使用減壓治療刺激軟骨形成的制作方法

專利名稱：使用減壓治療刺激軟骨形成的制作方法
使用減壓治療刺激軟骨形成相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2008年6月沈日提交的美國臨時申請第61/076,0 號的權(quán)益，其 以引用方式并入。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及組織治療系統(tǒng)，并且特別地涉及用于刺激軟骨形成的方法。2.相關(guān)技術(shù)的描述臨床研究和實踐已經(jīng)顯示，在接近組織部位處提供減壓加強并且加速組織部位處 的新組織的生長。這種現(xiàn)象的應(yīng)用有很多，但是減壓的應(yīng)用在治療創(chuàng)傷上已經(jīng)特別成功。這 種治療(在醫(yī)學(xué)界經(jīng)常被稱為“負壓創(chuàng)傷療法”、“減壓療法”或“真空療法”)提供了很多益 處，包括更快的愈合和增加肉芽組織的形成。通常，減壓通過多孔墊或其他歧管作用裝置施 加于組織。除非另外指明，如本文所使用的，“或”不要求相互排他。多孔墊(經(jīng)常是開室泡 沫)含有小室或孔，小室或孔能夠?qū)p壓分配至組織并且引導(dǎo)從組織抽出的流體。多孔墊 通常被控制大小以適合存在的創(chuàng)傷、被放置為與創(chuàng)傷接觸、并且然后在創(chuàng)傷開始愈合和變 小時被周期性地替換為更小片的泡沫。多孔墊經(jīng)常被結(jié)合入具有促進治療的其他組成部分 的敷料(dressing)。雖然減壓療法已經(jīng)用于治療軟組織創(chuàng)傷，但是其尚未用于促進例如軟 骨再生。年齡、創(chuàng)傷、磨損和代謝失調(diào)例如骨關(guān)節(jié)炎對軟骨的損傷，影響世界上的數(shù)百萬 人。實際上，目前據(jù)信，由于常見的損傷軟骨的活動，全部美國人中的85%將發(fā)展為退行性 關(guān)節(jié)病。關(guān)節(jié)軟骨的逐漸退化和破壞可以是由外傷、關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)變形以及超重導(dǎo)致的。這 個過程部分通過有程序性細胞死亡或細胞凋亡使軟骨變薄。軟骨損傷或磨損的臨床表現(xiàn)經(jīng) 常是特征和使人衰弱，包括關(guān)節(jié)的腫脹、捻發(fā)音以及機能移動性降低。當(dāng)病癥惡化時，疼痛 甚至可以限制最少的體力勞動并且在休息時持續(xù)，使睡眠困難。如果病癥持續(xù)而不進行矯 正和/或治療，那么關(guān)節(jié)可以被完全破壞，導(dǎo)致患者進行總的修復(fù)的大型更換手術(shù)或?qū)е?患者殘疾。軟骨創(chuàng)傷的并發(fā)癥是多重的。例如，被損害的軟骨趨于導(dǎo)致對關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)面的 額外的損傷。對關(guān)節(jié)面的損傷與進一步限制關(guān)節(jié)運動的骨刺發(fā)育有關(guān)。此外，軟骨是身體的多個部位例如耳朵和鼻子的主要結(jié)構(gòu)支持物。因此，由創(chuàng)傷導(dǎo) 致的軟骨缺乏還可以導(dǎo)致整容(cosmetic)缺陷。因此，總而言之，損傷的和退化的軟骨導(dǎo) 致降低的生活質(zhì)量。然而，身體不能完全修復(fù)軟骨。軟骨主要包括膠原纖維、蛋白多糖和形成細胞外基 質(zhì)的彈性蛋白纖維。基質(zhì)由被稱為軟骨細胞的特定細胞形成。軟骨細胞是可以以最小的血 液供給存活的極少的細胞類型中的一種。然而，當(dāng)軟骨被損傷時，對軟骨細胞的足夠的血液 供給的缺乏導(dǎo)致不能再生新軟骨細胞，新軟骨細胞的再生的過程需要增加的營養(yǎng)量以及通 過血液流獲得其他細胞和蛋白質(zhì)。完全厚度的關(guān)節(jié)軟骨的損傷或骨軟骨損傷可以允許正常 的炎癥反應(yīng)，但引起功能上不足的纖維軟骨形成的修復(fù)。抑制或延遲關(guān)節(jié)軟骨的退化的現(xiàn)有技術(shù)包括使用抗炎藥、軟骨形成刺激因子、抗
5風(fēng)濕藥、內(nèi)吸劑、粘性保護劑(viscoprotection)以及儲存類固醇(depot steroid)的注 射。其他方法包括軟骨細胞或合成基質(zhì)的植入。一種用于軟骨損傷的治療方法是外科手術(shù)， 并對損傷的組織再附著和重構(gòu)。以上方法沒有一種是完全令人滿意的，并且這些方法幾乎 不恢復(fù)全部的機能或使組織回到其天然的正常狀態(tài)。此外，這些方法沒有一種被證明原位 地和在體內(nèi)地再生軟骨。此外，沒有已被證明的促進致密結(jié)締組織結(jié)構(gòu)例如韌帶和肌腱的愈合的方式。韌 帶和肌腱創(chuàng)傷是很普遍的并且難以愈合。實際上，通過立即手術(shù)以除去損傷的組織并且用 移植物代替損傷的組織來修復(fù)韌帶或肌腱的完全破裂或撕裂是普遍的。在手術(shù)后，移植物 接受者必須經(jīng)受康復(fù)和愈合的長期工作。通過現(xiàn)有的方法經(jīng)常難以修復(fù)韌帶和肌腱。因此， 當(dāng)修復(fù)作為選擇時，附接于韌帶或肌腱的關(guān)節(jié)和肌肉經(jīng)常被固定以使組織能夠愈合。因此，目前對用于在結(jié)締組織缺失、損傷或磨損的區(qū)域中再生結(jié)締組織的安全、簡 便、快速、低成本和高效率的系統(tǒng)和方法有迫切的需要。概述如本文例證性的實施方案描述的利用生物材料刺激軟骨的生長的系統(tǒng)和方法解 決了現(xiàn)有的軟骨修復(fù)治療存在的問題。在一個實施方案中，提供了刺激在哺乳動物的組織部位處的軟骨形成的方法，其 包括向組織部位施用軟骨細胞或軟骨細胞前體，并且向組織部位施加減壓持續(xù)足夠誘導(dǎo)在 組織部位處的新軟骨的生長的時間。在另一個實施方案中，提供了包括軟骨細胞或軟骨細胞前體的生物相容支架，其 中支架對于經(jīng)過支架傳輸減壓來說足夠多孔。在另外的實施方案中，提供了用于刺激在組織部位處的軟骨形成的系統(tǒng)，其包括 軟骨細胞或軟骨細胞前體、減壓源以及能夠從組織部位向減壓源傳輸減壓的歧管。在另外的實施方案中，提供了歧管、軟骨細胞和減壓源在刺激在哺乳動物的組織 部位處的軟骨形成上的用途。參照下文的附圖和詳細描述，例證性的實施方案的其他目的、特點和優(yōu)點將變得明顯。附圖簡述

