專利名稱：用于貧血或幽門螺桿菌感染的單獨(羥基吡喃酮鐵)和組合(羥基吡喃酮鐵和胃腸道炎癥 ...的制作方法
用于貧血或幽門螺桿菌感染的單獨(羥基吡喃酮鐵)和組 合(羥基吡喃酮鐵和胃腸道炎癥抑制劑)組合物本發明涉及包含鐵離子的治療組合物及其醫藥應用。向機體內供應充足的鐵是人和動物兩者組織生長和維持良好健康的必要條件。此 外，在某些隱襲性失血或者體內鐵分布不均的病理條件中，身體可能處于儲鐵量低和與之 相伴的慢性貧血的狀態。這種狀態可見于胃腸道炎癥性疾病，如胃潰瘍和消化性潰瘍、返流 性食管炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩病(Crohn' s disease)。貧血也可由導致嚴重失血的手術引起，并可能與胃腸道感染(如由幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)引起的胃腸道感染)有關。胃酸缺乏和胃酸過少分別是指胃中不產生胃酸或胃中產生的胃酸低的狀態。胃酸 缺乏可能是由多種原因引起的，包括惡性貧血，自身免疫性胃炎，其他自身免疫性病癥，如 自身免疫性甲狀腺疾病，引起嚴重的慢性胃炎的任何原因(幽門螺桿菌是可導致胃內壁細 胞(制造鹽酸的細胞)受到破壞從而引起胃酸缺乏的最常見的物質)，粘脂質累積病IV型 (一種常染色體隱性溶酶體貯積病)，降低胃酸產生或運輸的抗酸劑或藥物的應用，或萎縮 性胃炎。本說明書中對明顯的現有出版物的羅列或討論不一定認為該出版物是現有技術 的一部分或是公知常識。WO 96/41627描述了包括羧酸(例如檸檬酸)的羥基吡喃酮的三價鐵絡合物。該 組合物可用于缺鐵性貧血的治療。WO 98/16218中公開了某些金屬離子絡合物用于治療幽門螺桿菌引起的胃腸道 感染的應用。所述絡合物包括三價態的鐵絡合物。然而，患者并沒有接受降酸方案(acid reducing regimen)的治療。WO 01/89534描述了利用鈷鹽選擇性地治療由幽門螺桿菌引起的胃腸道感染。WO 02/24196公開了包含亞鐵鹽和羥基吡喃酮的混合物的固態形式的組合物(例 如各種粉末)，其可用于提高患者血流中的鐵水平或可用于治療和/或預防胃腸道感染。WO 2005/048912描述了利用含有內過氧化物橋的化合物治療與幽門螺桿菌相關 的病癥的方法和組合物。W03/097627公開了形成羥基吡喃酮鐵的方法。US 2007/0161600描述了利用鐵-碳水化合物絡合物治療與鐵相關的病癥。已知胃酸分泌有助于鐵吸收，并且當鐵是亞鐵態時，所述吸收更易受到影響。還已 知抗酸劑可通過形成不溶性絡合物而削弱鐵吸收(Martindalhpage 1347,32nd Edition, 1999)。研究表明，服用降酸藥物由于降低了鐵吸收而可引起缺鐵(Aymard et al, Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 1988, vol. 3, pp 430-448)。因此，本領域技術人員將不會 預期到，在降酸劑存在下鐵可在胃中得到吸收(www. numarkpharmacists. com/hn/Drug/ Famotidin-e. html)。胃部環境不利于鐵吸收而為解決貧血需要吸收鐵的醫學狀況有許多。例如，在胃 炎和高PH值(如大于6. 5)的情況下，鐵吸收可能太低而不能有效治療貧血。此外，病癥例如螺桿菌感染的治療方案通常包括降酸劑的使用。可以認為(至少部分認為)本發明涉及 以下意料不到的發現降酸方案(例如如潰瘍、胃炎和酸返流的治療需要)可與某些羥基吡 喃酮鐵相容，并且盡管使用了降酸方案仍可以有效地從羥基吡喃酮鐵吸收鐵。本發明的目的是緩解現有貧血治療中的一些問題。本發明第一方面提供了用于提高患者血流中的鐵水平的組合物，其包含能夠治療 和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物；和羥基吡喃酮鐵。另一個方面提供了用于預防和/或治療貧血癥(例如缺鐵性貧血)的組合物，其 包含能夠治療和/或防止胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物；和羥基吡喃酮鐵。再一方面提供了用于提高患者血流中的鐵水平的組合物或試劑盒，其包含能夠治 療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物；和羥基吡喃酮鐵，優選地，其中所述 羥基吡喃酮鐵包含亞鐵態的鐵。再一方面提供了用于提高患者血流中的鐵水平的組合物和試劑盒，其包含能夠治 療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵，優選條件是當鐵是 三價態鐵時，所述化合物不是鈷鹽。優選地，所述組合物不包含抗生素。另一方面提供了包含羥基吡喃酮鐵的組合物，該組合物用于施用于患有胃酸缺乏 癥或具有患胃酸缺乏癥風險的受試者。本發明一方面提供了包含羥基吡喃酮鐵的組合物，該組合物用于施用于受試者， 其中所述受試者的胃PH等于或大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上。