專(zhuān)利名稱(chēng)：口服避孕藥劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及一種口服劑及其使用方法，特別涉及用作女性口服避孕藥的口服 藥物給藥系統(tǒng)。2、相關(guān)技術(shù)說(shuō)明為了抑制女性正常的生育，人們開(kāi)發(fā)了組合口服避孕藥丸(如包含助孕素 (gestagen)和雌激素組分的組合物的口服避孕藥)。上述藥丸的主要作用機(jī)理是抑制卵泡 發(fā)育，阻止排卵。組合口服避孕藥由于能降低穿破性出血和各種副作用的發(fā)生，因此要優(yōu)于 只含有單一藥劑(如助孕素)的口服避孕藥。與口服避孕藥有關(guān)的多種副作用是由于使用了激素來(lái)調(diào)節(jié)女性的生育功能引起 的。一些潛在的副作用包括引起抑郁、白帶、月經(jīng)改變、穿破性出血、惡心、嘔吐、頭痛、引起 乳房變化、引起血壓變化、脫發(fā)、引起皮膚問(wèn)題和改善皮膚、增加深靜脈血栓(DVT)和肺動(dòng) 脈栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)和心肌梗死(心臟病發(fā)作)。各種副作用的發(fā)生在某種程度上似乎 與助孕素和雌激素的劑量有關(guān)。通過(guò)將口服避孕藥中的一種或這兩者的含量都最小化，許 多公知的副作用可能對(duì)降低或消除。一種最常用的組合避孕藥包含6 β，7 β，15 β，16 β-二亞甲基-3-氧代-17a-孕 甾-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯(屈螺酮)和17 α -乙炔雌二醇(乙炔雌二醇)。包含屈螺酮和 乙炔雌二醇的口服藥物劑型公開(kāi)于Hilman等人的美國(guó)專(zhuān)利6，787，531中，其以參閱的方式 并入本申請(qǐng)。屈螺酮只能微溶于各種PH值的水中。低水溶性的屈螺酮由于其較差的生物 利用率降低了它的有效性。另外，在酸性條件下(如在胃酸的環(huán)境里)，屈螺酮會(huì)形成一種 無(wú)活性的異構(gòu)體。水溶性較差和潛在的異構(gòu)化兩者相加使應(yīng)用低劑量的屈螺酮較為困難。 這導(dǎo)致要使用高于所需劑量的屈螺酮以抵消失活和活性形式的緩慢吸收。因此，需要開(kāi)發(fā) 一種低劑量的屈螺酮制劑來(lái)降低副作用的發(fā)生率以及與制備高劑量口服避孕藥相關(guān)的成 本。研究者已經(jīng)嘗試通過(guò)給屈螺酮應(yīng)用一種腸溶的包衣來(lái)抑制屈螺酮在胃酸環(huán)境下 的異構(gòu)化，解決了屈螺酮異構(gòu)化的問(wèn)題。含有屈螺酮的腸溶包衣口服避孕藥制劑的生物利 用率的研究表明在服用腸溶包衣制劑后，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間生物利用率存在顯著差異。在腸 溶包衣解決了屈螺酮異構(gòu)化問(wèn)題的同時(shí)，理想的是，開(kāi)發(fā)的制劑能抵抗胃酸環(huán)境，并且提供 的口服避孕藥劑具有一致和適當(dāng)?shù)纳锢寐省０l(fā)明概述在一些實(shí)施方案中，遞送女性口服避孕藥劑的口服藥物劑型包括分散于腸溶聚合 物中的孕激素和雌激素。該口服藥物劑型可包含約0. 5mg 50mg的孕激素。該口服藥物劑 型可包含約0. Olmg 0. Img的雌激素。用于口服藥物劑型的適宜的腸溶聚合物包括但不限 于基于鄰苯二甲酸酯的聚合物(如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二酸酯、 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或乙基羥基纖維素鄰苯二甲酸 酯)、基于羥丙基甲基纖維素的聚合物(如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)和基于丙烯酸 的聚合物，基于甲基丙烯酸的聚合物或基于丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物。該口服藥物劑型可包括合適的增塑劑(如多聚羧酸)和其它公知的輔料(如造孔劑)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，孕激素為屈螺酮，雌激素為乙炔雌二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素 為硝基化的雌激素衍生物。在一些實(shí)施方案中，遞送女性口服避孕藥劑的口服藥物劑型可以是片劑的形式， 包含分散于腸溶聚合物中的一種孕激素顆粒和一種雌激素。該片劑還可進(jìn)一步包含一種至 少覆蓋部分該片劑且含有腸溶聚合物的包衣層。該口服藥物劑型可包含0.5mg 50mg的 孕激素。該口服藥物劑型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為 屈螺酮，雌激素為乙炔雌二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素為硝基化的 雌激素衍生物。在一些實(shí)施方案中，遞送女性口服避孕藥劑的口服藥物劑型可以是片劑的形式， 包含分散于腸溶聚合物中的一種孕激素顆粒。該片劑還可進(jìn)一步包含一種至少覆蓋部分該 片劑的包衣層和一種雌激素。該口服藥物劑型可包含0.5mg 50mg的孕激素。該口服藥 物劑型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。該包衣層可包含分散于一種聚合物(如一種腸 溶聚合物)中的雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素為乙炔雌二醇。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素為硝基化的雌激素衍生物。在一些實(shí)施方案中，遞送女性口服避孕藥劑的口服藥物劑型可以是片劑的形式， 包含分散于整體式固化形式的腸溶聚合物中的整體式固化形式的屈螺酮。該片劑還可進(jìn)一 步包含至少覆蓋部分片劑的包衣層和雌激素。該口服藥物劑型可包含0. 5mg 50mg的孕 激素。