圖1是用于治療組織的減壓療法系統(tǒng)的例證性的實施方案；圖2是圖示了根據(jù)例證性的實施方案向需要軟骨再生的組織部位施用減壓療法 的方法的流程圖；圖3圖示了根據(jù)例證性的實施方案輔助施用減壓療法以誘導(dǎo)結(jié)締組織再生的塑 模的使用；以及圖4A-4C圖示了根據(jù)例證性的實施方案表明用于軟骨再生的減壓療法的結(jié)果的 組織切片。詳細描述在以下例證性實施方案的詳細描述中，參照了形成其一部分的附圖。這些實施方 案被足夠詳細地描述以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，并且應(yīng)當(dāng)理解，可以利用其 他的實施方案并且可以做出邏輯結(jié)構(gòu)的、機械的、電學(xué)的以及化學(xué)的變化而不偏離本發(fā)明 的精神或范圍。為了避免對于使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍疚乃枋龅膶嵤┓桨竵碚f不必需的細節(jié)，描述可能省去了本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的某些信息。因此，以下的詳細描述不 被認為是限制性意義的，并且例證性實施方案的范圍僅由所附的權(quán)利要求限定。如本文所使用的，術(shù)語“減壓”通常是指小于在正在經(jīng)受治療的組織部位處的環(huán)境 壓力的壓力。在大多數(shù)情況下，該減壓將小于患者所處之處的大氣壓。可選擇地，減壓可以 小于與組織部位處的組織相關(guān)聯(lián)的流體靜壓。雖然術(shù)語“真空”和“負壓”可以用于描述施 加于組織部位的壓力，但是施加于組織部位的實際壓力減少可以顯著地小于通常與絕對真 空相關(guān)聯(lián)的壓力減少。減壓可以初始地在組織部位的區(qū)域中產(chǎn)生流體流動。當(dāng)組織部位周 圍的流體靜壓達到所期望的減壓時，流動可以減少，而且然后維持減壓。除非另外指明，本 文陳述的壓力值是表壓。相似地，提及減壓增加，通常是指絕對壓力的減少，而減壓的下降 通常指代絕對壓力的增加。如本文所使用的，術(shù)語“組織部位”是指任何組織之上或之內(nèi)的創(chuàng)傷或缺損的位 置，損傷組織包括但不限于骨組織、脂肪組織、肌肉組織、神經(jīng)組織、皮組織、血管組織、結(jié)締 組織、軟骨、肌腱或韌帶。術(shù)語“組織部位，，還可以指不一定是創(chuàng)傷的或缺陷的任何組織的 區(qū)域，而是其中期望增加或促進額外的組織的生長的更換區(qū)域。例如，可以在某些組織區(qū)域 中使用減壓組織治療，以生長可收獲并移植至另一個組織位置的額外的組織。參照圖1，示出了用于向組織部位102應(yīng)用減壓療法的系統(tǒng)100的例證性實施方 案。系統(tǒng)100的例證性實施方案向在組織部位102處的創(chuàng)傷106應(yīng)用減壓療法，組織部位 102包括例如需要通過再生被修復(fù)的軟骨。應(yīng)當(dāng)理解，組織部位102可以是任何人類、動物 或其他生物的身體組織，包括骨組織、脂肪組織、肌肉組織、皮組織、血管組織、結(jié)締組織、軟 骨、肌腱或韌帶或任何其他組織。組織部位102的治療可以包括例如腹水或滲出液的流體 的除去、例如鹽水或諸如生長因子的物質(zhì)的流體的遞送以及減壓的傳送，以促進軟骨的生 長。組織部位102上的軟骨創(chuàng)傷106可以是由多種原因?qū)е碌?，包括?chuàng)傷、手術(shù)、磨損、關(guān)節(jié) 炎、癌癥等等，或可以是先天的。系統(tǒng)100包括減壓敷料110和蓋布(drape) 114，減壓敷料110包括適合于向組織 部位102分配減壓的歧管111和適合于毗鄰創(chuàng)傷106放置的支架112，蓋布114至少部分地 覆蓋減壓敷料110以提供在組織部位102處的創(chuàng)傷106的覆蓋密封。軟骨細胞或軟骨細胞 前體可以被直接放置在組織部位102上或被容納在施用于組織部位102的支架112內(nèi)。系 統(tǒng)100還包括具有過濾器(未示出)的罐115以及減壓源116，其中罐115通過導(dǎo)管118與 減壓敷料110流體連通并且還通過導(dǎo)管119與減壓源116流體連通。減壓源116適合于向 歧管111和支架112供應(yīng)減壓，歧管111和支架112當(dāng)在操作時向組織部位102分配減壓。 導(dǎo)管118可以通過管路接頭120與減壓敷料110流體連通，以通過蓋布114向歧管111提 供減壓。在又一個實施方案中，減壓敷料110可以由連同或代替歧管111、支架112和蓋布 114的多個層或材料構(gòu)造。這些層中的某些可以是可生物吸收的，而其它的則不是。例如， 歧管111可以包括毗鄰生物惰性材料的可生物吸收材料或降解得更緩慢的可生物吸收材 料(術(shù)語在下文定義)，使得減壓敷料110可以在不從創(chuàng)傷106除去支持組織生長的任何可 吸收的支架112的情況下被除去和更換。罐115可以是過濾和保持被從組織部位102移出的滲出液和其他流體的流體儲存 器或收集構(gòu)件。罐115可以包括其他裝置(未示出)，包括以下的非限制性的實例壓力反饋裝置、體積檢測系統(tǒng)、血液檢測系統(tǒng)、感染檢測系統(tǒng)、流量監(jiān)測系統(tǒng)和溫度監(jiān)測系統(tǒng)。這些 裝置中的某些可以與減壓源116形成一體。例如，減壓源116上的減壓口可以包括包含一 個或多個過濾器例如氣味過濾器的過濾構(gòu)件。減壓源116可以是供應(yīng)減壓的任何裝置，例如真空泵、壁式引流器(wall suction)或其他源。雖然施加于組織部位的減壓的量和性質(zhì)將通常根據(jù)應(yīng)用變化，但是減 壓將通常在-5mm Hg至-500mm Hg之間并且更通常在-100mm Hg至_300mm Hg之間。減壓 治療中使用的具體的方案取決于組織部位102的位置、減壓敷料110或所利用的藥劑。此 外，減壓可以是實質(zhì)上連續(xù)的或周期的施加，使得其隨時間推移振蕩(oscillate)壓力。減 壓源116可以包括進一步促進向組織部位102應(yīng)用減壓治療的傳感器、處理單元、報警指示 器、存儲器、數(shù)據(jù)庫、軟件、顯示單元和用戶界面。在一個實施例中，傳感器或開關(guān)(未示出) 可以被布置在減壓源116處或減壓源116附近，以測定由減壓源116產(chǎn)生的源壓力。