本發明另一方面提供了包含羥基吡喃酮鐵的組合物，該組合物用于施用于受試 者，其中所述受試者患有或正遭受胃腸道炎癥性疾病，并且優選所述受試者的胃PH等于或 大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上。在本發明的一個實施方式中，所述胃腸道炎癥性疾病需要本文定義的降低胃酸的 治療方案。但是，在一個實施方式中，所述炎癥性疾病可以不需要本文所定義的降低胃酸的 治療方案。上述各方面中的所述羥基吡喃酮鐵、所述炎癥性疾病和胃pH及其組合優選如本 文所定義。在本發明的一個實施方式中，所述羥基吡喃酮鐵單獨給藥，例如在無其它藥學活 性化合物存在下，例如在無能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物存 在下單獨給藥。在本發明的一個實施方式中，所述組合物和/或羥基吡喃酮鐵用于鐵吸收，優選 用于在口服給藥之后，例如在進入受試者的血液和/或身體中之后的鐵吸收。所述胃腸道炎癥性疾病(優選需要降低胃酸的治療方案)的實例包括胃 潰瘍或消化性潰瘍、返流性食管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、胃炎、卓-艾綜合征 (Zollinger-Ellison syndrome)或酸返流。在本發明的所有方面或所有實施方式中，所述能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性 疾病(優選需要降低胃酸的治療方案的疾病)的一種或多種化合物優選包括降酸方案。所 述降酸方案是本領域技術人員熟知的。例如，所述降酸方案可包括能夠治療和/或預防胃 腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物，其中所述胃腸道炎癥性疾病例如是胃潰瘍或消化性 潰瘍、返流性食管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、胃炎、卓-艾綜合征或酸返流。
在本發明的所有方面或所有實施方式中，所述消化性潰瘍優選是胃潰瘍，所述貧 血優選是缺鐵性貧血。所述貧血優選與本文定義的胃腸道炎癥性疾病相關。在本發明的一個實施方式中，所述貧血是由手術后的失血引起的和/或與胃腸感 染相關，例如與由幽門螺桿菌引起的胃腸感染相關。本發明的所述組合物和/或試劑盒優選用于施用于人。本文所使用的術語“受試者”優選是指哺乳動物，例如人。術語“哺乳動物”還包 括牲畜動物，例如馬、牛、羊和豬，和寵物如狗、貓和倉鼠。在本發明的一個實施方式中，已經向，將要向或者正在向所述受試者施用本文所 定義的降酸方案或能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物。在本發明的一個實施方式中，所述能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種 或多種化合物包括降酸方案。令人驚奇地，發現本發明的羥基吡喃酮鐵可以與用于治療由 過量胃酸產生的胃腸病癥的降酸治療組合施用。所述羥基吡喃酮鐵還可施用于通常具有高 的胃PH，例如等于或大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上，例如大于4-8,4. 5-7、 5-6. 5或5. 5-6. 0的患者，并被有效吸收。所述高胃pH可以是，例如，胃酸缺乏、施用本文所 定義的降酸方案或者本文所定義的胃腸道炎癥性疾病及其組合的結果。施用所述羥基吡喃 酮鐵可以是為了鐵吸收(例如口服給藥后)，和/或可為了保持受試者體內的鐵水平，即提 供或保持正常的、健康的或營養的鐵水平。根據本發明，羥基吡喃酮鐵可以與能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種 或多種化合物或降酸方案同時，在其之前或在其之后施用。在一個實施方式中，羥基吡喃酮 鐵與一種或多種化合物或降酸方案同時施用或在其之后施用。例如，羥基吡喃酮鐵可以在 施用所述化合物1分鐘至2小時后施用，更優選在施用所述化合物10分鐘至1小時后施用， 最優選在施用所述化合物約30分鐘后施用。在本發明的一個實施方式中，本發明所有方面或實施方式中定義的組合物用于施 用于患有或遭受胃腸道炎癥性疾病(優選需要降低胃酸的治療方案)的人或動物。例如，所 述人或動物可能患有胃潰瘍或消化性潰瘍、返流性食管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、胃炎、 卓-艾綜合征、酸返流和/或消化性潰瘍，并且需要此治療。在本發明的優選實施方式中，如本文所定義，所述組合物用于施用于患有胃腸道 感染的人或動物。盡管所述胃腸道感染可以是任何感染，但優選所述胃腸道感染是由幽門螺桿菌引 起的。所述一種或多種化合物或降酸方案與所述羥基吡喃酮鐵的合適摩爾比是100 1 至1 100，優選50 1至1 50，更優選10 1至1 10，例如5 1至1 5，例如 2 1至1 2。優選所述一種或多種化合物與羥基吡喃酮鐵的比例以重量計為10 1至 1 10。所述降酸方案可以以正常的劑量范圍施用于人患者，用于治療性或預防性治療。 在本發明的一個實施方式中，可以采用所述組合物用于維持治療或用于預防胃腸道炎癥性 疾病，其中，所述疾病狀態如本文任一實施方式中的定義。因此，所述組合物可包含劑量比 所確定的疾病的初期治療劑量低的所述化合物和羥基吡喃酮鐵。在本發明的一個實施方式中，所述組合物包含維持劑量的能夠治療和/或預防胃
7腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸方案，和營養劑量(鐵)的羥基吡喃鐵。例如， 所述化合物的日劑量可以少于400mg，例如少于300mg、200mg或lOOmg。通常所述化合物 (如奧美拉唑、泮托拉唑或雷尼替丁)的日維持劑量可以為每天5mg-140mg，如10mg-100mg， 優選20mg-50mg，一次或多次給藥。所述羥基吡喃酮鐵的合適的營養劑量(優選日營養劑量)的例子包括每天少于 40mg (鐵)或60mg (鐵)，如5mg-20mg (鐵)，例如約15mg (鐵)。通常可以按所述劑量服用 1-4 周。在本發明的再一個實施方式中，如本文所定義，所述能夠治療和/或預防胃腸道 炎癥性疾病的一種或多種化合物包括一種或多種降酸劑。所述降酸劑可直接(即通過中和 酸)或間接(即通過，例如抑制引起過量酸分泌的受體或通過治療基礎的疾病狀態)降低 酸水平。所謂“三聯療法”的方法中用于治療腸胃疾病的包含金屬鹽、抗生素和質子泵抑制 劑的組合物是已知的。抗生素和質子泵抑制劑適合用在本文所定義的本發明的組合物中。 合適的抗生素包括，例如阿莫西林、甲硝噠唑、克拉霉素及其混合物。合適的質子泵抑制劑 包括，例如蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。壓受體拮抗劑，例如雷尼替丁、法莫 替丁、尼扎替丁、西咪替丁，也可以用在本發明中。奧美拉唑可以為奧美拉唑鎂或奧美拉唑 鈉的形式。雷尼替丁可以為檸檬酸鉍雷尼替丁或鹽酸雷尼替丁的形式。在本發明的任一方面或實施方式中，所述能夠療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的 一種或多種化合物或降酸劑可以選自質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或能夠中和酸的物質， 例如本文定義的堿劑或其組合或本文定義的鈷化合物。術語“能夠中和酸的物質”意在包 括藥學上可接受的堿。所述堿的合適例子包括常用于治療酸返流的碳酸氫鹽、氫氧化物、氧 化物或碳酸鹽。優選地，碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物或碳酸鹽與藥學上可接受的陽離子組 合，所述藥學上可接受的陽離子為，例如堿金屬(如鈉或鉀)或堿土金屬(如鎂、鈣)或過 渡金屬(如鈷)或金屬(如鋁)。在本發明的一個實施方式中，本文定義的所述降酸劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮 托拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、西咪替丁、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、氫氧化鋁、 碳酸鎂、碳酸鈷或其組合。在本發明的任一方面或實施方式中，所述組合物可進一步包含抗生素，例如阿莫 西林、甲硝噠唑、克拉霉素及其混合物。在本發明的實施方式或方面中，所述能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一 種或多種化合物優選包含鈷化合物或由鈷化合物組成。所述鈷化合物可包括鈷鹽。鈷鹽的合適實例在WO 01/89534中有定義，其教導通 過引用并入本文。所述鈷鹽優選鈷(II )鹽，原因是熟知與三價鈷鹽(III)不同，二價鈷鹽 (II )易于得到，并且對三價鈷鹽(III)的長期安全性存在擔憂。所述鈷鹽必須能夠在胃腸道感染部位提供鈷離子(水合形式)。優選鈷鹽，如鈷 (II )，包含與鈷離子結合不太強的陰離子。優選所述陰離子是強酸陰離子(即，PKa小于 約3、4、5或6，例如小于2)和/或是單價的。合適的陰離子包括鹽酸根(chloride)、葡糖酸根、硝酸根、硫酸根、磷酸根、碳酸 根、氫氧根、醋酸根及其混合物(包括含有兩個或更多個陰離子的鹽)。其中，更優選鹽酸根、碳酸根、葡糖酸根、氫氧根和醋酸根。所述鈷鹽優選含有非復合形式的鈷離子(即，例如當所述鹽在水溶液中時形成 Co (H2O) 62+離子)或為絡合物的形式，例如所述鈷離子在所述絡合物中的結合相對弱從而使 所述絡合物至少部分被解離以提供適合被感染部位的幽門螺桿菌攝取的鈷離子形式。或者，所述鈷化合物可包括鈷絡合物。適合形成鈷絡合物的配體實例定義于WO 98/16218中，其教導通過引用并入本文。