該口服藥物劑型可包含0. Olmg 0. Img的雌激素。該包衣層可包含分散于一種聚 合物(如一種腸溶聚合物)中的雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素為乙 炔雌二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，孕激素為屈螺酮，雌激素為硝基化的雌激素衍生物。在某些實(shí)施方案中，使受試者避孕的方法包括讓受試者服用含有有效量的分散于 腸溶聚合物中的孕激素和有效量的雌激素的口服藥物劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，該口服藥 物劑型為片劑形式，包含有效量的孕激素和有效量的雌激素，其中，該片劑包含孕激素顆 粒，且該孕激素顆粒包括分散于腸溶聚合物中的孕激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該口服藥物 劑型為片劑形式，包含有效量的屈螺酮和有效量的雌激素。該片劑包含孕激素顆粒，且該孕 激素顆粒包括分散于腸溶聚合物中的孕激素。該片劑可進(jìn)一步包含覆蓋至少部分片劑的 包衣，該包衣包含雌激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該口服藥物劑型為整體式固化劑型，包含 分散于的腸溶聚合物中的孕激素和覆蓋至少部分該整體式固化制劑的包衣，該包衣包含雌 激素。在一些實(shí)施方案中，上述的口服藥物劑型由如下方法獲得混合一種腸溶聚合物 和一種孕激素；加熱至少部分的腸溶聚合物形成腸溶聚合物和孕激素的熱混合物；冷卻該 熱混合物；將冷卻的混合物與雌激素組合形成口服藥物劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上述的口服藥物劑型由如下方法獲得混合一種腸溶聚合 物和一種孕激素；加熱至少部分的腸溶聚合物至或高于腸溶聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形 成腸溶聚合物和孕激素的熱混合物；將熱混合物固化形成固體塊；由該固體塊制備孕激素 顆粒；由孕激素顆粒和一種雌激素形成口服藥物劑型的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上述的口服藥物劑型由如下方法獲得混合一種腸溶聚合 物和一種孕激素；加熱至少部分的腸溶聚合物至或高于腸溶聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形成腸溶聚合物和孕激素的熱混合物；將熱混合物固化形成固體塊；由該固體塊制備孕激素 顆粒；由孕激素顆粒和一種雌激素形成口服藥物劑型的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上述的口服藥物劑型由如下方法獲得混合一種腸溶聚合 物和一種孕激素；加熱至少部分的腸溶聚合物至或高于腸溶聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形 成腸溶聚合物和孕激素的熱混合物；熱混合物固化形成固體塊；由該固體塊制備孕激素顆 粒；由孕激素顆粒制備片劑；將該片劑的至少一部分包埋上包衣，該包衣含有雌激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上述的口服藥物劑型由如下方法獲得混合一種腸溶聚合 物和一種孕激素；加熱至少部分的腸溶聚合物至或高于腸溶聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形 成腸溶聚合物和孕激素的熱混合物；熱混合物固化形成整體式固化的單元；將該整體式 固化單元的至少一部分包埋上包衣，該包衣含有雌激素。
根據(jù)下述的具體的實(shí)施方式和所附的附圖，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的 優(yōu)點(diǎn)是顯而易見(jiàn)的。圖1為屈螺酮顆粒在不同水溶液中的溶解曲線；圖2為屈螺酮制備中間體和EE造粒中間體的粒徑分布；圖3為屈螺酮/乙炔雌二醇片劑的藥物釋放曲線；圖4為屈螺酮/乙炔雌二醇片劑的額外藥物釋放曲線本發(fā)明可有不同的修改和替換形式，其具體實(shí)施方式
在附圖中通過(guò)實(shí)例進(jìn)行體現(xiàn) 并在此進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。附圖并不限制保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)理解的是，其中的附圖和詳細(xì)說(shuō)明并 不將本發(fā)明限制在所公開(kāi)的實(shí)施例內(nèi)，相反，本發(fā)明旨在涵蓋落入所附權(quán)利要求的精神和 范圍內(nèi)的所有修飾體、等價(jià)物和替代物。優(yōu)選實(shí)施方式的詳述本文所述的口服藥物劑型的實(shí)施方案涉及通過(guò)服用孕激素和雌激素的組合物抑 制女性排卵的口服藥物劑型。此外，本文所述的實(shí)施方案還涉及制備該口服藥物劑型的方 法。另外，本文所述的實(shí)施方案還提供服用該口服藥物劑型的方法。孕激素包括但不限于17 α -17羥基-11-亞甲基_19_去甲孕甾_4，15- 二 烯-20-炔-3-酮、17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、17 α -乙炔睪酮、17-去酰基諾孕酯、19-去 甲-17-羥孕酮、19-去甲孕酮、3 β-羥基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕 烯醇酮、苯乙酮縮二羥孕酮、烯丙雌烯醇、amgestone、乙酸阿那孕酮、氯地孕酮、乙酸氯地孕 酮、環(huán)丙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基甾-4-烯-3-酮 肟、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、二甲炔酮、屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯 炔醇酮、17 α -乙炔基睪酮)、雙醋炔諾酮、依托孕烯、乙酸氟孕酮、孕三烯酮、gestadene, 孕二烯酮、孕諾酮、孕三烯酮(gestrinone)、羥甲基孕酮、乙酸羥甲基孕酮、羥孕酮、乙酸羥 孕酮、己酸羥孕酮、左炔諾孕酮(1-諾孕酮)、利奈孕醇(炔雌烯醇hmecirogestone、美羅 孕酮、甲羥孕酮、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、羥甲亞甲孕酮、乙酸羥甲亞甲孕 酮、奈甾酮(nestorone)、諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮(諾塞甾酮)(19-去甲-17 α -乙炔 基睪酮)、乙酸炔諾酮(乙酸諾塞留酮)、異炔諾酮、諾孕酯、甲基炔諾酮(d_甲基炔諾酮和 dl-甲基炔諾酮)、三烯炔諾酮、甲諾酮、孕酮、普羅孕酮、氫炔雌醚、替勃龍和曲美孕酮。
