取代的喹唑啉的制作方法

專利名稱：取代的喹唑啉的制作方法
技術領域：
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷(anagrelide)的取代的類似物， 其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者 順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作為血小 板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因 此抑制血小板的形成而發揮作用。
背景技術：
鹽酸阿那格雷(Agrylin ，Xagrid. )是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中選擇 性減少血小板計數，并且在治療骨髓增生性疾病(MPD)中用于該目的，所述骨髓增生性疾 病(MPD)例如為原發性血小板增多癥(ET)，其中增加的血小板計數可使患者處于增加的血 栓風險中。阿那格雷，6，7_ 二氯-1，5-二氫咪唑并[2，14]-喹唑啉-2(3 )-酮的化學結構
在下式中以鹽酸一水合物示出鹽酸阿那格雷的制備參照美國專利No. 3，932，407 ；RE31, 617和4，146，718。阿那格雷是獨特的、高選擇性血小板減少劑。人巨核細胞生成的體外研究表明，阿 那格雷在體內的血小板減少活性主要源自對于巨核細胞成熟的抑制作用。阿那格雷以劑 量-依賴性方式抑制TPO-誘導的巨核細胞生成，估計的IC5tl為 ^kiM,這表明其是高效藥 劑。阿那格雷并不影響由促紅細胞生成素或粒細胞-巨噬細胞集落-刺激因子刺激的紅細 胞或粒單核細胞分化，這證實了該化合物對巨核細胞譜系的選擇性。該藥物在美國和歐洲都可獲得，在骨髓增生性疾病(例如原發性血小板增多癥) 的治療中證明了該藥物具有顯著的臨床價值。已表明，阿那格雷在患有繼發于骨髓增生性 病癥的血小板增多癥的患者中對于減少和維持血小板計數接近或在生理范圍內是有效的 和選擇性的。到定義為血小板計數彡600X 109/L的完全響應的時間為4至12周。在大多 數患者中，可以以1至:3mg/天的劑量減少和維持血小板計數。在早期志愿者試驗中，除了頭疼之外最頻繁報道的副作用AE是心悸、體位性頭暈 和惡心。在患者研究的過程中，最頻繁報道的藥物相關性AE是頭疼、心悸、水腫/流體潴留、 惡心/嘔吐、腹瀉、眩暈和腹痛。這些作用都可能起因于和阿那格雷有關的繼發性心血管藥 理學，其源自阿那格雷對人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。阿那格雷是有效的PDE
III抑制劑，其IC50值是 29nM(對照經典PDE III抑制劑米力農(milrinone)，其IC50 =
170-350nM)。心肌PDE III的抑制導致正性肌力作用(增加心臟的收縮力)、增加的變時 作用(增加心率)和外周血管擴張。這種抑制的這些心血管表現通常見于經典的正性肌力藥，米力農和依諾昔酮(enoximone)，并且在充血性心力衰竭的短期急性治療中被利用。然 而，在所謂沉默疾病(即無癥狀的)例如ET的治療中，與阿那格雷有關的心悸和心動過速 的心血管副作用限制了其功用，并且相當大比例的患者-報道為25至50%-在長期治療的 過程中無法耐受該藥物。阿那格雷的PDE III抑制性能與其血小板減少性抗巨核細胞作用明顯不同。實際 上，研究已經表明阿那格雷和其主要藥理活性代謝物3-羥基阿那格雷(3-0H阿那格雷或 3-HA,以前稱為SPD604或ΒΟ 4426)作為PDE III抑制劑的效力和抗巨核細胞作用之間沒 有關聯。出人意料地，發現后者作為PDE III抑制劑的效力比阿那格雷高40多倍。然而對 于巨核細胞生成的抑制(以及因此的血小板減少潛力)，它不比母體藥物更有效。阿那格雷 的活性代謝物3-HA在體內的存在量大大地超過母體藥物，典型的暴露大2-3倍。因此，暗 示地，3-0H阿那格雷可能是該藥物的藥理作用的主要貢獻因素。除了和PDE III抑制有關的不良心血管作用，因而產生的cAMP的增加能夠產生抗 聚集效應。盡管初期該性能可能在傾向于有更大血栓形成風險的原發性血小板增多癥患者 中表現為有益的，但是過度的這種抗血小板作用可能導致出血后果，并且總的來說可能不 是期望的。實際上，偶爾在使用阿那格雷治療的ET患者中觀察到的出血事件可歸因于下列 效應的聯合主要由3-0H阿那格雷引起的抗聚集效應，和通過與經常伴隨給藥的阿斯匹林 的協同相互作用的復合而引起的血小板過度減少。(在一些ET患者中，已顯示3-0H阿那格 雷的血漿濃度可能超過抑制血小板聚集的體外IC5tl值3倍)。