新型協同效應的制作方法

專利名稱：新型協同效應的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗癌組合、包含所述抗癌組合的藥物組合物、及其治療癌癥的用途。具 體地說，本發明基于如下發現包含至少一種細胞結合劑藥物結合物(例如，免疫結合物) 和一種或多種化療劑以及任選額外添加皮質類固醇(例如地塞米松)的組合的施用具有治 療協同作用或相對于單獨抗癌劑提高癌癥治療的治療指數，所述化療劑選自蛋白酶體抑制 劑(例如硼替佐米)、免疫調節劑/抗血管生成劑(例如沙利度胺或來那度胺)和DNA烷化 劑(例如苯丙氨酸氮芥)。本發明還提供通過施用治療有效量的這種組合調節選定細胞群 (例如癌細胞)生長的方法。
背景技術：
臨床前，可以在體外對細胞系或者在體內用不同腫瘤模型研究抗癌藥物組合的效 應。通常，具有不同的殺傷機制，即，在細胞中具有不同靶的抗癌藥物被組合。在此類實驗 系統中，發現具有獨立靶(相互排斥的藥物)的兩種抗癌藥物以加合、協同或拮抗方式起作 用。Chou和Talalay (Adv. Enzyme Regul. 1984,22 :27-55)開發了可以定性和定量方式準確 描述實驗結果的數學方法。對于相互排斥的藥物，他們顯示廣義的等效線方程應用于任何 程度的效應(參見第52頁，Chou和Talalay)。等效線或等效線圖是具有相同效應程度的兩 種藥物的所有劑量組合的展示，例如，兩種細胞毒性藥物的組合將實現相同程度的細胞殺 傷，例如20%或50%的細胞殺傷。該方程適用于任何程度的效應，并且圖形展示將具有相 同的形狀(第M頁，第1行，Chou和I1aIalay)，其展示于圖IlD(第5頁，Chou和hlalay)。 在等效線圖中，直線表示加合效應，凹曲線(直線下曲線)代表協同效應，凸曲線(直線上 曲線)代表拮抗效應。這些曲線還顯示兩種互相排斥的藥物的組合將在整個濃度范圍內顯 示相同類型的效應，組合是加合性、協同性或拮抗性的。大部分藥物組合顯示加合效應。然 而在一些情況下，組合顯示比加合效應更小或更大的效應。這些組合被分別稱為拮抗的或 協同的。拮抗或協同效應是不可預測的，并且是預料不到的實驗結果。如果組合在治療上 優于在最佳劑量使用的任一種組分，則該組合表現出治療協同作用。參見T. H. Corbett等， Cancer Treatment Reports，66，1187 (1982)。Tallarida RJ (J Pharmacol Exp Ther. 2001 Sep;298(3) :865-72)還指出“明顯產生類似效應的兩種藥物在并存使用時有時會產生放 大或減小的效應。有必要定量評估來區分這些情況與簡單的加合作用”。拮抗或協同效應的不可預測性是本領域技術人員公知的，在幾個其他研究中被說 明，例如Knight等，參見BMC Cancer 2004，4:83。在該研究中，作者測量了單獨的吉非替 尼(還成為易瑞沙)或與不同的細胞毒性藥物(順鉬、吉西他濱、奧沙利鉬和蘇消安)組合 的吉非替尼抗多種實體瘤的活性，所述實體瘤包括乳腺癌、結腸直腸癌、食管癌和卵巢癌、 未知原發部位的癌、皮膚和葡萄膜黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和肉瘤。
他們發現，當根據單劑吉非替尼測試腫瘤時觀察到的腫瘤生長抑制(TGI)程度存 在不均一性。在7% (6/86)的腫瘤中，觀察到腫瘤生長的顯著抑制，但是大多數腫瘤顯示適 度響應，導致低程度的TGI。有趣的是，當與不同細胞毒性藥物組合使用時，吉非替尼具有 正效應和負效應。在59% (45/76)的測試腫瘤中，吉非替尼的加入似乎加強細胞毒性劑或 組合的作用(這些中，11% (5/45)具有>50%的指數■下降)。在38%的腫瘤(四/76) 中，當吉非替尼+細胞毒性藥物的組合與單獨細胞毒性藥物比較使用時，TGI被降低。在其 余3% (2/76)中，沒有觀察到變化。作者總結，與不同細胞毒性劑(順鉬；吉西他濱；奧沙利鉬；蘇消安和蘇消安+吉 西他濱)組合的吉非替尼是一把雙刃劍它們對生長速率的影響可以使一些腫瘤對伴隨的 細胞毒性化療更具抗性，而它們對細胞因子介導的細胞存活(抗凋亡)機制的影響可以加 強對其他個體腫瘤對相同藥物的敏感性。