雌激素包括但不限于雌二醇、(17 β -雌二醇)、乙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊 丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、雙乙酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17 α-雌二醇、雌三醇、 琥珀酸雌三醇、雌留酮、乙酸雌留酮、硫酸雌留酮、哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌嗪雌留酮)、乙炔 雌二醇(17 α -乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔基雌二醇)、乙炔雌二醇-3-乙酸 酯、乙炔雌二醇-3-苯甲酸酯、炔雌醇甲醚、炔雌醚、和硝酸化的雌激素衍生物。硝酸化的雌激素衍生物在Kim等人的美國(guó)專(zhuān)利5，554，603中公開(kāi)，在此一并納入 本申請(qǐng)?？膳c孕激素組合使用的硝酸化的雌激素衍生物包括具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種含有分散于腸溶聚合物中的孕激素和雌激素的口服劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口服劑，其中所述口服劑為片劑，其中該片劑包含 孕激素顆粒，其中該孕激素顆粒包含分散于腸溶聚合物中的孕激素；和雌激素。
3.如權(quán)利要求1所述的口服劑，其中該片劑包含孕激素顆粒，其中該孕激素顆粒包含分散于腸溶聚合物中的孕激素；和覆蓋至少部分 該片劑的包衣，該包衣含有雌激素。
4.如權(quán)利要求1所述的口服劑，其中孕激素分散于腸溶聚合物中形成整體固化形式和 其中雌激素包含于覆蓋至少部分整體式固化形式的包衣內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的口服劑，其中孕激素為屈螺酮，雌激素為乙炔雌二
6.如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的口服劑，其中孕激素為屈螺酮，雌激素具有結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的口服劑，其中腸溶聚合物包含基于羥丙基甲基纖維 素的聚合物。
8.如權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的口服劑，進(jìn)一步包含一種或多種羥烷基纖維素。
9.如權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的口服劑，其中該口服劑進(jìn)一步包含一種至少包被部 分口服劑的包衣，其中該包衣包含一種腸溶聚合物。
10.權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的混合物在制備用于使受試者達(dá)到避孕狀態(tài)的藥物中 的應(yīng)用。
11.一種制備權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的口服劑的方法，包括 制備腸溶聚合物和孕激素的混合物；加熱至少部分腸溶聚合物達(dá)到或高于該腸溶聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形成一種加熱 的腸溶聚合物和孕激素的混合物；將加熱的混合物固化成含有分散于腸溶聚合物的孕激素的固體塊；和 將分散于腸溶聚合物的孕激素和雌激素組合形成口服劑。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中加熱腸溶聚合物包括將孕激素和腸溶聚合物的混 合物置于一種熱熔擠出裝置內(nèi)。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括 由固體塊制備孕激素顆粒；和由孕激素顆粒和雌激素制備片劑。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括由固體塊制備孕激素顆粒； 由孕激素顆粒制備片劑；和 在至少部分片劑上形成包衣，該包衣包含雌激素。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括在至少部分固體塊上形成一種包衣，該包衣包含雌激素。
16.如權(quán)利要求1 15任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括在至少部分口服劑上形成一種 腸溶包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種口服劑及其使用方法，特別涉及用作女性口服避孕藥的口服藥物給藥系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑包括分散于腸溶聚合物中的孕激素和雌激素。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102083418SQ200980123463
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者克勞斯·尼基斯, 滋伍·沙克德, 賈斯汀·R·休伊 申請(qǐng)人:伊萬(wàn)斯徹有限公司