優選的鈷絡合物(cobaltcomplex)包括，例如與抗 壞血根、天冬氨酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、組氨酸根、蘋果酸根、麥芽酚、谷氨酸根、谷酰胺 根、琥珀酸根、葡糖酸根或酒石酸根或其組合復合的鈷(優選(II)或(III)價態)。在本發明的一個實施方式中，本文所定義的所述鈷化合物(ccAaltcompound)包 括葡糖酸鈷(II)或氯化鈷(II)(優選水合形式，即葡糖酸鈷(II)的二水合物或氯化鈷 (II)的六水合物)或其組合。在本發明的一個實施方式中，選擇鈷化合物的量使其選擇性地用于治療由幽門螺 桿菌引起的胃腸感染，即，鈷化合物以低于對于腸道中的其它微生物(尤其是有益細菌)的 MIC的量存在。所述鈷化合物，例如葡糖酸鈷(II )或氯化鈷(II )的日劑量優選小于 2OOmg (鈷)，例如小于 IOOmg (鈷)，例如 2mg-50mg (鈷)，例如 5mg_20mg (鈷)。在一個實施方式中，例如，本發明的治療腸胃病癥所需的化合物(例如鈷，如鈷 鹽)的量為每天lmg-50mg，更優選每天lmg_30mg，如每天5mg或20mg(優選鈷)。合適的 劑量形式包括IOmg (優選鈷)化合物，并且此劑量通常一天施用兩次，持續數周(例如1-4 周)以治療感染。本領域技術人員應該理解，其它劑量方案也可以等同地應用于本發明。例 如，所述鈷化合物可以為W001/89534中描述的緩釋形式。本文所用的術語“羥基吡喃酮鐵”旨在涵蓋包含羥基吡喃酮和鐵的組合物。所述 術語包括，例如鐵與羥基吡喃酮的絡合物(如三麥芽酚正鐵(ferric trimaltol))，和包含 鐵化合物(例如鐵鹽或鐵絡合物)和基本為非復合形式的羥基吡喃酮(如小于10%，5%， 2%，或的羥基吡喃酮被復合)的混合物，例如葡糖酸亞鐵或葡糖酸正鐵和麥芽酚亞鐵 或麥芽酚正鐵(優選固體狀態)。合適地，羥基吡喃酮鐵可包含亞鐵0 2+)或三價鐵0 3+)氧化態鐵。或者，羥基吡 喃酮鐵可包含亞鐵0 2+)和三價鐵0 3+)氧化態的鐵混合物。在本發明的一個實施方式中，羥基吡喃酮鐵包含三價態的鐵。在另一個實施方式 中，羥基吡喃酮鐵包含亞態鐵，特別是羥基吡喃酮鐵是固體形式(如粉末或片劑)的情況 下。 所述羥基吡喃酮優選3-羥基-4-吡喃酮。合適的吡喃酮包括3-羥基-4-吡喃酮本 身或其中與環碳原子相連的一個或多個氫原子被1-6個碳原子的脂肪烴基團取代的3-羥 基-4-吡喃酮，或5-羥基吡喃酮(例如曲酸)。最優選的吡喃酮是麥芽酚(3-羥基-2-甲 基-4-吡喃酮)和乙基麥芽酚。或者，所述羥基吡喃酮可以是可在體內轉化為另一種羥基 吡喃酮的天然產物(如袂康酸或異麥芽酚)。 某些羥基吡喃酮，如麥芽酚，可以商購。對于其他的羥基吡喃酮，在許多情況下， 方便的起始物質由3-羥基-4-吡喃酮構成，可由2，6- 二羧基-3-羥基-4-吡喃酮(袂康 酸)的脫羧容易地獲得所述3-羥基-4-吡喃酮。例如，3-羥基-4-吡喃酮可與醛反應以在2-位插入1-羥基烷基基團，然后該基團被還原生成2-烷基-3-羥基-4-吡喃酮。公布的 美國申請序號310141 (1960系列)中描述了通過以上述路線制備2-乙基-3-羥基-4-吡 喃酮等。Spielman，Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol 69 Page 2908(1947)中描述了其它 制備方法。本領域的技術人員能夠理解，這些不是獲得上述化合物的唯一路線，還可以使用 其它多種不同的方案。在本發明的一個實施方式中，所述羥基吡喃酮鐵是與羥基吡喃酮的三價鐵絡合 物。優選所述三價鐵絡合物是鐵與羥基吡喃酮的1 3摩爾絡合物。優選地，所述羥基吡喃酮鐵是麥芽酚正鐵，乙基麥芽酚正鐵或其混合物。特別優選 所述麥芽酚正鐵是三麥芽酚正鐵。所述三麥芽酚正鐵可以按照本領域已知的任何方法制 備。優選地，三麥芽酚正鐵可以按照WO 03/097627中的描述進行制備，該申請的教導通過 引用并入本文。在本發明的另一個實施方式中，所述羥基吡喃酮鐵是固體、液體或于液體中懸浮 液的形式，并且包括本文定義的亞鐵鹽或三價鐵鹽和羥基吡喃酮的混合物。所述固體混 合物也可以是干的(例如基本不含液體(如水)，即該混合物包含少于IOwt. %,5wt. %或 2wt. %，如少于lwt. %的液體)。亞鐵鹽和羥基吡喃酮的固體混合物在基本干燥的條件下 儲存適中長度的時期是穩定的。然而，在水中溶解時，所述組合物經歷一些或全部亞鐵被氧 化成三價鐵的反應。所述亞鐵鹽或正鐵鹽可以是與任何藥學上可接受的陰離子的亞鐵(II )鹽或正鐵 (III)鹽。優選地，所述亞鐵(II)鹽是碳酸亞鐵(II)或羧酸亞鐵(II)。所述亞鐵鹽或正鐵鹽優選羧酸亞鐵(II)或羧酸正鐵(III)。所述羧酸亞鐵(II) 可以選自，例如葡糖酸亞鐵(II )、琥珀酸亞鐵(II)或富馬酸亞鐵(II )及其混合物。所述 羧酸正鐵(III)優選選自檸檬酸正鐵(III)、檸檬酸正鐵(III)銨或酒石酸正鐵(III)及其 混合物。