專利名稱：用替拉瑞韋(VX-950)治療對聚乙二醇化干擾素α-2A/2B和利巴韋林治療無應答患者的丙 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療對聚乙二醇化干擾素α -2a/2b和利巴韋林治療無應答(P/R 無應答)患者的丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技術：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一個人們不得不面對的人類醫學問題。HCV被公認為 是大多數非A型肝炎、非B型肝炎病例的致病因子，估計全球人血清陽性率為3%。僅在美 國就有近4百萬人受到感染。在被HCV感染的人群中，20-25%在急性感染后能夠清除病毒，但75-80%將發展 成慢性丙型肝炎感染。這一般引起肝臟炎癥復發和逐步惡化，常常導致更嚴重的疾病狀態， 例如肝硬化和肝細胞癌。遺憾的是，對慢性HCV的消耗性進程尚無明顯有效的治療法。HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白。據推測，HCV非結構(NS)蛋白提 供病毒復制必不可少的催化機器。通過蛋白水解切割多蛋白得到NS蛋白。HCV NS蛋白3(NS;3)具有絲氨酸蛋白酶活性，有助于加工大多數病毒酶類，因此被 認為是病毒復制和感染性必不可少的。已知黃熱病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染 性。研究表明，NS3的頭181個氨基酸(病毒多蛋白的殘基1027-1207)含有NS3的絲氨酸 蛋白酶結構域，該酶加工HCV多蛋白的所有4個下游位點。HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其相關輔因子NS4A有助于加工所有的病毒酶，因此被認 為是病毒復制必不可少的。這種加工似乎與由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶進行的加工 類似，其還參與了病毒酶加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制劑是人類有效的抗病 毒藥，這就表明中斷病毒生命周期的這個階段可產生治療活性劑。因此是藥物研發頗有吸 引力的靶標。目前尚無任何令人滿意的抗HCV藥物或治療法。直到最近，唯一證實的HCV病的 療法是干擾素治療。最早被批準用于HCV感染的療法是用標準(非聚乙二醇化)干擾素α 治療。然而，干擾素有明顯的副作用，且干擾素α單一療法僅在一部分(約25%)病例中 引起長期緩解。在治療方案中加入利巴韋林略微增加應答率。最近引入與利巴韋林聯合的 聚乙二醇化形式干擾素(PEG-INTRON 和PEGASYS )僅導致緩解率的適度改進， 而且副作用也只是部分降低(PEG是指聚乙二醇)。最新治療標準是治療方案持續M-48 周，這取決于預后因素，例如HCV基因型和對療法最初應答的證實。在聚乙二醇化干擾素 α -2a/2b和利巴韋林的48周方案后，大多數HCV基因型_1患者無法達到持續病毒學應答(SVR)。然而，既往ra無應答者(零應答者和部分應答者)和復發者用聚乙二醇化干擾素 和利巴韋林再次治療達到的SVR率分別小于10%和30%。有效的抗HCV疫苗的前景仍不 明朗。因此，需要對抗HCV的療法和對抗HCV的化合物的合適劑量方案。HCV和其它疾病和病癥都與肝損害有關。還需要治療肝損害的療法和合適的劑量方案。VX-950的給藥方案參見PCT公布號WO 2006/050250和W02008/144072，它們通過 引用其整體結合到本文中。VX-950的其它給藥方案參見2008年11月4日申請的PCT順序 號PCT/US2008/012460，該申請通過弓I用其整體結合到本文中。發明概述本發明為P/R無應答患者的丙型肝炎病毒感染提供治療法。因此本發明為丙型肝 炎病毒感染的臨床轉歸提供預防法。本發明還為肝損害和肝臟炎癥提供治療法。本文引用的全部文獻均通過引用其整體結合到本文中。附圖簡述
圖1圖示了 PR0VE3研究設計。圖2圖示在第4、12和M周ITT分析未檢出HCV。圖3圖示在治療后12周ITT分析未檢出HCV。圖4圖示在第4、8、12、16、20和M周既往PR病毒學應答(PriorPR Virologic Response)未檢出 HCV RNA (ITT 分析)。圖5圖示根據既往冊病毒學應答(治療后分析)在第4、8、12、16、20和對周未 檢出 HCV RNA。圖6圖示T/PR治療后的累積病毒學突破。圖7圖示了既往零應答者M周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖8圖示既往部分應答者M周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖9圖示既往復發者M周的病毒曲線。LOQ =定量限；LOD =檢測限。圖10圖示治療至第M周時的病毒學突破。圖11圖示基因型Ia和Ib的病毒學突破。圖12圖示在第M周的病毒學突破。圖13圖示完成規定治療的患者的SVR率。圖14圖示肝硬化狀態的SVR率(ITT分析)。圖15圖示治療組和既往應答在RVR(第4周)未檢出HCVRNA(ITT)。圖16圖示治療組的復發率。圖17圖示治療組從第4周直到第M周的累積病毒突破率(ITT)。發明詳述PCT 公布號 WO 02/018369、WO 2006/050250 和 W0/2008/144072 披露了有關下列 結構式的VX-950或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種治療方案，其包括 以約IOOmg-約1500mg的量； 以約300mg-約1500mg的量； 以約300mg-約1250mg的量； 以約450mg的量；以約750mg的量； 以1125mg的量；或者以約1250mg的量給予P/R無應答患者VX-950或其藥學上可接受的鹽，其中以每天一 次、兩次或三次給予所述量的VX-950或其鹽。