傳感 器可以與監(jiān)視和控制由減壓源116傳送的減壓的處理單元通信。軟骨可以是任何類型的軟骨。例如，透明軟骨是身體內(nèi)最普通類型的軟骨，并且在 其細胞外基質(zhì)中特征性地含有膠原II型纖維。透明軟骨存在于關(guān)節(jié)、肋軟骨(肋骨)、鼻 子、喉和生長板中。另一種類型的軟骨是存在于耳朵、氣管和會厭中的彈性軟骨。第三種 類型的軟骨組織纖維軟骨，存在于恥骨聯(lián)合、椎間盤、關(guān)節(jié)的一部分、半月板和連接肌腱或 韌帶和骨的部位中。還存在這些類型的軟骨的不同組合或中間物，例如在生長板或軟骨板 (cartilage plate)中的骨端軟骨。減壓敷料110的歧管111適合于接觸支架112或組織部位102的部分。歧管111 可以部分地或全部地與正在被減壓敷料Iio治療的組織部位102接觸。當(dāng)組織部位102是 創(chuàng)傷時，歧管111可以部分地或全部地填充創(chuàng)傷。歧管111可以有任何大小、形狀或厚度， 取決于多種因素，例如被實施的治療的類型或組織部位102的性質(zhì)和大小。例如，歧管111 的大小和形狀可以由使用者定制，以覆蓋支架112和/或組織部位102的特定部分。歧管 111可以具有例如正方形形狀，或可以被成形為圓形、多邊形、不規(guī)則形狀或任何其他形狀。 在一個例證性的實施方案中，歧管111是在歧管111與支架112接觸或在支架112附近時 將減壓分配至支架112和組織部位102的泡沫材料。泡沫材料可以是疏水的或親水的。在 一個非限制性的實施例中，歧管111是有開室的網(wǎng)狀聚氨酯泡沫，例如可從德克薩斯州的 圣安東尼奧的Kinetic Concepts, Inc.獲得的GranuFoam 敷料。在一些實施方案中，歧管111由親水材料制造，其中歧管111起到通過毛細作用將 流體帶離組織部位102的作用，同時持續(xù)作為歧管向支架112和組織部位102提供減壓。不 被任何具體的機理束縛，歧管111的毛細作用(wiching)性質(zhì)通過毛細管流動或其他毛細 作用機理將流體從支架112和組織部位102吸走。親水泡沫的實例是聚乙烯醇的開室泡沫， 例如可從德克薩斯州的圣安東尼奧的Kinetic Concepts, Inc.獲得的V. Α. C. WhiteFoam 敷料。其他親水泡沫可以包括由聚醚制造的親水泡沫?？梢哉宫F(xiàn)出親水特征的其他泡沫包 括已經(jīng)被處理或被包覆以提供親水性的疏水泡沫。在另一個實施方案中，歧管111由不必須在使用減壓敷料110之后從組織部位102 除去的天然的或合成的可生物吸收材料構(gòu)造。可生物吸收材料是能夠在身體內(nèi)被吸收或通 過排泄或代謝機能從身體除去的材料；在吸收之前，可生物吸收材料可以在體內(nèi)化學(xué)地、酶 促地或以其他方式被降解為較簡單的化學(xué)物質(zhì)。合適的可生物吸收材料可以包括但不限于
8聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的聚合性共混物。聚合性共混物還可以包括但不限于聚碳 酸酯、聚富馬酸酯和己內(nèi)酯。歧管111可以進一步作為用于新細胞生長的支架，或者可以與 支架112結(jié)合使用以促進細胞生長。在減壓被通過減壓敷料110施加時，歧管111還可以促進在組織部位102處的肉 芽形成。例如，歧管111的任何或所有的表面都可以具有不平坦的、C形的(course)或疲 倦的(jaded)輪廓，這在減壓被通過歧管111施加時產(chǎn)生在支架112和組織部位102處的 微拉伸(microstrain)和應(yīng)力。這些微拉伸和應(yīng)力已經(jīng)顯示出提高新組織生長。支架112可以被放置為毗鄰組織部位102、與組織部位102接觸或?qū)嵸|(zhì)上覆蓋組織 部位102，以促進創(chuàng)傷106中的軟骨的生長。如上文描述的，在向組織部位102傳遞減壓時， 支架112還可以作為歧管。支架112是提供創(chuàng)傷106內(nèi)的軟骨108的細胞生長的模板的三 維多孔結(jié)構(gòu)。支架材料的非限制性的實例包括磷酸鈣、膠原、PLA/PGA、羥基磷灰石、碳酸鹽 或處理過的同種異體移植材料(processed allograft material)。支架112還可以輔助將 流體遞送至組織部位102或從組織部位102移出流體。支架112還可以包括被放置在毗鄰 創(chuàng)傷106的分配表面122，以促進用于將流體和其他的材料向組織部位102移動或從組織部 位102移動至支架112中的孔的流體流動、軟骨細胞遷移等。在一些實施方案中，支架112 是柔性的，以符合組織部位102處的創(chuàng)傷106的形狀或輪廓。支架112的設(shè)計還可以起到 防止軟骨過度生長(overgrowth)的作用。支架112的形狀和柔韌性可以在不經(jīng)過過度的 實驗的情況下選擇，取決于在被治療的身體內(nèi)的軟骨的位置中正在被治療的軟骨的類型。軟骨細胞或軟骨細胞前體可以被移植或以其他方式施用于組織部位102或支架 112，以促進軟骨108的生長。軟骨細胞前體的實例是間充質(zhì)干細胞。軟骨細胞或軟骨細胞 前體的來源可以是患者自體的或包括同種異體移植、異種移植或人工制備的組織的骨軟骨 移植物(osteochondral graft)。在一個實施方案中，組織源可以是軟骨細胞培養(yǎng)物，例如 已經(jīng)通過離體細胞培養(yǎng)方法在有或沒有額外的生長因子的情況下制備的軟骨細胞或干細 胞培養(yǎng)物。細胞培養(yǎng)方法的實例參見例如美國專利第5，226，914號；第5，811，094號；第 5，053，050號；第5, 486, 359號；第5, 786,217號和第5，723，331號。組織還可以使用諸 如骨軟骨移植(mosaicplasty)的技術(shù)通過基于傳統(tǒng)的非細胞培養(yǎng)的手段來獲得，其中軟 骨使用可商購獲得的儀器，例如AcufeX7、COR系統(tǒng)或Arthrex7骨軟骨自體移植傳輸系統(tǒng) (Osteochondral Autograft Transfer System)獲得。此外，所獲得的組織可以被直接施用 于支架112，或可以被預(yù)先培養(yǎng)。細胞、軟骨細胞或軟骨細胞前體可以被瞬時地或穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染以進一步包括重組核 酸。