參見第7頁的結論；還參見圖3. Knight等，BMC Cancer 2004,4 :83。因此，該研究證明已知用于相同目的的兩種化合物為該目的而組合，可能不必執 行相同目的。然而發現活性劑的高效組合，即協同混合物是有挑戰性的。偶然發現不是有效的 途徑，因為潛在的藥劑組合的數目大得驚人。例如，即使是5000種潛在藥劑的相對小的組， 也存在5萬億倍的可能的組合。根據對機制的了解而減少潛在組合的其他正常發現策略的 潛力也是有限的，因為活生物體的許多生物終點受多個途徑影響。這些途徑通常是未知的， 即使它們是已知的，所述途徑相互作用以產生生物終端效應的方式通常也是未知的。之前我們證明了包含與單克隆抗體連接的類美登醇(maytansinoid)的類美登醇 免疫結合物與紫杉烷化合物、埃博霉素化合物、鉬化合物、表鬼白毒素化合物和喜樹堿化合 物的協同組合。即使之前被證明的藥物組合的協同使用沒有消除期待新協同組合的需求，因為協 同效應是不可預測的并且因為這些是預料不到的實驗結果。例如，在治療自體免疫缺陷綜 合征(AIDQ時涉及高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)，認為HIV-I病毒逆轉錄酶(RT)和 病毒蛋白酶(PR)的抑制劑混合物表現出對病毒復制的協同抑制。后來，有趣的是，在兩類 RT抑制劑中也發現協同作用-即，核苷RT抑制劑(NRTI)在不存在I3R抑制劑下顯示出與 非核苷RT抑制劑(NNRTI)的協同作用。例如，NRTI、AZT(疊氮胸苷)和NNRTI、奈韋拉平 在組合給予時表現出協同作用(Basavapathruni A 等，J. Biol. Chem.，Vol.279，Issue 8， 6221-6224,February 20，2004)。因此，依然需要發現顯示協同作用并且可以有效用于治療 和預防引起衰弱的疾病(例如癌癥)的藥物組合。發明概述本發明基于如下發現包含至少一種細胞結合劑藥物結合物(例如，免疫結合物) (下文稱為“結合物”)和一種或多種化療劑以及任選進一步組合皮質類固醇(例如地塞米 松)的組合的施用具有治療協同作用或相對于單獨使用的免疫結合物或單獨使用的化療 劑或未添加免疫結合物時與另一化療劑的組合提高癌癥治療的治療指數，所述化療劑選自 蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、免疫調節劑/抗血管生成劑(例如沙利度胺或來那度 胺)和DNA烷化劑(例如苯丙氨酸氮芥)。在優選實施方案中，所述結合物和化療劑與皮質類固醇(例如地塞米松)組合施用。例如，免疫結合物例如人源化抗體N901-類美登醇結合物(huN901-DMl)與沙利度胺/ 地塞米松、來那度胺/地塞米松或硼替佐米/地塞米松組合施用，其中此類組合具有治療協 同作用或者相對于單獨使用的免疫結合物、單獨使用的化療劑或未添加免疫結合物時與另 一化療劑的組合提高癌癥治療的治療指數。在另一實施方案中，兩種或多種化療劑與免疫結合物組合使用。例如，硼替佐米和 來那度胺在皮質類固醇(例如地塞米松)存在或不存在下與huN901類美登醇結合物組合 使用，其中此類組合具有治療協同作用或者相對于單獨使用的免疫結合物、單獨使用的化 療劑或未添加免疫結合物時與另一化療劑的組合提高癌癥治療的治療指數。本文使用的術語"治療協同作用"指結合物與一種或多種化療劑的組合的治療 效應大于結合物與一種或多種化療劑的組合的加合效應。本發明的另一目的描述改善或治療有相應需要的患者的癌癥的方法，通過向患者 施用治療有效量的至少一種結合物(例如，免疫結合物)和一種或多種化療劑(例如蛋白 酶體抑制劑、免疫調節劑/抗血管生成劑或DNA烷化劑)且任選進一步添加皮質類固醇(例 如地塞米松)，使得該組合具有治療協同作用或相對于單獨使用的抗癌劑或未添加免疫結 合物時的組合提高癌癥治療的治療指數。在進一步方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含有效量的結合物(例如，免 疫結合物)和一種或多種化療劑(例如，蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑/抗血管生成劑或 DNA烷化劑)，任選與藥學上可接受的載體一起。