2.權利要求1的治療方案，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量為 約 300mg-約 1500mg ；約 300mg-約 1250mg ； 約 450mg ； 約 750mg ； 約1125mg ；或者 約 U50mg ；其中以每天一次、兩次或三次給予所述量的VX-950或其鹽。
3.一種治療或預防P/R無應答患者的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括以約 IOOmg-約1500mg的量給予所述患者VX-950或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求3的方法，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量為約300mg-約1500mg。
5.權利要求4的方法，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量為約300mg-約1250mg。
6.權利要求5的方法，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量約為450mg。
7.權利要求5的方法，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量約為750mg。
8.權利要求5的方法，其中VX-950或其藥學上可接受的鹽的量約為1250mg。
9.權利要求3-8中任一項的方法，其中以一天一次給予所述量的VX-950。
10.權利要求3-8中任一項的方法，其中以一天兩次給予所述量的VX-950。
11.權利要求3-8中任一項的方法，其中以一天三次給予所述量的VX-950。
12.權利要求3-11中任一項的方法，其還包括給予免疫調節劑、抗病毒劑、HCVNS3/4A 蛋白酶的另一種抑制劑、HCV生命周期中NS3/4A蛋白酶以外的靶標的抑制劑、內部核糖體 進入抑制劑、廣譜病毒抑制劑、另一種細胞色素P-450抑制劑、病毒細胞進入抑制劑或其組合。
13.權利要求12的方法，其中所述免疫調節劑是α干擾素、β干擾素或Y干擾素或 胸腺素；所述抗病毒劑是利巴韋林、金剛烷胺或替比夫定；所述HCV生命周期的其它靶標的 抑制劑是HCV解旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
14.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應答患者的方法，所述方法包括每天三次間 隔8小時以約750mg的量給予患者VX-950。
15.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應答患者的方法，所述方法包括以有效達到 血漿丙型肝炎病毒RNA降低至少約21og1(1的量給予患者VX-950。
16.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應答患者的方法，所述方法包括以有效達到血漿丙型肝炎病毒RNA降低至少約41og1(1的量給予患者VX-950。
17.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應答患者的方法，所述方法包括以有效降低 血漿丙型肝炎病毒RNA至未檢出水平的量給予患者VX-950。
18.一種治療感染丙型肝炎病毒的P/R無應答患者的方法，所述方法包括以有效達到 持續病毒應答的量給予患者VX-950。
19.權利要求3-18中任一項的方法，其中所述患者感染了基因型1丙型肝炎病毒。
20.一種治療P/R無應答患者的肝損害、肝臟炎癥、脂肪變性、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒 精性脂肪變性或雷氏綜合征的方法，所述方法包括以每天約1350mg、每天約2250mg或每天 約2500mg的量給予患者VX-950。
21.一種用于P/R無應答患者的保肝方法，所述方法包括以每天約1350mg、每天約 2250mg或每天約2500mg的量給予患者VX-950。
22.一種用于降低P/R無應答患者的ALT水平的方法，所述方法包括給予患者VX-950。
23.一種用于使ALT水平升高的P/R無應答患者的ALT水平正常化的方法，所述方法包 括給予患者治療有效量的VX-950。
24.權利要求22或權利要求23的方法，其中以每天約1350mg、每天約2250mg或每天 約2500mg的量給予患者VX-950。
25.權利要求20-24中任一項的方法，其中所述患者感染了HCV。
26.權利要求20-24中任一項的方法，其中所述患者未感染HCV。
27.一種給有需要的P/R無應答者提供VX-950的方法，所述方法包括給予需要者包含 VX-950的劑型，其中所述劑型在給藥后向其提供至少約750ng/mL VX-950的平均血漿濃度 (Cavg)。