這樣的核酸的非限制性的實例包括編碼蛋白質(zhì)，例如細胞因子、酶或調(diào)節(jié)蛋白，的那些 核酸；調(diào)節(jié)核酸，例如使天然蛋白被過度表達或沉默(例如抑制癌癥發(fā)端或發(fā)展)的啟動 子；miRNA或另一種RNAi分子；反義分子；輔助監(jiān)測組織形成的標志物；等等。熟練的技術(shù) 人員可以在不經(jīng)過過度實驗的情況下確定和制備包含用于任何具體施用的合適的重組核 酸的軟骨細胞或軟骨細胞前體。其他細胞也可以被接種至支架112上和/或放置在組織部位102表面或內(nèi)部以刺 激軟骨的生長。非限制性的實例包括成纖維細胞、免疫細胞、不是軟骨細胞前體的干細胞， 等等。在一些實施方案中，細胞對支架112的附著可以通過用化合物包覆支架112來增強， 所述化合物諸如基底膜組分、瓊脂、瓊脂糖、明膠、阿拉伯膠，I、II、III、IV和V型膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、氨基葡聚糖、聚乙烯醇、它們的混合物以及細胞培養(yǎng)領(lǐng)域的技術(shù)人員已 知的其他親水的和肽粘附的材料，在另一個實施方案中，細胞被接種至支架112上，并且孵 化支架112，然后支架112被施用于組織部位102。如上文描述的，細胞因子可以被施用于組織部位102或施用在支架112中。如本 文所使用的，細胞因子是影響細胞生長、增殖或分化的蛋白質(zhì)，包括生長因子和激素。在一 些實施方案中，細胞因子是可以促進軟骨生長的細胞因子。非限制性的實例包括骨形態(tài)發(fā) 生蛋白(BMP)-2、BMP-6、BMP-7、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β )、胰島素樣生長因子(IGF)、血小 板衍生生長因子(PDGF)或軟骨源性視黃酸敏感蛋白(cartilage-derived retinoic acid sensitive protein)(⑶-RAP)。細胞因子可以是合成的或自然產(chǎn)生的，或被放置在組織部 位102處或在支架112中的細胞自然地或轉(zhuǎn)基因地產(chǎn)生。支架112可以包括但不限于磷酸鈣、膠原、PLA/PGA、羥基磷灰石、碳酸鹽和/或處 理過的同種異體移植材料。在另一個實施方案中，支架112可以用于通過將至少一種治療 劑或預(yù)防劑結(jié)合于支架112的表面來向組織部位102釋放至少一個治療劑或預(yù)防劑。例如， 抗生素也可以被施用于支架112，然后被釋放至組織部位102。在一些實施方案中，支架112是包括使得氣孔之間流體連通的流動通道連接的多 個開放室或“孔”的多孔材料?？椎拇笮?、形狀或互連可以是均一的、不規(guī)則的或有一定型 式的(patterned)，并且可以被改變以增強或控制軟骨形成、響應(yīng)、修復(fù)或主體一體化(host integration)。此外，支架112中孔的大小、形狀或互連性可以被改變以增強或控制新形成 的軟骨108與組織部位102周圍健康組織的一體化。在各種實施方案中，支架112具有高 孔隙率(即高空氣含量)。在一些實施方案中，期望孔被設(shè)計為允許浸潤細胞的附著，以誘 導(dǎo)新軟骨形成。如上文解釋的，孔和流動室可以預(yù)先用軟骨細胞或其他細胞類型接種以促 進軟骨形成。支架112中的流動通道還促進向組織部位102提供的流體的分配和從組織部 位102除去的流體的分配，包括減壓向組織部位102的傳遞。在一個實施方案中，支架112主要由開室材料制造，開室材料包括流體連接于毗 鄰孔的多個孔，其中材料的開孔形成多個流動通道并且在材料的開放氣孔之間形成多個流 動通道?？椎某叽绾托螤畹淖兓瘜?dǎo)致流動通道的變化并且可以用于改變流體經(jīng)過材料的流 動特性。在一些實施方案中，支架112的孔徑范圍在25μπι至500μπι之間。在其他的實施 方案中，孔徑在50 μ m至250 μ m之間。在另外的實施方案中，孔徑在50 μ m至150 μ m之間。支架112可以由任何生物相容材料形成，生物相容材料即不在體內(nèi)引出任何不期 望的局部或全身效應(yīng)的材料。生物相容支架112應(yīng)當(dāng)還具有為組織生長和細胞增殖提供 足夠的支持的力學(xué)性質(zhì)和生化性質(zhì)?？梢允褂糜⑹显囼灆C(Instron tester)表征材料的 諸如拉伸強度的力學(xué)性質(zhì)，用凝膠滲透色譜法(GPC)表征分子量，用差示掃描量熱法(DSC) 表征玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以及用紅外(IR)光譜表征鍵結(jié)構(gòu)。也可以用例如誘變劑測試(例如 涉及埃姆斯策動(Ames assay)或體外致畸測定(teratogenicity assay)的)，或用于免 疫原性、炎癥、釋放或降解的在動物中的生化研究、細胞研究或植入研究，表征材料的毒性 (toxicology)ο在一個實施方案中，支架112由生物惰性材料形成，生物惰性材料即在體內(nèi)不引 起任何響應(yīng)并且在體內(nèi)不是可生物吸收的或以其他方式降解的材料。在另一個實施方案 中，支架112由如上文定義的術(shù)語的可生物吸收材料形成。無論支架112是可生物吸收的還是生物惰性的，當(dāng)其接觸組織部位102時，支架112也可以是生物相容的。如果支架112 由可生物吸收材料制造，那么材料可以被設(shè)計為在期望的時間范圍內(nèi)降解。在一個實施方 案中，期望的降解時間范圍是六星期至十二星期。在另一個實施方案中，期望的降解時間范 圍在三個月至一年之間。在又一個實施方案中，期望的降解時間大于一年。此外，在一些實 施方案中，由可生物吸收材料制造的支架112可以與用于制造支架112的材料的分子量相 關(guān)的方式降解。在這些實施方案中，包括較高分子量的材料的支架112經(jīng)常比包括較低分 子量的材料的支架112在更長的時間內(nèi)保持結(jié)構(gòu)完整性。支架112可以通過熔紡、擠出、鑄造或聚合物加工領(lǐng)域熟知的其他技術(shù)來形成。如 果使用溶劑，那么優(yōu)選的溶劑是被處理除去的那些溶劑或在處理之后保留的量是生物相容 的那些溶劑?？梢杂糜谛纬芍Ъ?12的聚合物的實例包括天然聚合物和合成聚合物。