本發明還進一步提供結合物(例如，免疫結合物)和化療劑(例如，蛋白酶體抑制 劑、免疫調節劑/抗血管生成劑或DNA烷化劑)與任選添加的皮質類固醇制備藥劑的用途， 所述藥劑用于通過同時、順序或分開施用而治療癌癥或異常細胞增殖導致的任何疾病的組 合療法。例如，結合物和藥物可以在同一天或不同天施用，對于每種藥劑使用最佳的給藥方 案。例如，在一個實施方案中，兩種化合物可以彼此在十天內施用，在另一實施方案中，彼此 在五天內施用，而在另一實施方案中，彼此在M小時內施用，或者甚至同時施用。可選地， huN901-DMl、化療劑、皮質類固醇或其任何組合可以每隔一天、隔日、每周一次或范圍從0 至7天(例如，第0、1、2、3、4、5、6或7天)或者范圍從0至4周(例如，0、1、2、3或4周，包 括可總計在1或更多周的天數)的時間周期施用。在一些情況下，可能優選的是化療劑首 先被施用，隨后施用結合物。例如，硼替佐米在第0天施用，隨后在第3天施用huN901-DMl。 藥物施用可以由本領域技術人員按照臨床情況的要求來確定。本發明還描述了調節選定細胞群(例如癌細胞)生長的方法，通過施用治療有效 量的至少一種結合物(例如，免疫結合物)和一種或多種化療劑(例如蛋白酶體抑制劑、免 疫調節劑/抗血管生成劑或DNA烷化劑)且任選添加皮質類固醇，使得該組合具有治療協 同作用或相對于單獨使用的抗癌劑或未添加免疫結合物時的組合提高癌癥治療的治療指 數。所述結合物可以包括細胞結合劑和至少一種用于殺傷選定細胞群的治療劑。本發明的這些和其他方面在本文詳細描述。附圖
簡述圖IA顯示Molp-8多發性骨髓瘤異種移植物中huN901_DMl與苯丙氨酸氮芥的組 合。圖IB是顯示數據的表格(表1)。圖2A顯示Molp-8多發性骨髓瘤異種移植物中huN901_DMl與沙利度胺的組合。圖2B是顯示數據的表格(表2)。圖3A顯示0PM2多發性骨髓瘤異種移植物中huN901_DMl與硼替佐米的組合。圖 3B是顯示數據的表格(表3)。圖4A顯示大多發性骨髓瘤異種移植物中huN901-DMl與硼替佐米(低劑量) 的組合。圖4B是顯示數據的表格(表如)。圖4C顯示大多發性骨髓瘤異種移植物中huN901-DMl與硼替佐米(高劑量) 的組合。圖4D是顯示數據的表格(表4b)。圖5A顯示0PM2多發性骨髓瘤異種移植物中huN901_DMl與來那度胺的組合。圖 5B是顯示數據的表格(表5)。圖6顯示huN901_DMl與硼替佐米的抗腫瘤活性的方案依賴性。圖7A顯示Molp-8多發性骨髓瘤異種移植物中huN901_DMl與來那度胺+低劑量 地塞米松的三重組合。圖7B是顯示數據的表格(表7a)。圖8A顯示在用huN901_DMl與來那度胺+低劑量地塞米松的三重組合治療之后， Molp-8多發性骨髓瘤異種移植物中凋亡標志物半胱天冬酶-3的免疫組織化學分析。圖8B顯示與任何單獨療法的治療相比較，huN901-DMl與來那度胺+低劑量地塞 米松的三重組合治療的Molp-8多發性骨髓瘤異種移植物中腫瘤細胞凋亡的統計學顯著的 協同增加。發明詳述本發明基于如下預料不到的發現至少一種結合物(例如，免疫結合物)和至少一 種化療劑(例如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑/抗血管生成劑或DNA烷化劑)且任選進一 步添加皮質類固醇(地塞米松)的施用具有治療協同作用或相對于單獨免疫結合物、單獨 使用的化療劑或未添加免疫結合物時與另一化療劑的組合提高癌癥治療的治療指數。適合 的結合物和化療劑在本文描述。結合物本發明的結合物包含與細胞結合劑連接的至少一種用于殺傷選定細胞群的治療 劑。用于殺傷選定細胞群的治療劑優選是抗有絲分裂劑。本領域已知的抗有絲分 裂劑通過抑制微管蛋白聚合并由此抑制微管形成來殺傷細胞。本領域已知的任何抗有 絲分裂劑可用于本發明，包括例如類美登醇、長春花生物堿、多拉司他汀、auristatin、 cryptophycinaubulysin和/或通過抑制微管蛋白聚合殺傷細胞的任何其他劑。優選地， 所述抗有絲分裂劑是類美登醇。細胞結合劑可以是結合細胞，通常且優選動物細胞(例如，人細胞)的任何適合的 物質。細胞結合劑優選是肽或多肽。適合的細胞結合劑包括例如抗體(例如，單克隆抗體 及其片段)、淋巴因子、激素、生長因子、營養素轉運分子(例如，運鐵蛋白)。用于殺傷選定 細胞群的治療劑和可以是免疫結合物部分的細胞結合劑在下文更詳細描述。類美登醇可用于本發明的類美登醇是本領域公知的，并且可以根據已知方法從天然來源分 離或者根據已知方法合成制備。適合的類美登醇的實例包括美登醇和美登醇類似物。適合的美登醇類似物的實例