在本發明的任何方面或實施方式中，所述化合物(或降酸方案)優選包括鈷化合 物，例如葡糖酸鈷(II )或氯化鈷(II)，優選例如劑量少于IOOmg(鈷)的日劑量，所述羥基 吡喃酮鐵包括羧酸的亞鐵鹽或正鐵鹽和羥基吡喃酮(如麥芽酚或乙基麥芽酚)的固態形式 的混合物，優選每日劑量(按照鐵含量)為，例如15mg-50mg(鐵)。在本發明的任一實施方 式中，所述化合物的日劑量優選是維持劑量，所述羥基吡喃酮鐵的日劑量優選是營養劑量 (即，其例如通過代替任何鐵“泄漏”能夠維持體內存儲的鐵水平)。本發明用于提高患者血流中的鐵水平和/或治療和/或預防貧血的組合物或試劑 盒可包含上述任一化合物或羥基吡喃酮鐵或其組合。特別地，所述試劑盒可包含所述能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或 多種化合物或降酸劑，例如能夠治療胃炎、酸返流和/或消化性潰瘍的一種或多種化合物 和羥基吡喃酮鐵，其中所述化合物和羥基吡喃酮鐵是單獨包裝的，并任選提供用于兩個單 獨部分的給藥說明書。當所述化合物和羥基吡喃酮鐵之間具有儲存不相容性時，這可能是 合適的。在一個實施方式中，所述組合物包括能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一 種或多種化合物或降酸劑的共制劑(例如，在相同的固體或液體中)，例如本文定義的能夠治療胃炎、酸返流和/或消化性潰瘍的一種或多種化合物和本文所定義的羥基吡喃酮鐵的 共制劑。當所述化合物和羥基吡喃酮鐵之間沒有儲存不相容性時，這可以是合適的。在本發明的優選組合物或試劑盒中，所述羥基吡喃酮鐵包括羧酸亞鐵例如葡糖酸 亞鐵和麥芽酚亞鐵或乙基麥芽酚亞鐵的固體或干燥(即基本不含液體(如水)，即液體占少 于IOwt. %,5wt. %或2wt. %，如少于lwt. % )混合物，而所述能夠治療和/或預防胃腸道 炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸劑包括鈷化合物，如葡糖酸鈷(優選鈷(II )和水 合葡糖酸鈷)。亞鐵鹽對麥芽酚或乙基麥芽酚的摩爾比優選是約1 3。在本發明的另一種優選的組合物或試劑盒中，所述羥基吡喃酮鐵包括三麥芽酚正 鐵，而所述能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸劑例如能夠 治療胃炎、酸返流和/或消化性潰瘍的一種或多種化合物包括碳酸氫鉀。碳酸氫鉀可以以 固體或液體(如水溶液)狀態存在。便利地，本發明的組合物是包含粉末化的羥基吡喃酮鐵和所述一種或多種化合物 的混合物的粉末形式(該術語包括精細粉末和顆粒)。所述羥基吡喃酮鐵可以是晶體形式、 無定形形式或其它固體形式，但優選結晶體形式。亞鐵鹽或正鐵鹽可含有結晶水，即其可以 是水合物的形式。在再一個方面，本發明的組合物用于醫藥，另一個方面本發明提供了包含本發明 的組合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本發明還提供了形成本發明的組合物的方法，該方法包括將能夠用于治療和/或 預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸劑與羥基吡喃酮鐵(均如本文定義)混 合。所述混合可以以固態或液態進行。例如，兩種成分都可以是優選濕度和水分含量小于 IOwt. %,5wt. %,2wt. %，或lwt. %的基本干燥的固體(如粉末或片劑)形式。在本發明的上述方面和實施方式中，本發明的藥物組合物或試劑盒可適合口服給 藥。適合口服給藥的形式包括粉末、片劑和膠囊(如明膠膠囊)以及溶液和于水溶液或非 水溶液中的混懸劑、油包水液體乳液或水包油液體乳液。所述藥學上可接受的合適稀釋劑和載體包括，例如潤滑油(如硬脂酸鎂)、穩定 劑和助懸劑(如甲基纖維素和聚維酮)和其它制片劑以及劑量填充劑(dose bulking agents)(如乳糖)和助流劑(如Aerosil 2000 )。特別有用的稀釋劑和載體是潤濕劑或 表面活性劑，優選非離子或離子表面活性劑。非離子表面活性劑的合適實例包括聚氧乙烯 10油醇醚(polyoxyl 10 oleyl ether)和聚山梨糖醇酯。離子表面活性劑的合適實例是 十二烷基硫酸鈉。或者，所述藥物組合物可作為液體或液體形式的懸浮液，作為在口服或腸胃外給 藥前復溶的粉末而提供，或其可配制為栓劑使用。液體載體優選是滅菌和無熱原的，例如鹽 水和水。液體制劑特別適合用于口服和腸胃外給藥。本發明的藥物組合物可包含本發明的多于一個的羥基吡喃酮鐵或能夠治療和/ 或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸劑，還可以包含其他活性化合物。通 常可能的添加劑包括，例如本領域技術人員所知的調味劑和著色劑以及本文列出的物質。本發明的藥物組合物可以制備成單位劑型，S卩，包含一個單位劑量或多單位劑量 或亞單位劑量的獨立部分的形式。優選地，本發明的組合物經配制以提供快速釋放鐵以用 于體內最佳吸收。