可以 使用的合成聚合物包括但不限于可生物吸收聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、 乳酸-乙醇酸共聚物(polylactic-coglycolide acid) (PLGA)和其他多羥基酸、聚己內(nèi)酯、 聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚縮醛、可降解聚氰基丙烯酸酯或可降解聚 氨酯，以及聚丙交酯-乙交酯(PLAGA)共聚物(polylactide-coglycolide polymer)或聚 乙二醇-PLAGA共聚物。天然聚合物的實例包括但不限于蛋白質(zhì)例如白蛋白、膠原、纖維蛋 白和合成聚氨基酸，以及多糖例如藻酸鹽、肝素，以及其他天然存在的糖單元的可生物降解 聚合物。聚合性共混物還可以包括但不限于聚碳酸酯、聚富馬酸酯和己內(nèi)酯。在一些實施方案中，可生物吸收的支架112由PLA、PGA或PLA/PGA共聚物制造。 PLA聚合物可以由乳酸的環(huán)酯制備。乳酸的L(+)和D(-)形式以及D(-)和L(+)乳酸的非旋 光性的DL-乳酸混合物都可以用于制備PLA聚合物。PGA是乙醇酸(羥基乙酸)的均聚物。 通常，在乙醇酸向聚乙醇酸轉(zhuǎn)化時，乙醇酸初始地與自身反應(yīng)以形成環(huán)酯乙交酯(cyclic ester glycolide)，環(huán)酯乙交酯在熱和催化劑的存在下被轉(zhuǎn)化為高分子量直鏈聚合物。還 包括，支架112可以是提供經(jīng)過多個三維通道的流體連通的氈化墊(felted mat)、液體、凝 膠、泡沫或任何其他生物相容材料。蓋布114覆蓋減壓敷料110并且作為諸如液體、空氣和其他氣體的流體的傳輸?shù)?半滲透性屏障。蓋布114在一些實施方案中為減壓敷料110提供結(jié)構(gòu)支持，可以使用任何 技術(shù)，包括通過粘合劑，耦合于減壓敷料110或歧管111。如本文所使用的，術(shù)語“耦合”包 括通過單獨的物體耦合并且包括直接耦合。術(shù)語“耦合”還包括借助于從同一片材料形成 的組成部分中的每個彼此連續(xù)的兩個或更多個組成部分。此外，術(shù)語“耦合”可以包括化學(xué) 的(例如通過化學(xué)鍵)、機械的、熱的或電學(xué)的耦合?？梢詫⑵绻?11耦合于蓋布114的技 術(shù)的具體的非限制性的實例包括焊接(例如超聲或Rf焊接)、結(jié)合、粘合劑、粘固劑等等。 在可選擇的實施方案中，蓋布114不是分離的粘著結(jié)構(gòu)，而是歧管111自身可以包括起與蓋 布114相同的作用的不可滲透材料的襯里。蓋布可以是提供氣體密封或流體密封的任何材料。蓋布可以例如是不可滲透的或 半滲透的彈性材料?！皬椥浴币庵妇哂袕椥泽w的性質(zhì)。其通常是指具有橡膠樣性質(zhì)的聚合物 材料。更具體地，大多數(shù)彈性體具有大于100%的伸長率和相當(dāng)大的回彈性。材料的回彈 性是指材料從彈性形變恢復(fù)的能力。彈性體的非限制性的實例包括天然橡膠、聚異戊二烯、 丁苯橡膠、氯丁橡膠、聚丁二烯、丁腈橡膠、丁基橡膠、乙丙橡膠、乙烯丙烯二烯單體、氯磺化 聚乙烯、聚硫橡膠、聚氨酯、EVA膜、共聚酯以及硅氧烷。蓋布材料的具體實例包括硅氧烷蓋布、3M Tegaderm 蓋布、丙烯酸蓋布(例如可從Avery Dennison獲得的丙烯酸蓋布)或切 口蓋布(incise drape)。在操作中，系統(tǒng)100用于刺激在組織部位102處的軟骨的形成。護理者可以向組織 部位102或減壓敷料110施用軟骨細胞或軟骨細胞前體，然后通過歧管111和支架112向 組織部位102施用減壓持續(xù)足以導(dǎo)致在組織部位102處的新軟骨形成的時間。減壓的施用 可以使得柔性蓋布114壓縮并且符合組織部位102的表面，因為空氣被從蓋布114和組織 部位102之間的空間內(nèi)除去。在某些應(yīng)用中，系統(tǒng)100可以用于整容地改變具有軟骨的組 織，例如鼻子或耳朵。軟骨也可以在一種哺乳動物上獲得，然后被移植于另一種哺乳動物， 例如在小鼠身上生長鼻子或耳朵以向人類移植。系統(tǒng)100也可以被施用于軟骨創(chuàng)傷106并 且用于至少部分地填充創(chuàng)傷106。系統(tǒng)100也可以允許對固定、溫度、壓力(以及其與關(guān)鍵氣體例如氧的相關(guān)聯(lián)的 梯度)、滲透力、腫脹力(oncotic force)以及各種營養(yǎng)物質(zhì)和藥劑的加入或除去的有效控 制。此外，可以使現(xiàn)有系統(tǒng)和方法中施加減壓的裝置能夠通過預(yù)程序化的協(xié)調(diào)的流入和流 出循環(huán)，傳遞用于操縱氣體和液體路徑的要素。這樣的循環(huán)將被設(shè)計為保持系統(tǒng)的期望的 完整性和穩(wěn)定性，并且仍然允許多重力、流量和濃度在可容忍的范圍內(nèi)變化。系統(tǒng)100還可以被配置為向組織部位102遞送流體，即液體或氣體。在本實施方 案中，用于向組織部位102遞送流體125的流體供應(yīng)IM與減壓敷料110通過導(dǎo)管1 流 體連通，導(dǎo)管1 可以直接地或通過導(dǎo)管118間接地連接于減壓敷料110 (未示出)，間接地 連接需要使用用于分別控制減壓從減壓源116的傳送和/或流體125從流體供應(yīng)IM的傳 送的閥127和128。流體供應(yīng)IM可以與減壓源116分離、附接于減壓源116或整合在減壓 源116內(nèi)。流體供應(yīng)IM使治療過程能夠用流體灌注組織部位102以沖洗污染物，抵抗感染 或促進創(chuàng)傷106中的組織生長。因此，流體供應(yīng)1 可以用于向組織部位102遞送多種灌 洗流體、生長因子、抗生素、麻醉劑、抗菌劑、抗病毒劑、細胞生長促進劑或化學(xué)活性劑。為了 相似的目的，流體供應(yīng)124也可以用于向組織部位102遞送氣態(tài)流體，目的包括例如遞送少 量的無菌空氣以在保持或不保持減壓的情況下促進和保持在組織部位102處的治療效果。參照圖2，提供了概述向需要軟骨再生或通過利用減壓系統(tǒng)愈合的組織部位施用 減壓療法的方法的例證性實施方案的流程圖。首先，被關(guān)注的組織區(qū)域被例如護理者鑒別 (步驟201)。如果組織部位位于患者的皮膚下，即不在直接的視線之內(nèi)，那么護理者可以通 過利用成像設(shè)備和技術(shù)，例如MRI成像，來鑒別組織部位。此時，然后護理者將確定將經(jīng)過 患者身體到達組織區(qū)域的對健康的、正常的組織引起最少的損傷的最佳路徑。然后歧管被遞送至組織部位(步驟202)。此外，取決于實施方案，可以在歧管被遞 送至組織部位之前或之后，連接傳送減壓、流體、氣體或空氣的導(dǎo)管。如果組織部位位于患 者的皮膚以下，那么歧管可以通過經(jīng)過患者的皮膚和經(jīng)過任何間質(zhì)組織插入身體中來被遞 送至組織部位。在一些實施方案中，涵蓋了組織部位具有不足以插入歧管的空間。在這些實施方 案中，可以插入產(chǎn)生空隙的裝置。例如，該裝置可以是可膨脹的裝置。產(chǎn)生了空隙后，則可 以遞送歧管。然后歧管的主要分配表面被定位為毗鄰組織部位(步驟20 。然后減壓被施加于 組織部位(步驟204)。減壓可以連續(xù)地或以間歇方式施加。此外，涵蓋了減壓可以與如上