權利要求
1. 一種藥物組合物，包含至少一種化療劑和至少一種免疫結合物的協同組合，其中所 述免疫結合物包含至少一種細胞結合劑和至少一種抗有絲分裂劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，還包含第三物質，其中所述第三物質是皮質類固醇。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述化療劑是蛋白酶體抑制劑、免疫調節 劑或抗血管生成劑、DNA烷化劑或其兩種或多種的混合物。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述化療劑是雷帕霉素、貝伐單抗、硼替佐 米、沙利度胺、來那度胺、苯丙氨酸氮芥、環磷酰胺或其兩種或多種的混合物。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述化療劑是硼替佐米、沙利度胺、來那度 胺、苯丙氨酸氮芥或其兩種或多種的混合物。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述細胞結合劑是抗體、單鏈抗體、結合 靶細胞的抗體片段、單克隆抗體、單鏈單克隆抗體或結合靶細胞的單克隆抗體片段、嵌合抗 體、結合靶細胞的嵌合抗體片段、結合靶細胞的域抗體片段、淋巴因子、激素、維生素、生長 因子、集落刺激因子或營養素轉運分子。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述抗體是表面重塑抗體、表面重塑單鏈 抗體或其表面重塑抗體片段。
8.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述抗體是單克隆抗體、單鏈單克隆抗體 或其單克隆抗體片段。
9.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述抗體是嵌合抗體、嵌合抗體片段、域抗 體或其域抗體片段。
10.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述抗體是人抗體、人源化抗體或表面重 塑抗體、人源化單鏈抗體或其人源化抗體片段。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述抗體是My9-6、B4、CM2、N901、DS6、 EpCAM、EphA2、CD38、IGF-IR、CNTO 95、B_B4、曲妥單抗、比伐單抗、西洛珠單抗、怕妥珠單抗 或利妥昔單抗。
12.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述細胞結合劑結合選自以下的靶細胞 腫瘤細胞、病毒感染細胞、微生物感染細胞、寄生蟲感染細胞、自身免疫細胞、活化細胞、骨 髓細胞、活化T細胞、B細胞或黑素細胞；表達IGF-IR、CanAg, EGFR、EphA2、MUCU MUC16、 VEGF, TF、MY9、抗 B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CDI1、CD 11a、CD18、CD19、CD20、CD22、 CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA, EphB, EGFr, EGFRvIII、HER2/neu、HER3、間皮素、cripto、ανβ3、整聯蛋白、ανβ5 整聯蛋白、ανβ6 整聯 蛋白、Αρο2或C242抗原的一種或多種的細胞；和表達胰島素生長因子受體、表皮生長因子 受體或葉酸受體的細胞。