與阿那格雷治療有關的PDE III介導的心血管副作用意味著許多患者不得不轉 換為唯一有意義的可選擇治療，即使用羥基脲治療。然而，該藥物是簡單的化學抗-代 謝物，其抑制核糖核苷二磷酸還原酶(RNR)，結果對DNA合成產生了顯著的影響。核糖核 苷二磷酸還原酶催化核糖核苷酸轉化為脫氧核糖核苷酸，其是DNA合成和修復的基礎材 料(building block)。核糖核苷二磷酸還原酶的抑制解釋了該化合物的細胞減少性效應 和-最重要的-誘變效應、以及它減少血小板的作用。因此，羥基脲被官方分類為“假定人 致癌物”。除具有誘導白血病轉化的潛力外，羥基脲還和難以治療的腿部潰瘍的誘發有關。面對治療選擇中的該困境，在血小板增多癥的治療中確切需要新的藥劑，其在對 巨核細胞生成的作用上具有選擇性，但是具有降低或最小化的副作用。盡管阿那格雷在其 作用機理中提供一些選擇性，但是其用途的限制是與源自其繼發性藥理學并且主要由阿那 格雷的活性代謝物3-羥基阿那格雷導致的心血管作用有關的那些。阿那格雷的代謝通常進行地非常快，因而導致該藥物較不理想的藥物動力學特 性。阿那格雷的典型半衰期僅是IjhH對于代謝物為2.證！·)，這需要頻繁給藥(多達每天 4次)。這與副作用特性的結合可導致較差的患者順應性。另外，阿那格雷經歷廣泛的首過 效應(> 50% )，從而導致在獲得的暴露中相當大的受試者間差異，因此導致潛在可變的藥 物響應。此外，藥理活性代謝物的暴露在患者之間顯著不同，因為其形成依賴于CYP1A，一種 表達高度依賴于暴露于誘導劑(例如香煙煙霧)的酶。總的來說，這可導致在用阿那格雷 治療的患者中需要仔細的劑量調整(dose titration)。US4256748公開了多種咪唑并[2，l_b]喹唑啉_2 (3H)-酮，其具有和阿那格雷類似 的結構，并且據說在血栓形成的治療中是有效的，這源自它們由PDE III抑制介導的對血小 板的抗聚集作用。然而，該公開并沒有認識到完全分離的抗巨核細胞潛力(減少血小板數量)，這可能和一些類似物相關。理想地需要如下的化合物其具有抗巨核細胞活性，而同時具有降低水平的PDE III抑制活性，并因此具有降低水平的不良的心血管作用。本發明的目的是克服現有技術化合物的多種缺點或改善其性能。因此，本發明的 目的是提供阿那格雷衍生物，其相對于現有技術化合物在疾病的治療中具有改善的活性和 /或降低的心血管毒性，對于所述疾病，巨核細胞生成的調節提供有效的治療。本發明的化 合物是特別有益的，因為它們顯示了對磷酸二酯酶III (PDE III)較小的抑制活性，然而出 人意料地仍保持它們的抗巨核細胞活性，并因此保持血小板減少性能。還期望的是本發明的化合物應該具有改善的藥物動力學特性以有助于患者的順 應性，并確保治療響應的一致性。因此還旨在提供在體內具有良好的作用時間、即長的半衰 期的化合物。另外，還旨在提供通過相對簡便的合成方法獲得的化合物。結合本發明描述的化合物滿足了 一些或全部上述目的。發明概述我們已經發現其中代謝的主要位點被合適基團阻斷的阿那格雷的類似物可能不 僅具有改善的藥物動力學特性，而且具有更有利的副作用特性。這將被期望帶來更好的耐 受性和改善的患者順應性，從而能夠使更大范圍的患者被有效地治療。由于以下兩種原因，本發明的化合物是出人意料地有益的它們比3-羥基阿那格 雷具有明顯更低的PDE III抑制活性，然而仍保持有效的抗巨核細胞活性。實際上這些化 合物的治療指數可能比阿那格雷本身的治療指數有利地多。根據本發明的一方面，提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物其中X 是-C (Riq) =，Y 是 N，并且 Z 是-C (R3) (R4) _ ；或者 X 是-N =，并且ZY 是 C (R3) = C ；R1、R2、R3和R4獨立地表示氫或阻斷基團，所述阻斷基團發揮作用以直接或間接在 R1和R2連接的碳原子處阻止代謝反應；或者R1和R2、和/或R3和R4與它們連接的碳一起形成阻斷基團，所述阻斷基團發 揮作用以在R1和R2連接的碳原子處阻止代謝反應，基團R1至R4中的其余部分是氫；R5、R6、R7、R8和R10各自獨立地選自氫、Ra和Rb ；R9是氫、Cp6烷基或者I族或II族金屬離子；Ra選自CV6烷基和C2_6烯基，Cp6烷基和C2_6烯基中的任一個任選地被1、2、3、4或