12文討論的促進愈合或再生的流體、空氣或藥劑的遞送交替進行。減壓療法的長度和力度可以由護理者根據(jù)多種因素適當(dāng)?shù)卮_定，所述因素例如以 往的經(jīng)驗、結(jié)締組織再生速率等?？梢栽谲浌遣糠只蛲耆卦偕?，除去歧管(步驟205)。在一些實施方案中，支架的開孔或流動通道可以被設(shè)計為促進某種結(jié)締組織以特 定的三維形狀生長。因此，在一個實施方案中，支架可以被設(shè)計為促進身體表面例如耳朵的 軟骨生長。更具體地參照圖3，示出了用于在耳朵301的頂部的組織部位302處向耳朵301 應(yīng)用減壓療法的系統(tǒng)300的例證性的實施方案。系統(tǒng)300的這一例證性實施方案向耳朵 301的缺失部分或軟骨創(chuàng)傷306應(yīng)用減壓療法，以再生缺失的軟骨。組織部位302的軟骨創(chuàng) 傷306可以已經(jīng)由任何原因?qū)е拢ɡ缤鈧?、手術(shù)或癌癥。系統(tǒng)300包括減壓敷料303 和蓋布314，減壓敷料303包括適合于向組織部位302分配減壓的歧管311和適合于毗鄰軟 骨創(chuàng)傷306放置的支架312，蓋布314至少部分地覆蓋減壓敷料303以提供覆蓋在組織部 位302處的創(chuàng)傷306的空氣密封。系統(tǒng)300的其余部件包括構(gòu)成上文描述的系統(tǒng)100的相 同部件，包括例如將導(dǎo)管118流體耦合于減壓敷料303的管接頭120。以上描述的系統(tǒng)300 的所有部件以與系統(tǒng)100的部件相似的方式操作。如上文描述的，支架312可以被放置為毗鄰組織部位302、與組織部位302接觸或 實質(zhì)上覆蓋組織部位302，以促進軟骨創(chuàng)傷306中的軟骨的生長。支架312是提供用于創(chuàng) 傷306內(nèi)的軟骨的細胞生長的模板的三維多孔結(jié)構(gòu)。支架312的形狀和柔性可以基于耳朵 301的所需形狀選擇，如由減壓敷料303上的虛線表示的。在一個實施方案中，可以使用塑 模(mold)(未示出)將支架312形成為所需形狀。塑模被創(chuàng)建為符合具有缺失部分的組織 部位302處的耳朵301，那么塑?？梢杂糜趯⒅Ъ?12形成修復(fù)軟骨創(chuàng)傷306所需的三維形 狀。如上文描述的，支架312可以含有軟骨細胞，或頂層(coping)可以直接施用于軟骨創(chuàng) 傷306。如上文詳細描述的，當(dāng)包括支架312的減壓敷料303被放置在軟骨創(chuàng)傷306的空隙 內(nèi)時，蓋布314被放置為覆蓋減壓敷料303。然后可以通過使用經(jīng)導(dǎo)管118流體地耦合于減 壓敷料303的減壓源(未示出)施用減壓療法。在另一個實施方案中，塑?？梢员环胖脼楦采w產(chǎn)生軟骨創(chuàng)傷306，產(chǎn)生可以被由流 體供應(yīng)(未示出)經(jīng)過導(dǎo)管118遞送的或流體的其他獨立供應(yīng)遞送的含有軟骨細胞的流體 填充的空隙。在流體填充塑模和軟骨創(chuàng)傷306之間的空隙之后，流體硬化以形成采用用于 在組織部位302處再生的軟骨的所需形狀的三維支架312。支架也可以在硬化之后用軟骨 細胞接種。按照如本文公開的說明書的考量或本發(fā)明的實施，在本文的權(quán)利要求的范圍內(nèi)的 其他實施方案對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是明顯的。期望說明書與實施例共同地意在僅被認 為是示例性的，且本發(fā)明的范圍和精神由實施例之后的權(quán)利要求表明。在下文的實施例中 描述了例證性的實施方案。實施例軟骨組織形成的誘導(dǎo)觀察到響應(yīng)于向完整的顱骨骨膜的表面應(yīng)用減壓療法的軟骨形成。這些觀察是有 意義的，因為響應(yīng)于療法的軟骨形成是獨特的并且在組織工程領(lǐng)域受到很大關(guān)注。在不存 在支架材料并且僅施加減壓的情況下觀察這些形成。在不經(jīng)受減壓的對照中，未觀察到軟 骨形成。由先天的異?；蚣膊∫约皠?chuàng)傷導(dǎo)致的軟骨退化具有嚴重的臨床后果。由于缺乏血液供給以及后續(xù)的創(chuàng)傷愈合響應(yīng)，對軟骨的損傷通常引起身體的不完全修復(fù)。完全厚度的 關(guān)節(jié)軟骨的損傷或骨軟骨損傷提供正常的炎癥反應(yīng)，但是引起低質(zhì)的纖維軟骨形成。外科 手術(shù)經(jīng)常是唯一的選擇。用于修復(fù)軟骨損傷的治療經(jīng)常是不能令人滿意的，并且?guī)缀醪换?復(fù)全部的機能或使組織回到其天然的正常狀態(tài)。本實施例證實了使用GranuFoam 和減壓 治療的從骨膜誘導(dǎo)新軟骨。評估泡沫歧管和減壓誘導(dǎo)骨膜合成新軟骨的能力。暴露兔的完整的未受損傷的顱 骨。將GranuFoam (KCI Licensing, Inc.，圣安東尼奧，德克薩斯州)泡沫敷料施用于骨。 對于某些治療，還使被泡沫覆蓋的骨經(jīng)受減壓。在治療之后，使已治療的骨經(jīng)受石蠟包埋、 切斷和染色，以評估治療對新的骨形成的效果。圖4A示出了兔顱骨中的天然的未受損傷的骨膜。點表示骨膜的骨皮質(zhì)和薄層之 間的界限。通過對比，圖4B和4C示出，通過使用GranuFoam 和減壓(_125mm Hg)，誘導(dǎo)延 伸的軟骨組織覆蓋骨膜?？紤]到以上內(nèi)容，將觀察到，實現(xiàn)了本發(fā)明的幾種優(yōu)點并且獲得了其他優(yōu)點。因為 可以在以上方法和組成中作出各種變化而不偏離本發(fā)明的范圍，所以以上說明書中含有的 以及附圖中示出的所有內(nèi)容都意在應(yīng)當(dāng)被解釋為例證性的并且不作為限制意義的。