專利名稱：含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物的制作方法
含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物相關申請的交叉參考本申請要求于2008年6月9日提交的美國臨時專利申請系列號61/059，877的優先權。發明領域本發明涉及藥物組合物。具體而言，本發明涉及在藥物賦形劑中包含氟喹諾酮抗 生素藥物的藥物組合物，所述藥物賦形劑提供了改善的均勻性、改善的生物利用度、較低的 濁度或其組合。
背景技術：
氟喹諾酮抗生素藥物已經在多種藥物應用中表現出療效。對于本發明特別重要的 是，氟喹諾酮抗生素藥物已經在用于治療疾病如結膜炎的眼用、鼻用和耳用藥物組合物方 面表現出療效。但是，氟喹諾酮抗生素藥物、特別是莫西沙星可以具有在設計適于遞送藥物 的藥物賦形劑方面產生困難的特點。作為一個實例，當用于藥物溶液、特別是粘稠水性溶液(例如，眼用多劑量水性溶 液)時，許多氟喹諾酮可以引起渾濁。作為另一個實例，許多氟喹諾酮、特別是疏水性氟喹 諾酮在這類溶液中趨于表現出較低的生物利用度。還例如，許多氟喹諾酮、同樣特別是疏水 性氟喹諾酮在這類溶液中表現出明顯缺乏均勻性。以前的研究努力已經發現了可用于解決設計用于氟喹諾酮的藥物賦形劑的困難 的成分。作為一個實例，美國專利6，331，MO (其全文引入本文作為所有目的的參考)討論 了使用黃原膠作為用于氟喹諾酮如環丙沙星的藥物賦形劑的一部分的優點。雖然這樣的發現是相當期望的，但是在配制用于氟喹諾酮的藥物賦形劑方面仍留 下了缺點和困難。照此，本發明提供了用于氟喹諾酮藥物的藥物賦形劑或者包含氟喹諾酮 藥物的藥物組合物，其中所述賦形劑或組合物表現出改善的均勻性、改善的生物利用度、較 低的濁度或其組合。發明概述因此，本發明涉及藥物賦形劑和包含該賦形劑的藥物組合物。所述藥物組合物包 含氟喹諾酮抗生素藥物。藥物賦形劑通常包括下列物質中的一種或多種i)氯化鈉，其量 提供了 0. 8至2. 0的氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比；ii)促進組合物的均勻性和/ 或有助于使氟喹諾酮藥物在整個藥物賦形劑中均勻分布的表面活性劑；和/或硼酸化合物 /多元醇復合物抗微生物體系。藥物組合物可以是眼用水性溶液。也可以將藥物組合物裝在以滴分配組合物的容 器內。在優選的實施方案中，氟喹諾酮藥物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。還 認定氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比可以是1. 0至1. 7、更優選1. 1至1. 4。組合物 的賦形劑可以還包含增粘劑如黃原膠。還認定藥物賦形劑可以基本上由氯化鈉、硼酸化合 物/多元醇體系、黃原膠、表面活性劑、氫氧化鈉和凈化水組成。組合物、賦形劑或此二者還 可以呈現6. 8至7.4的pH。3
附圖簡述引入并構成本說明書一部分的附圖解釋說明了本發明的一些方面，其與描述一起 用于解釋本發明的原理。
圖1是給予本發明的組合物后和給予含有相同氟喹諾酮的市售產品的組合物后 氟喹諾酮在人眼睛的房水中的濃度圖。圖2是給予本發明的組合物后和給予含有相同氟喹諾酮的市售產品的組合物后 氟喹諾酮在人眼睛的結膜中的濃度圖。發明詳述所有成分的濃度均以重量體積(w/v)百分比(％ )列出，另有說明除外。本發明的組合物中所包含的氟喹諾酮藥物的量可以是治療有效的任意量，并且將 取決于多種因素，包括所選藥物本身及其效力。氟喹諾酮藥物在組合物中的總濃度通常是 約1.5%或更少。在可局部施用的眼用組合物中，氟喹諾酮藥物(例如莫西沙星)的典型 濃度將是至少約0. 2%，更通常是至少約0. 4%，可能是至少約0. 5 %，但是通常將低于約 2.0%，更通常低于約1.0%，還更通常低于約0.7%。潛在適宜的氟喹諾酮包括但不限于環丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、 氧氟沙星、加替沙星和諾氟沙星。氟喹諾酮藥物可以包括一種氟喹諾酮或者多種不同氟喹 諾酮的組合。此外，還應當理解對于本發明而言，除非另有具體的指明，否則對具體氟喹諾 酮的稱呼被認為包括該氟喹諾酮的鹽和衍生物。例如，名稱莫西沙星意味著包括莫西沙星、 鹽酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。莫西沙星是特別優選的氟喹諾酮藥物。因此，在優選的實施方案中，氟喹諾酮藥物 可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的莫西沙星。當然，在該 實施方案中，氟喹諾酮藥物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。