的HIF過量表達能誘導血管發生(Kelly等人， 2003，Circ Res. ,93(11) 1074-81)，這提供了證據證明能升高HIF的療法(如PHD抑制) 會誘導血管發生。胎盤生長因子(PLGF)也是HIF靶標基因，已證實它在局部缺血組織中 的血管發生中起到關鍵作用(Carmeliet, 2004, J Intern Med.，255 (5) :538-61 ;Luttun 等 人，2002，Ann N Y Acad Sci.，979 :80-93)。在骨骼肌中(Pajusola 等人，2005，FASEB J.， 19(10) :1365-7 ；Vincent 等人，2000，Circulation，102 :2255-61)和在心肌中(Shyu 等人， 2002，Cardiovasc Res. ,54 :576-83)，通過HIF過量表達，已證明了能升高HIF的療法的強 效促血管發生作用。內皮祖細胞被HIF靶標基因SDF-I募集到局部缺血心肌，這也已得到 證明(Abbott 等人，2004，Circulation, 110(21) :3300-05)。這些發現支持了這樣的一般 見解，即PHD抑制劑在組織局部缺血特別是肌肉局部缺血的情況中將能有效地刺激血管發 生。預期由PHD抑制劑所產生的治療性血管發生將可用于恢復向組織的血液流動，因此可 用于治療包括但不限于以下疾病心絞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、 跛行、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及炎性腸病。PHD和HIF在組織修復和再生(包括傷口和潰瘍的愈合)中起到核心作用。最近 的研究已證明，在老齡小鼠中的傷口部位所有三種PHD表達增加，導致HIF積累下降(Chang 等人，出處同上)。因此，通過給予去鐵胺升高老齡小鼠中的HIF，結果使傷口愈合程度提升 恢復到了年輕小鼠中觀察到的水平。類似地，與非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模 型中 HIF升高受到了抑制(Mace 等人，2007，Wound Repair Regen. , 15(5) :636_45)。氯化鈷 (一種低氧模擬物)的局部給予或者缺乏氧依賴性降解結構域的鼠HIF (從而提供組成型活 性形式的HIF)的過量表達，導致了傷口部位HIF增加，HIF靶標基因如VEGF、Nos2和Hmoxl 的表達增加，以及傷口愈合加速。PHD抑制的有益作用并不限于皮膚，最近已證明PHD的 小分子抑制劑在結腸炎的小鼠模型中提供好處(Robinson等人，2008，Gastroenterology,134(1) :145-55)。PHD抑制從而導致HIF積累，這預期通過以下至少四種機制起作用以有助于傷口 和燒傷的加速且更完全的愈合1)保護受低氧和/或局部缺血危害的組織，幻刺激血管發 生以建立或恢復向傷口和燒傷部位的適當血液流動，幻募集內皮祖細胞到傷口部位，4)刺 激能特異性刺激愈合和再生的生長因子的釋放。重組人血小板衍生生長因子(PDGF)以貝卡普勒明(becaplermin(Regranex ))的 名稱市售，已被美國食品與藥物管理局批準用于“治療延伸到皮下組織或更下層并具有充 足血液供應的下肢糖尿病性神經性潰瘍”。已證實貝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的傷 口愈合(Steed, 2006,Plast Reconstr Surg. , 117(7Suppl) :143S_149S ；Nagai 等人，2002， Expert Opin Biol Ther. ,2(2) :211-8)。由于PDGF是HIF基因靴標(Schultz 等人，2006，Am J Physiol Heart Circ Physiol. ,290(6) :H2528_34 ;Yoshida等人，2006，J Neuroonco 1., 76(1) :13-21)，預期PHD抑制可增加內源PDGF的表達，并且所產生的有益作用與單獨用貝 卡普勒明所產生的有益作用相似或更好。在動物中進行的研究已證實，局部應用PDGF可導 致傷口 DNA、蛋白質和羥脯氨酸含量增加；導致形成更厚的肉芽和表皮組織；和導致傷口部 位的細胞再增殖增加。PDGF可對新結締組織形成的增強施加局部作用。由于HIF介導的額 外的組織保護作用和促血管發生作用，預期PHD抑制的有效性大于貝卡普勒明所產生的有 效性。預期PHD抑制的有益作用不僅延伸到皮膚和結腸中的加速傷口愈合，而且延伸到 包括但不限于胃腸潰瘍、皮膚移植物置換、燒傷、慢性傷口和凍傷在內的其他組織損害的愈
I=I O在體內低氧小生境中發現存在干細胞和祖細胞，低氧調節著它們的分化和細胞命 運(Simon 等人，2008，Nat Rev Mol Cell Biol.，9 :285-96)。因此，PHD 抑制劑可用于維持 干細胞和祖細胞處于多能狀態和用于驅動分化成為所需的細胞類型。干細胞可用于培養和 擴增干細胞群體，并可在將激素和其他因子給予細胞以影響分化和細胞命運的時候保持細 胞處于多能狀態。PHD抑制劑在干細胞和祖細胞治療領域的又一個用途，涉及到將PHD抑制劑用于 調理這些細胞以使其能經受住向體內的植入過程和產生對身體的適當響應，從而使干細胞 和祖細胞植入可行(Hu 等人，2008，J Thorac Cardiovasc Surg.，135 (4) :799-808)。更具 體地講，PHD抑制劑可促進干細胞的并入，并且一旦干細胞并入時吸引適當的血液供應以維 持干細胞。這一血管形成也會起到將這些細胞釋放的激素和其他因子攜帶到身體其他部位 的作用。PHD 抑制劑還可用于治療感染(Peyssonnaux 等人，2005，J InvestDermatol., 115(7) :1806-15 ;Peyssonnaux 等人，2008 J Invest Dermatol. ,2008 Aug ； 128 (8) 1964-8)。已證明HIF升高能增加吞噬細胞中和角質形成細胞中對感染的先天免疫應答。其 中HIF升高的吞噬細胞顯示出殺細菌活性提高、氧化氮產生量增加和cathelicidin這種抗 細菌肽的表達增加。這些作用也可用于治療燒傷感染。HIF也已被證實參與骨生長和愈合(Pfander D等人，2003 J CellSci.，116 (Pt 9) :1819-26 ;Wang 等人，2007 J Clin Invest.，17 (6) :1616- )，因此可用于愈合或防止 骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可以在低氧環境下合成骺軟骨細胞的胞外基質。HIF還在驅動VEGF的釋放和骨愈合過程中的血管發生中起到作用。血管向生長中或愈合中 的骨頭內的生長可能是該過程中的限速步驟。某些具有脯氨酰羥化酶拮抗活性的小分子在文獻中已有描述。這些小分子包括但 不限于某些咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.， 16(21) :5598-601)、取代的吡啶衍生物(Warshakoon 等人，2006，Bioorg Med Chem Lett., 16(21) :5616-20)、某些吡唑并吡啶(Warshakoon 等人，2006，Bioorg Med Chem Lett., 16(21) :5687-90)、某些二環雜芳族N取代甘氨酸衍生物(國際申請公布W02007/103905， 2007年9月13日)、基于喹啉的化合物(國際申請公布W02007/070359，2007年6月21 日)、某些嘧啶三酮N取代甘氨酸衍生物(國際申請公布W02007/150011，2007年12月27 日)和取代的芳基或雜芳基酰胺化合物(美國申請公布No. :US2007/0299086，2007年12 月27日)。某些苯并咪唑衍生物已在文獻中公開。例如LeCount等人，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 Organic andBiο-Organic Chemistry(1972-1999) (1974), (2) :297-301 ；Senga 等人，Journal of Heterocyclic Chemistry (1975), 12(5) :899-901 ；Kandeel 等人，Polish Journal of Chemistry (1983), 57(1-3),327-31 ；Povstyanoi 等 人，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) (1990) ,56(10) : 1089-92 ;Singh 等人，Indian Journal of Chemistry, Section B Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,(1993)32B(2) :262-5 ；Lipunova 等人，Mendeleev Communications (1996), (1) :15-17 ；Lipunova ^ Α Russian Journal of Organic Chemistry(Translation of ZhurnalOrganicheskoi,Khimii)(1997),33(10) 1476-86 ；用于NHE-I抑制劑的苯并咪唑吡唑中間體(W09943663)；作為精神藥物的N-雜 芳基咪唑(DE3824658)。另外，1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-IH-吡唑-4-甲酸 (CAS No. 1017666-26-0)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-羥基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS No. 1006582-96-2)、1- (1H-苯并咪唑-2-基)~5~ 吡咯-1-基-IH-吡唑 ~4~ 甲酸(CAS No. 1017666-37-3)和 1-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-IH-吡 唑-4-甲酸(CAS No. 1017666-50-0)可市售獲得。但是，仍需要具有期望的藥物特性的強效脯氨酰羥化酶調節劑。因此，本發明涉及 可用于此目的的新型苯并咪唑衍生物。
發明內容
本發明主要涉及作為PHD抑制劑的式⑴化合物
權利要求