本說明書中引用的所有參考文獻都據(jù)此以引用方式并入。本文對參考文獻的討論 僅僅意在概述作者進行的主張，并且不做出任何參考文獻構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的承諾。申請人保 留質(zhì)疑所引用的參考文獻的準確性和恰當(dāng)性的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種刺激在哺乳動物的組織部位處的軟骨形成的方法，所述方法包括 向所述組織部位施用軟骨細胞或軟骨細胞前體；并且向所述組織部位施加減壓持續(xù)足夠?qū)е略谒鼋M織部位處的新軟骨形成的時間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體在被施用于所述組 織部位的生物相容支架中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織部位具有軟骨缺陷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述缺陷是先天的或由關(guān)節(jié)炎、癌癥或創(chuàng)傷導(dǎo)致。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述減壓經(jīng)過連接于減壓源的歧管被施用于所述 組織部位。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述歧管是被施用于所述組織部位的生物相容支^K O
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是軟骨細胞。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是間充質(zhì)干細胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生物相容支架是可生物吸收的。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述生物相容支架包括多羥基酸、聚己內(nèi)酯、聚 碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚縮醛、可降解聚氰基丙烯酸酯或可降解聚氨
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述生物相容支架包括聚丙交酯-乙交酯 (PLAGA)共聚物或聚乙二醇-PLAGA共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括向所述組織部位施用細胞因子。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述細胞因子在生物相容支架中。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述細胞因子是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2、 BMP-6、BMP-7、轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)或軟骨源性視黃酸敏感蛋白(CD-RAP)。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述細胞被接種至所述支架上，并且所述支架在 植入之前被孵化。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素被施用于所述組織部位。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述抗生素被施用于生物相容支架，所述生物 相容支架被施用于所述組織部位。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述新軟骨被移植至接受者的組織部位。
20.一種生物相容支架，其中所述支架包括軟骨細胞或軟骨細胞前體，并且其中所述支 架對于經(jīng)過所述支架傳輸減壓來說足夠多孔。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是軟骨細胞。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是間充質(zhì)干細胞。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體包括重組核酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的支架，其中所述重組核酸編碼蛋白質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的支架，其中所述重組核酸編碼miRNA或反義分子。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，其中所述支架是可生物吸收的。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，包括多羥基酸、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、 聚氨基酸、聚原酸酯、聚縮醛、可降解聚氰基丙烯酸酯或可降解聚氨酯。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，包括聚丙交酯-乙交酯(PLAGA)共聚物或聚乙二 醇-PLAGA共聚物。
29.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，還包括細胞因子。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的支架，其中所述細胞因子是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2、 BMP-6、BMP-7、轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)或軟骨源性視黃酸敏感蛋白(CD-RAP)。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的支架，還包括抗生素。