65個Rb取代；Rb 選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc, -C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O) -N (Rc) Rd、-C (0) N (Rc) Rd、-N (Rc) C (0) Rd、-S (0) XN (Rc) Rd 和-N (Rc) S (0) ^d ；Rc和Rd各自獨立地為氫或Re ；Re選自CV6烷基和C2_6烯基，Cp6烷基和C2_6烯基中的任一個任選地被1、2、3、4或 5個取代基取代，所述取代基獨立地選自商素、氰基、氨基、羥基、硝基和Cp6烷氧基；和1 是 0、1 或 2;并且其中R1、! 2、R3和R4(如果存在的話)中的至少一個不是氫。因此，本發明提供了下式的化合物或在每種情況下其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X是-C(Rw)=八是隊并且2是-(0 3)(R4)-。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中Rltl是氫。
4.根據權利要求2或3所述的化合物，其中R3和R4各自為氫。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中X是-N=，并且ZY是C(R3) =C0
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R3是氫。
7.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1和R2各自為甲基。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一 起形成環丙基。
9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R5和R6各自獨立地選自氟、氯、溴、 和碘。
10.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R7和R8各自為氫。
11.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R9是氫、甲基或鈉。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中R9是氫。
13.藥物組合物，包含權利要求1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物、以及藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述藥物組合物可以適用于口服、胃腸外 或局部給藥。
14.用作藥物的權利要求1至12中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的藥物組合物。
15.用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的權利要求1至12中任一 項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或含有前述中的任一種的 藥物組合物。
16.權利要求1至12中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制備用于治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的藥物中的用途。
17.在人中治療選自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括 使用有效量的權利要求1至12中任一項所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物、或使用含有前述中的任一種的藥物組合物治療所述人。
18.權利要求1至12中任一項所定義的式(I)的化合物用于減少血小板計數的用途。
全文摘要
本發明涉及發現選擇性血小板減少劑阿那格雷的取代的類似物，其具有降低的心血管副作用潛在性，因此應該在骨髓增生性疾病的治療中帶來改善的患者順應性和安全性。更具體地，本發明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有權利要求1中所定義的含義，并且所述衍生物具有在人中作為血小板減少劑的功用。本發明的化合物通過抑制巨核細胞生成、并因此抑制血小板的形成而發揮作用。
文檔編號A61K31/519GK102076696SQ200980125160
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月13日 優先權日2008年5月16日
發明者伯納德·戈爾丁, 理查德·富蘭克林 申請人:夏爾有限責任公司