1.式(I)所示的具有PHD抑制劑活性的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自為-H。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中每個R1獨立選自H、鹵素、-CF3、-0CF3、苯基(任 選未被取代或者被最多三個-CF3、鹵素、-OH、CV4烷基、C1^4烷氧基和-OCF3取代)、苯氧基 (任選未被取代或者被最多三個鹵素、CV4烷基、Cy烷氧基和-OCF3取代)、芐氧基-苯基 (任選未被取代或者被最多三個商素取代)、芐氧基、芐氧基甲基、苯基硫烷基(任選未被取 代或者被最多三個-CV4烷基、鹵素、-CF3、-OCF3和-CV4烷氧基取代)、芐基硫烷基(任選未 被取代或者被最多三個鹵素、C1^4烷基、C3_8環烷基甲基、-CF3和-OCF3取代)、苯乙基硫烷 基、苯磺酰基(任選未被取代或者被最多三個CV4烷基、C1^4烷氧基、鹵素、-CF3和-OCF3取 代)、苯基甲磺酰基(任選未被取代或者被最多三個Ci_4烷基、CV4烷氧基、鹵素、c3_8環烷基 甲基、-CF3和-OCF3取代)、苯基-乙磺酰基、苯基亞磺酰基、氰基-聯苯-4-基甲基硫烷基、 氰基-聯苯-4-基甲磺酰基、苯基氨基甲酰基、芐基氨基甲酰基、芐基氨基、苯基氨磺酰基、 苯基氨基、苯甲酰基氨基和苯磺酰基氨基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中兩個相鄰的R1基團連接形成含有一個或多個0、S或N的任選取代的3-8元環。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中所述任選取代的3-8元環是芳族的。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中每個R1獨立選自H、鹵素、-CV4烷基、-CF3、-C3_8 環烷基、-OCF3、-C1^4烷基磺酰基、-C1^4烷基亞磺酰基、-CV4烷基硫烷基、-NO2、-NH2、-NH-C1^4 烷基、-NH-S02-C3_8 環烷基、-NH-SO2-C1^4 烷基、-NH-C(O)-CV4 烷基、_CN、-CO2H, -OC1^4 烷 基、-NH- (CH2) 2_ 嗎啉、-NH(CO) CH2-嗎啉、-NHC (0) -CH2-哌啶、-NHC (0) -CH2- (N-甲基哌 嗪)、-NH-CV4烷基-嗎啉、-S- (CH2) 2-嗎啉、-C (0) -NH-嗎啉、吡咯烷、哌啶和嗎啉。
7.一種選自以下化合物的化合物1-(1H-苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4，5-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (3-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (2-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (4-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-芐氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-芐氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3，4-二氯-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-羥基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-羥基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-6，7-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-7-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(7-溴-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4一溴一5，6一二氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一4一甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4，6一二氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4一溴一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5，6一二氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(4一溴一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一甲磺酰基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一氰基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一硝基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一氨基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5-N比咯烷一1-基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一哌啶一1-基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一嗎啉一4一基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；2一(4一羧基一吡唑一1-基)一lH一苯并咪唑一5一羧酸；1-(5一溴一7一氟一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一溴一7一甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一溴一7一甲基一lH一咪唑并[4，5-f．]喹啉一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(3，4一二氯一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氯一苯氧基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氯一苯氧基)一6一三氟甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苯氧基一6一三氟甲氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氟一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一氯一苯氧基)一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一苯氧基一6一三氟甲基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯氧基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一芐氧基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5-[’E司甲苯基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氯一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(3，4一二氯一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(3一甲氧基一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一甲氧基一苯基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-(5一芐基硫烷基一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-[5一(4一叔丁基一芐基硫烷基)一6一氯一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(4一氟一芐基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-[1 6一氯一5一(2一氯一芐基硫烷基)一lH一苯并咪唑一2一基黨lH一吡唑一4一甲酸；1-(6一氯一5一苯乙基硫烷基一lH一苯并咪唑一2一基)一lH一吡唑一4一甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-異丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-異丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-異丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-吡唑-4-甲1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙亞磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯亞磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲亞磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-溴-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(3H-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸；1-(6-乙氧基-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(嗎啉-4-基氨基甲酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐氧基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(8H-咪唑并W'，5' :3，4]苯并[2，Ι-d]噻唑-7-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-雙-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-W-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-環丙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{6-氯-5- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-氯-2-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸;1-[6-氯-5- (3-氯-4-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基硫烷基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-異丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙基磺酰基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-異丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5- (4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-環己基甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2,6- 二氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-甲基-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲基-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[5- (2，4-雙-三氟甲基-芐基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- ‘-氰基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-1Η-吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-環己基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (3,4- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2,6- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-對甲苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(2，4_雙-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]_1Η_吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5- (2 ‘-氰基-聯苯-4-基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1Η-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6，7-二氯-IH-咪唑并[4,5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(1H-咪唑并W，5-b]吡嗪-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；以及它們的可 藥用鹽。
8. —種藥物組合物，其包含可藥用賦形劑和有效量的式(I)所示的具有PHD抑制劑活 性的化合物
9. 一種藥物組合物，其包含一種或多種選自以下化合物的化合物(R1)n+其中 η 為 2-41-(1H_苯并咪唑-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-{5-[3- (3-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-{5-[3- (2-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-{5-[3- (4-氯-芐氧基)-苯基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸1-[5-(3-芐氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-芐氧基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3，4-二氯-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(4-羥基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(3-羥基-苯基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-6，7-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-7-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(7-溴-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；H4-溴-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-氰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-硝基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-吡咯烷-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-嗎啉-4-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；2-(4-羧基-吡唑-1-基)-IH-苯并咪唑-5-羧酸； 1-(5-溴-7-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-溴-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-溴-7-甲基-IH-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸； 1-[5- (3,4- 二氯-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5-(4-氯-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5- (4-氯-苯氧基)-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-(5-苯氧基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5- (4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[5- (4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-(5-苯氧基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-芐氧基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-間甲苯基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氯-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5- (3-甲氧基-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-芐基硫烷基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[5-(4-叔丁基-芐基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氟-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(2-氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-異丙基硫烷基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氟-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-乙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸 1-(5-氯-6-異丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-氯-6-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-異丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-丙基硫烷基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(甲苯-3-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-苯磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(4-氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3,4- 