28.權利要求27的方法，其中在給藥后VX-950的平均血漿濃度(Cavg)約為750ng/ mL-約 1250ng/mLo
29.權利要求觀的方法，其中在給藥后VX-950的平均血漿濃度(Cavg)約為lOOOng/mL。
30.權利要求27-29中任一項的方法，其中在給藥后3小時內獲得或達到所述Cavg。
31.權利要求30的方法，其中在給藥后2小時內獲得或達到所述Cavg。
32.權利要求31的方法，其中在給藥后1小時內獲得或達到所述(；<
33.權利要求27-32中任一項的方法，所述方法還包括在M小時期間保持約750ng/ mL-約1500ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
34.一種治療HCV感染的P/R無應答者的方法，所述方法包括在M小時期間給予該患 者至少一種包含VX-950的劑型，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約750ng/mL-約 1500ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
35.權利要求33或權利要求34的方法，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約 750ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
36.權利要求33或權利要求34的方法，其中給予所述劑型以在M小時期間保持約 1000ng/mL的最低波谷血漿VX-950水平。
37.權利要求27-36中任一項的方法，其中VX-950以約750mg量的劑型存在。
38.權利要求37的方法，其中所述劑型以每天三次給予。
39.權利要求27-38中任一項的方法，其中所述Care和最低波谷血漿水平中的一種或兩種保持約12周時間。
40.權利要求3-39中任一項的方法，所述方法還包括給予干擾素的步驟。
41.權利要求40的方法，其中所述干擾素是聚乙二醇化干擾素。
42.權利要求40或權利要求41的方法，其中所述干擾素以約180μg/ml的量給予。
43.權利要求40-42中任一項的方法，所述方法還包括給予利巴韋林的步驟。
44.權利要求1-43中任一項的方法，其中所述VX-950按照本文實施例6公開的方法配制。
45.一種治療方案，其包括在初始階段給予P/R無應答患者VX-950或其藥學上可接受 的鹽，其中所述初始階段持續約12周。
46.權利要求45的治療方案，其還包括在第二階段給予Peg-IFN，其中所述第二階段在 初始階段之后，并且持續時間少于36周。
47.權利要求45或46的治療方案，其還包括在初始階段給予Peg-IFN與VX-950。
48.權利要求45-47中任一項的治療方案，其還包括在第二階段給予RBV與Peg-IFN。
49.權利要求45-48中任一項的治療方案，其還包括在初始階段給予RBV與VX-950和 Peg-IFN。
50.一種治療方案，其包括在初始階段給予P/R無應答患者Peg_IFN、RBV和與VX-950 ； 在第二階段給予Peg-IFN和RBV，其中第二階段在初始階段之后，并且持續時間少于48周。
51.權利要求50的治療方案，其中所述第二階段持續時間少于M周。
52.權利要求51的治療方案，其中所述第二階段持續約12周。
53.權利要求50的治療方案，其中所述初始階段持續時間少于M周。
54.權利要求51的治療方案，其中所述初始階段持續約12周。
55.權利要求1的治療方案，其中所述P/R無應答患者是第4周零應答者。
56.權利要求1的治療方案，其中所述P/R無應答患者是第12周零應答者。
57.權利要求1的治療方案，其中所述P/R無應答患者是部分應答者。
58.權利要求1的治療方案，其中所述P/R無應答患者是突破應答者。
59.權利要求1的治療方案，其中所述P/R無應答患者是復發應答者。
60.權利要求50的治療方案，其中所述VX-950或其藥學上可接受的鹽以約300mg-約 1250mg的量給予。
61.權利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學上可接受的鹽以約450mg的量給予。
62.權利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學上可接受的鹽以約750mg的量給予。
63.權利要求60的治療方案，其中所述VX-950或其藥學上可接受的鹽以約1250mg的量給予。
64.權利要求60的治療方案，其中所述量以每天一次給予。
65.權利要求60的治療方案，其中所述量以每天兩次給予。
66.權利要求60的治療方案，其中所述量以每天三次給予。
67.權利要求60的治療方案，其中所述量以每隔M小時給予。
68.權利要求60的治療方案，其中所述量以每隔12小時給予。
69.權利要求60的治療方案，其中所述量以每隔8小時給予。
全文摘要
本發明涉及抗病毒療法和用于治療或預防患者的丙型肝炎感染的組合物，并且涉及本文所公開的其它方法。本發明還涉及包含組合物和劑型的藥盒和藥物包。本發明還涉及用于制備這些組合物、劑型、藥盒和藥包的方法。
文檔編號A61P31/14GK102083433SQ200980124668
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月23日 優先權日2008年4月23日
發明者I·雅各布森, J·麥赫奇森, L·麥克奈爾 申請人:弗特克斯藥品有限公司