同時，在每種特定情況下所給的組合物劑量將取決于包括組合物的特定成分 在內的多種因素，可以通過這樣的指導方式規定使用日劑量(所述化合物的含鐵量) 通常將人(或動物)體內存在的鐵量維持在滿意水平，所述日劑量為約lmg-150mg，如 10mg-120mg(優選鐵)。但是，在某些情況下施用低于或高于上述水平的日劑量也是合適 的。每日一次、每日兩次或每日三次(取決于貧血癥的嚴重性)施用含有15mg-50mg鐵的 組合物適合治療例如貧血癥。合適地，本發明的組合物含有0. Iwt% _20襯％的鐵，如0. Iwt% -IOwt %的鐵，例 如優選-IOwt %的鐵。本發明的一個實施方式提供了用于施用于患有胃酸缺乏癥或具有患胃酸缺乏癥 風險的受試者的組合物，其包含羥基吡喃酮鐵；和任選能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性 疾病的一種或多種化合物，所述胃腸道炎癥性疾病優選需要降低胃酸的治療方案。所述組合物優選用于提高患者血液中的鐵水平和/或用于預防和/或治療諸如上 述缺鐵性貧血的貧血癥。所述胃酸缺乏癥可能是由上述或本領域技術人員已知的任何原因造成的，所述原 因為例如，惡性貧血，自身免疫性胃炎，其他自身免疫性病癥，如自身免疫性甲狀腺疾病，引 起嚴重的慢性胃炎的任何原因(幽門螺桿菌是可導致胃內壁細胞(制造鹽酸的細胞)受到 破壞從而引起胃酸缺乏的最常見的物質)，粘脂質累積病IV型(一種常染色體隱性溶酶體 貯積病)，降低胃酸產生或運輸的抗酸劑或藥物的應用，或萎縮性胃炎。在本發明的一個實施方式中，胃酸缺乏與胃腸道炎癥性疾病相關或由其造成，所 述胃腸道炎癥性疾病為例如，胃潰瘍或消化性潰瘍，返流性食管炎，潰瘍性結腸炎，克羅恩 病，胃炎，卓-埃綜合征，酸返流和/或消化性潰瘍。在本發明的一個實施方式中，胃酸缺乏與萎縮性胃炎或胃腸道感染(例如由幽門 螺桿菌引起的)相關或由其造成。用于施用于患有胃酸缺乏癥或具有患胃酸缺乏癥風險的受試者的組合物可以如 本文各個方面或實施方式的定義，特別地，所述化合物和羥基吡喃酮鐵可以為以上任一實 施方式所定義。在本發明的一個實施方式中，盡管刺激(如五肽胃泌素最大刺激)和/或可檢測 到高胃泌素水平和/或小于6. 9m/摩爾/小時(如小于5. Om/摩爾/小時)的最大酸產量， 但受試者仍可具有可檢測的抗H+/K+ATP酶質子泵抗體和/或可保持高的胃PH值(如大于 4. 0、5· 0、6. 0 或 6.幻。在本發明的任一方面或實施方式中，鐵吸收的環境(例如胃環境或胃腸道)的PH 例如胃PH優選等于或大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上用于鐵吸收，例如從4 至8，4. 5至7，5至6. 5。因此，在任一方面或實施方案中的一種或多種化合物或降酸方案還 可以定義為在鐵吸收前或用于鐵吸收時，適合將吸收鐵的環境(例如胃環境或胃腸道)的 pH(例如胃pH)提高至或能夠將鐵吸收的環境(例如胃環境或胃腸道)的pH(例如胃pH) 提高至大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上(例如4-8，4. 5-7, 5-6. 5或5. 5-6. 0， 5-8，優選 6-7)。通過以下非限制性實施例例示本發明，但其并不限制本發明的范圍。在所述實施 例和整個說明書中，除非特別描述，否則所有百分比、整數和比例都是以重量計的。實施例實施例1患者1所述患者已經服用了含有碳酸氫鈉的(iaviscon 作為降酸劑以減少酸返流。該患 者患有需要手術的膽囊破裂，并且由于失血而極度貧血。該患者繼續服用feviscon ，但還 服用硫酸亞鐵片以用于貧血。所述患者出現胃不耐受和嚴重性頭痛的嚴重副作用，并且硫 酸亞鐵沒有糾正其貧血。開始利用麥芽酚和葡糖酸亞鐵對所述患者進行治療，同時繼續服 用Gaviscon ，一個月后其貧血得到改善(血紅蛋白從8. 8g%上升到11. 8g% )。劑量為 45mg/天時，所述患者的鐵的耐受性良好。實施例2患者2此患者長期服用洛賽克 (奧美拉唑，一種抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑)。該患 者曾進行過髖關節置換手術，手術時大量失血導致缺鐵性貧血。直至在每日服用麥芽酚和 葡糖酸亞鐵(15mg) —段時間后，所述患者的貧血才得以糾正(Hb > 11. 0g% )。由于該患 者的血紅蛋白水平一直處在正常值左側，當患者感到疲倦時，繼續服用麥芽酚和葡糖酸亞 鐵作為“增強劑(boost)”。實施例3下面是本發明的藥物組合物的實例，其適合配制成明膠膠囊。成分含量(毫克)葡糖酸亞鐵240麥芽酚200葡糖酸鈷100載體(乳糖)填補膠囊的余量實施例4方法利用0.5M碳酸氫鈉溶液(降酸方案)對十三個正常女性志愿者進行治療，從而將 其胃PH調整至>6.5。利用海德伯格(Heidelberg)膠囊口服施用所述麥芽酚鐵制劑，并測 定吸收至血液和整個身體中的劑量百分數。結果從IOmg劑量的麥芽酚鐵制劑吸收的鐵是10. 72%。對于20mg劑量的麥芽酚鐵制 劑，鐵的吸收是8. 00%。這是正常志愿者在正常的胃pH下對標準鐵制劑(例如硫酸亞鐵)的預期吸收水平。研究結論在所述13名女性受試者參與的研究中，所述麥芽酚鐵制劑和碳酸氫鈉(降酸方 案)同時給藥，且所述胃PH超過6.5。令人驚訝的是，在該較高的pH時吸收沒有收到抑制。 存在的麥芽酚使所述制劑適合用于與缺鐵性貧血相關的具有胃炎和較高PH值的特定醫學病癥。