二氯-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-5-苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (2,4,6-三甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-吡唑-4-甲1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-氟-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-苯基-乙磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙亞磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-乙磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氯-6-甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲磺酰基-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-2-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-氯-6-(丙-1-磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-(丙-1-磺酰基)-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯亞磺酰基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-甲亞磺酰基-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-溴-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-G，6-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(3H-萘并[l，2-d]咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-哌啶-1-基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-氟-6-哌啶-1-基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑~4~甲酸；1-(6-乙氧基-5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐基氨基甲酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[5-(嗎啉-4-基氨基甲酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐氧基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(8H-咪唑并W'，5' :3，4]苯并[2，Ι-d]噻唑-7-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5，6-雙-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4,5,6-三氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(4-溴-5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氟-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-芐基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-W-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-環丙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-甲磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-乙磺酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯磺酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-乙酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-丙酰基氨基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(5-苯甲酰基氨基-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{6-氯-5- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-IH-苯并咪唑-2-基} -IH-吡 唑-4-甲酸；1-[6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-氯-2-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-[6-氯-5- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑_4_甲酸; 1-[6-氯-5- (3-氯-4-氟-苯氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(5-乙基硫烷基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氟-5-丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氟-5-異丙基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 5-乙基磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 5-乙基磺酰基-6-三氟甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-乙基磺酰基-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氟-5-丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氟-5-異丙基磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-苯基硫烷基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5- (4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲5-苯磺酰基-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(4-氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5- (3-氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-環己基甲基硫烷基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(2-嗎啉-4-基-乙基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(3,4- 二氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-(2,6- 二氯-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5-(4-甲基-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸； 6-氯-5- (4-三氟甲基-芐基硫烷基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；5-O，4-雙-三氟甲基-芐基硫烷基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲6-氯-5-(2'-氰基-聯苯-4-基甲基硫烷基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-IH-吡 甲酸；6-氯-5- (4-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5- (3-氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-環己基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(3,4- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-(2,6- 二氯-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5-對甲苯基甲磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；6-氯-5- (4-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲5-(2,4-雙-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-6-氯-IH-苯并咪唑-2-基]-1Η-吡 甲酸；6-氯-5-(2 ‘氰基-聯苯-4-基甲磺酰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲IH-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑_4_甲酸;.6，7- 二氯-IH-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-基)-IH-吡唑_4_甲酸;1-(1H-咪唑并W，5-b]吡嗪-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸； 1-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-IH-吡唑-4-甲酸；1-(6-氯-5-苯基氨磺酰基-IH-苯并咪唑-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸；和它們的可藥用 鹽
10. 一種治療貧血癥、低氧、局部缺血、外周血管疾病、心肌梗塞、中風、糖尿病、肥胖癥、 炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、創傷、感染、燒傷和骨折的方法，其包括將治療有效 量的式(I)所示的具有PHD抑制劑活性的化合物給予有需要的患者的步驟
11. 一種治療低氧癥的方法，其包括將治療有效量的式(I)所示的具有PHD抑制劑活性 的化合物給予有需要的患者的步驟
全文摘要
本發明涉及下式所示的苯并咪唑化合物，以及其對映體、非對映體、外消旋化合物和可藥用鹽。本發明的化合物可用于供治療由脯氨酰羥化酶活性介導的疾病狀態、障礙和病癥的組合物和方法中。
文檔編號A61P7/06GK102076680SQ200980126060
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月28日 優先權日2008年4月28日
發明者B·E·倫納德, F·M·霍庫特, H·M·佩爾捷, H·文卡特桑, K·T·塔蘭蒂諾, L·X·趙, M·D·羅森, M·H·拉比諾維奇, V·K·馮 申請人:詹森藥業有限公司