專利名稱：取代的喹唑啉以及其用于骨髓增生和血栓形成疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷(anagrelide)的取代的類似物， 其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者 順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作為血小 板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因 此抑制血小板的形成而發揮作用。
背景技術：
鹽酸阿那格雷(Agrylin . ，Xagrid. )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中選擇 性減少血小板計數，并且在治療骨髓增生性疾病(MPD)中用于該目的，所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如為原發性血小板增多癥(ET)，其中增加的血小板計數可使患者處于增加的血 栓風險中。鹽酸阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氫咪唑并[2，1-13]-喹唑啉-2(3 )-酮鹽酸一
水合物的化學結構在下式中以鹽酸一水合物示出
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(I)其中
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是R%并且R2是氫。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地是Ra。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中Ra選自-C(O)Rc^-C(O)ORc^-OC(O) Rc> -N (Rc) Rd、-C (0) N (Rc) Rd、-N (Rc) C (0) Rd、被 1、2 或 3 個 Rb 取代的 烷基、被 1、2 或 3 個Rb取代的C2_6烯基、被1、2或3個Rb取代的碳環基、和任選地取代的雜環基；其中Rb選 自-NH2、-C(O)NH2和任選地被1、2或3個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自鹵素、 氰基、氨基、羥基、硝基、C1^6烷基和Cp6烷氧基；以及其中f和Rd各自獨立地選自氫和CV4 焼基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成被1、2、 3、4或5個Rb取代的C3_8環烷基基團。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成被1、2、 3、4或5個Rb取代的C2_6烯基基團。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成任選地 取代的雜環基團。
8.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R5和R6各自獨立地選自氟、氯、溴、 和碘。
9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R5是氯。
10.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R6是氯。
11.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R7和R8獨立地選自H、鹵素、氰基、 (V6烷基、Cp6鹵代烷基、CV6烷氧基和CV6鹵代烷氧基。
12.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R7是H。
13.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R8是H。
14.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R9是H、甲基或鈉。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R9是氫。
16.藥物組合物，包含權利要求1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物、以及藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物可以適用于口服、胃腸外 或局部給藥。
17.用作藥物的權利要求1至15中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的藥物組合物。
18.用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的權利要求1至15中任一 項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的 藥物組合物。
19.權利要求1至15中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制備用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。
20.在人中治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的權利要求1至15中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物、或使用含有前述中的任一種的藥物組合物治療所述人。
21.權利要求1至15中任一項定義的式(I)的化合物用于減少血小板計數的用途。
全文摘要
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷的取代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有權利要求1中所定義的含義，并且所述衍生物具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成、并因此抑制血小板的形成而發揮作用。
文檔編號A61K31/519GK102076697SQ200980125161
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月13日 優先權日2008年5月16日
發明者伯納德·戈爾丁, 理查德·富蘭克林 申請人:夏爾有限責任公司