討論這項工作表明，本發明的羥基吡喃酮鐵可以在高pH(大于6. 5)時很好地被吸收。 因此，令人驚訝地，羥基吡喃酮鐵可以在高PH值環境中，例如用于治療螺桿菌感染的降酸 方案存在下遞送鐵。由于高PH(例如降酸方案存在下引起的高pH)不改變鐵的溶解性或 生物利用度(一直認為高PH可改變鐵的溶解性或生物利用度)，因此使用含有羥基吡喃酮 (例如麥芽酚)的鐵制劑具有預料不到的優點。其它工作還表明，低劑量鈷對螺桿菌感染的 治療具有有益活性。根據這些結果，鈷與含麥芽酚的鐵產物的共制劑對于治療螺桿菌感染 引起的貧血癥是尤其有用的。
權利要求
1.用于提高患者血流中的鐵水平的組合物，其包含能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性 疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵。
2.用于預防和/或治療諸如缺鐵性貧血的貧血癥的組合物，其包含能夠治療和/或預 防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵。
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其中所述胃腸道炎癥性疾病需要降低胃酸的治 療方案和/或其中所述一種或多種化合物或方案任選提供等于或大于約4，例如大于5或 6，例如約6. 5或以上的胃的pH值。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中所述組合物用于施用于人或動物， 優選患有胃腸道炎癥性疾病的人或動物，優選所述胃腸道炎癥性疾病為需要降低胃酸的治 療方案的胃腸道炎癥性疾病。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的組合物，其中所述組合物用于施用于人或動物， 優選患有胃腸道感染的人或動物。
6.根據權利要求5所述的組合物，其中所述胃腸道感染是由幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)弓I起的。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的組合物，其中所述能夠治療和/或預防胃腸道炎 癥性疾病的一種或多種化合物包括降酸劑，所述胃腸道炎癥性疾病優選為需要降低胃酸的 治療方案的胃腸道炎癥性疾病。
8.根據權利要求7所述的組合物，其中所述降酸劑選自質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、 能夠中和酸的物質或其組合。
9.根據權利要求7所述的組合物、其中所述降酸劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉 唑、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、西咪替丁、氫氧化鋁、碳酸鎂、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳 酸鈣或其組合。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，其中所述能夠治療和/或預防胃腸道炎 癥性疾病的一種或多種化合物包括鈷化合物，所述胃腸道炎癥性疾病優選為需要降低胃酸 的治療方案的胃腸道炎癥性疾病。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中所述鈷化合物包括鈷鹽或鈷絡合物。
12.根據權利要求10所述的組合物，其中所述鈷化合物包括葡糖酸鈷(II)或氯化鈷 (II)或其組合。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的組合物，其中所述羥基吡喃酮鐵包括三麥芽酚 正鐵。
14.根據權利要求1-12中任一項所述的組合物，其中所述羥基吡喃酮鐵包括亞鐵鹽或 正鐵鹽和羥基吡喃酮的混合物，所述混合物優選為固體形式。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述亞鐵鹽是羧酸亞鐵(II)。
16.根據權利要求15所述的組合物，其中所述羧酸亞鐵(II)選自葡糖酸亞鐵(II)、琥 珀酸亞鐵(II)或富馬酸亞鐵(II)。
17.用于提高患者血流中的鐵水平的組合物或試劑盒，其包含能夠治療和/或預防胃 腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵，其中所述羥基吡喃酮鐵包含亞鐵態 的鐵。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述化合物是鈷鹽，所述鈷鹽包括葡糖酸鈷。