32.一種用于刺激在組織部位處的軟骨形成的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 軟骨細胞或軟骨細胞前體；減壓源；以及歧管，其能夠從所述組織部位向所述減壓源傳輸減壓。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述歧管是生物相容支架。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括所述軟骨細胞或軟骨細胞前體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是軟骨細胞。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是間充質(zhì)干細胞。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體包括重組核酸。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的系統(tǒng)，其中所述生物相容支架是可生物吸收的。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括多羥基酸、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、 聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚縮醛、可降解聚氰基丙烯酸酯或可降解聚氨酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括聚丙交酯-乙交酯(PLAGA)共聚 物或聚乙二醇-PLAGA共聚物。
41.根據(jù)權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，還包括細胞因子。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的系統(tǒng)，其中所述細胞因子是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(ΒΜΡ)-2、 BMP-6、BMP-7、轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)或軟骨源性視黃酸敏感蛋白(CD-RAP)。
43.根據(jù)權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，還包括抗生素。
44.權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)在刺激在哺乳動物的組織部位處的軟骨形成上的用途。
45.一種用于刺激在組織部位處的軟骨形成的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 減壓源，其用于向所述組織部位施加減壓；支架，其布置為毗鄰所述組織部位并且具有軟骨細胞或軟骨細胞前體； 歧管，其布置為毗鄰所述支架，并且與所述減壓流體地連通以向所述組織部位分配減 壓；以及蓋布，其適合于覆蓋并且實質(zhì)上密封所述歧管和所述支架于所述組織部位內(nèi)，以在減 壓被施加時保持所述組織部位處的減壓；借此所述軟骨細胞或軟骨細胞前體和減壓刺激在所述組織部位處的新軟骨的形成。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的系統(tǒng)，其中所述支架是生物相容的。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括所述軟骨細胞或軟骨細胞前體。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是軟骨細胞。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體是軟骨細胞。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述軟骨細胞或軟骨細胞前體包括重組核酸。
51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述生物相容支架是可生物吸收的。
52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括多羥基酸、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、 聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚縮醛、可降解聚氰基丙烯酸酯或可降解聚氨酯。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的系統(tǒng)，其中所述支架包括聚丙交酯-乙交酯(PLAGA)共聚 物或聚乙二醇-PLAGA共聚物。
54.根據(jù)權(quán)利要求55所述的系統(tǒng)，還包括細胞因子。
55.根據(jù)權(quán)利要求討所述的系統(tǒng)，其中所述細胞因子是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2、 BMP-6、BMP-7、轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)或軟骨源性視黃酸敏感蛋白(CD-RAP)。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的系統(tǒng)，還包括抗生素。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的系統(tǒng)在刺激哺乳動物的組織部位處的軟骨形成的用途。
全文摘要
提供了刺激在哺乳動物的組織部位處的軟骨形成的方法。還提供了生物相容支架。此外，提供了用于刺激在組織部位處的軟骨形成的系統(tǒng)。還提供了歧管、軟骨細胞和減壓源在刺激在哺乳動物的組織部位處的軟骨形成上的用途。
文檔編號A61K35/32GK102065929SQ200980122557
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者埃里克·史蒂文森, 拉里·斯溫, 肖恩·湯普遜, 邁克爾·理查德·吉魯阿爾 申請人:凱希特許有限公司