13.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中增殖性疾患選自由以下組成的組癌癥、 自身免疫疾病、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、病毒感染和寄生蟲感染。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其中所述癌癥選自乳腺癌細胞、前列腺癌細 胞、卵巢癌細胞、結腸直腸癌細胞、多發性骨髓瘤細胞、卵巢癌細胞、成神經細胞瘤細胞、神 經內分泌癌細胞、胃癌細胞、鱗狀細胞癌細胞、小細胞肺癌細胞或睪丸癌細胞。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗有絲分裂劑選自類美登醇、 CC-1065類似物、嗎啉代阿霉素、紫杉烷、卡里奇霉素、auristatin、吡咯苯并二氮卓二聚體、siRNA或其組合、及上述任一個的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。
16.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述免疫結合物包含至少一種下式的類 美登醇化合物
17.一種藥物組合物，包含以下的協同組合(i)至少一種化療劑，選自由硼替佐米、沙 利度胺、來那度胺、苯丙氨酸氮芥、環磷酰胺或其兩種或多種的混合物組成的組，和(ii)免 疫結合物，包含類美登醇和與以下細胞表達的抗原結合的人源化單克隆抗體或其片段乳 腺癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸直腸癌細胞、多發性骨髓瘤細胞、成神經細胞瘤 細胞、神經內分泌癌細胞、胃癌細胞、鱗狀細胞癌細胞、小細胞肺癌細胞或睪丸癌細胞。
18.根據權利要求17所述的組合物，還包含第三物質，其中所述第三物質是皮質類固
19.根據權利要求15所述的藥物組合物，其中所述類美登醇是下式的化合物
20.根據權利要求2或18所述的藥物組合物，其中所述皮質類固醇選自地塞米松或強 的松。
21.一種藥物組合物，包含根據權利要求1或17所限定的協同組合物；和藥學上可接 受的載體。
22.一種用于治療或調解選定細胞群生長的方法，包括向所述選定細胞群施用治療有 效量的根據權利要求1或17的組合物。
23.根據權利要求22所述的方法，還包括施用治療有效量的皮質類固醇。
24.根據權利要求20所述的方法，其中所述選定細胞群包括選自由以下組成的組的細 胞癌癥、自身免疫疾病、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、病毒感染和寄生蟲感染。
25.根據權利要求20所述的方法，其中所述癌癥包括以下的一種或多種乳腺癌細胞、 前列腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸直腸癌細胞、多發性骨髓瘤細胞、成神經細胞瘤細胞、神經內分泌癌細胞、胃癌細胞、鱗狀細胞癌細胞、小細胞肺癌細胞或睪丸癌細胞。
26.藥劑，包含根據權利要求1至19之一所述的組合物和藥學上可接受的載體。
27.根據權利要求1或17所述的藥劑，其特征在于所述藥劑另外包含皮質類固醇。
28.根據權利要求1至19之一所述的組合物在制備治療增殖性疾患的藥劑中的用途。
全文摘要
本發明包括至少一種結合物和一種或多種化療劑的組合，當被施用時其發揮預料不到的增強的治療效應。所述組合的治療效力大于單獨的所述結合物或者沒有所述結合物的一種或多種藥物的施用。本發明還涉及包含至少一種結合物和一種或多種化療劑的組合物，并且涉及使用至少一種結合物和至少一種或多種化療劑治療癌癥的方法。本發明還提供通過施用治療有效量的一種或多種化療劑和至少一種結合物來調節選定細胞群生長的方法。在每種情況下，這種組合具有治療協同作用或者相對于單獨的抗癌劑提高癌癥治療的治療指數。
文檔編號A61K39/38GK102065891SQ200980122543
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月16日 優先權日2008年6月16日
發明者K·R·懷特曼, R·J·盧茲 申請人:伊繆諾金公司