19.用于提高患者血流中的鐵水平的組合物或試劑盒，其包含能夠治療和/或預防胃 腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵，條件是當鐵為三價態鐵時，所述化 合物不是鈷鹽。
20.根據權利要求18所述的組合物，其中所述化合物是能夠中和酸的物質。
21.根據權利要求17-20中任一項所述的組合物，其中所述胃腸道炎癥性疾病需要降 低胃酸的治療方案。
22.根據權利要求1-21中任一項所述的組合物，其是包含藥學上可接受的稀釋劑或載 體的藥物組合物，并且其中所述組合物適合用于口服給藥。
23.包含羥基吡喃酮鐵的組合物，所述組合物用于施用于患有胃酸缺乏癥或具有患胃 酸缺乏癥風險的受試者。
24.包含羥基吡喃酮鐵的組合物，其用于施用于其胃PH等于或大于約4，例如大于5或 6，例如約6. 5或以上的受試者。
25.包含羥基吡喃酮鐵的組合物，其用于施用于患有胃腸道炎癥性疾病的受試者，并且 優選所述受試者胃PH等于或大于約4，如大于5或6，例如約6. 5或以上。
26.根據權利要求對或25所述的組合物，其中所述受試者患有胃酸缺乏癥或具有患胃 酸缺乏癥的風險。
27.根據權利要求23-26中任一項所述的組合物，其中已經、將要或者正在向所述受試 者施用降酸方案或能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物。
28.根據權利要求2346中任一項所述的組合物，其還包含能夠治療和/或預防胃腸道 炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸方案。
29.根據權利要求27或觀所述的組合物，其中所述胃腸道炎癥性疾病需要降低胃酸的 治療方案。
30.根據權利要求23-29中任一項所述的組合物，其中所述組合物用于提高患者血流 中的鐵水平和/或用于預防和/或治療諸如缺鐵性貧血的貧血癥。
31.根據權利要求23或沈所述的組合物，其中所述胃酸缺乏癥與胃腸道炎癥性疾病相關。
32.根據權利要求23或沈所述的組合物，其中所述胃酸缺乏癥與萎縮性胃炎或胃腸道 感染例如由幽門螺桿菌引起的胃腸道感染有關。
33.根據權利要求23-32中任一項所述的組合物，其如權利要求3-22中任一項所定義。
34.根據權利要求1-33中任一項所述的組合物，其中所述羥基吡喃酮鐵與能夠治療 和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物或降酸方案同時、在其之前或在其之后 施用，優選所述羥基吡喃酮鐵與所述一種或多種化合物或降酸方案同時施用或在其之后施 用。
35.根據權利要求1-34中任一項所述的組合物，其中所述組合物通過口服給藥施用。
36.根據權利要求1-35中任一項所述的組合物，其中所述組合物用于鐵的吸收。
37.一種用于提高患者血流中的鐵水平和/或用于預防和/或治療諸如缺鐵性貧血的 貧血癥的方法，所述方法包括向受試者施用能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種 或多種化合物和羥基吡喃酮鐵的步驟。
38.一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵在制備用于提高患者血流中的鐵水平和/或預防和/或治療諸如缺鐵性貧血的貧血癥的藥物中的應用，其中所述一種或多種化合物為能 夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的化合物，所述胃腸道炎癥性疾病優選為需要降低胃 酸的治療方案的胃腸道炎癥性疾病。
39.羥基吡喃酮鐵在制備用于施用于患有胃酸缺乏癥或具有患胃酸缺乏癥風險的受試 者的藥物中的應用。
40.羥基吡喃酮鐵在制備用于施用于受試者的藥物中的應用，其中所述受試者的胃pH 等于或大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或以上。
41.羥基吡喃酮鐵在制備用于施用于受試者的藥物中的應用，其中所述受試者患有胃 腸道炎癥性疾病且優選所述受試者的胃PH等于或大于約4，例如大于5或6，例如約6. 5或 以上。
全文摘要
本發明提供了用于提高患者血流中的鐵水平和/或治療和/或預防諸如缺鐵性貧血的貧血癥的組合物或試劑盒，其包含能夠治療和/或預防胃腸道炎癥性疾病的一種或多種化合物和羥基吡喃酮鐵。本發明還提供了用于施用于受試者的包含羥基吡喃酮鐵的組合物，其中所述受試者患有胃酸缺乏癥或者具有患胃酸缺乏癥的風險，其中所述受試者的胃pH等于或大于約4，或者其中所述受試者患有胃腸道炎癥性疾病。
文檔編號A61K31/4439GK102099042SQ200980125291
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月14日 優先權日2008年5月15日
發明者邁克爾·亞瑟·施托克哈姆 申請人:阿文斯若皮帝克斯控股股份公司