如本文所用的術語“基本上”當用于修飾術語如“全部”時意欲表示全部的、但是 是標稱的量。本發明的組合物和/或賦形劑通常還包含增粘劑。增粘劑可以使用各種成分、特 別是聚合物或烴，并且增粘劑可以包含一種或多種成分。增粘劑通常是本發明的組合物和 /或賦形劑的至少0.1%、更通常是至少0.3%、甚至更通常是至少0.6%。增粘劑通常低于 本發明的組合物和/或賦形劑的4. 0%、更通常低于1. 2%、甚至更通常低于0. 75%。多糖且特別是黃原膠作為增粘劑是所期望的。因此，在優選的實施方案中，增粘劑 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的多糖且更特別是黃原 膠。當然，在該實施方案中，增粘劑可以基本上全部是或者全部是多糖且特別是黃原膠。黃原膠通常可以以至少兩種級別從一些商業供應商處獲得，即食用或工業級和 藥用級。當使用時，優選將濾器精制(polish)以便所完成的藥物產品將具有增加的澄明 度，即使對于藥用級材料也如此。如本領域技術人員所理解的那樣，對于精制過濾(polish filtration)而言適當的濾器尺寸取決于原料中所含有的不期望的雜質的尺寸。例如，在 溶液組合物的情況下已經發現為了除去細胞碎片和雜質，應當使來自羅納-普朗克公司 (Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear級黃原膠通過0. 45 μ m濾器過濾。可以使用多 個階段的濾器來提高精制過濾過程的綜合效率。本發明的組合物和/或賦形劑還可以包含抗微生物體系如硼酸化合物/元醇復合物體系。美國專利6，143，799中討論了一種潛在適宜的體系的實例，該專利引入本文作為 所有目的的參考。如本文所用的術語“硼酸化合物”應當指硼酸、硼酸鹽、硼酸化合物衍生物和其它 可藥用的硼酸化合物或它們的組合。最適宜的有硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼 酸錳以及其它這類硼酸鹽。硼酸化合物與多元醇如丙三醇、丙二醇、山裂醇和甘露醇相互作 用，形成硼酸化合物多元醇復合物。該復合物的類型和比例取決于在相互不是反式構型的 相鄰碳原子上多元醇OH基團的數目。應當理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/體積百 分比包括作為或不作為復合物的一部分的那些量。如本文所用的術語“多元醇”包括在相互不是反式構型的兩個相鄰碳原子的每一 個上具有至少一個羥基的任意化合物。多元醇可以是線性的或環狀的、取代或未取代的或 其混合物，只要所生成的復合物是水溶性的和可藥用的即可。這類化合物的實例包括糖、 糖醇、糖酸(sugar acids)和糖醛酸。優選的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于甘露 醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一項實施方案中，硼酸化合物/多元醇體系中的多 元醇基本上全部是或者全部是至少70%重量、更特別是至少90%重量的甘露醇、山梨醇或 其組合。當使用硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系(即硼酸化合物和多元醇一起) 時，其通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0. 03w/V%、更通常是至少0. 2w/V%、甚至可 能是至少0. 5w/V%。當使用硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系時，其通常低于賦形 劑、組合物或此二者的3W/v%、更通常低于lw/v1^、甚至可能低于0. 7W/v%。本發明的組合物和/或賦形劑通常包含鹵化物、更特別是優選改善組合物和/ 或賦形劑的澄明度的非氫鹵化物鹽。如本文所用的非氫鹵化物包括除氫鹵化物如氯化氫 (HCl)以外的所有鹵化物，在氫鹵化物中，氫為鹵化物提供了與鹵素的負電荷匹配的正電 荷。認定非氫鹵化物或鹵化物鹽可以包括一種鹵化物或者可以由多種不同的鹵化物組成。 非氫鹵化物或鹵化物鹽通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0. lW/v%、更通常是至少0.、甚至可能是至少0. 5w/v%、甚至更可能是至少0. 65w/v%。鹵化物或鹵化物鹽通 常低于賦形劑、組合物或此二者的3W/v%、更通常低于1. 5W/v%、甚至可能低于1. 0w/v%o適宜的非氫鹵化物(例如鹵化物鹽)包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或其組 合或類似物。盡管認定本發明的非氫鹵化物可以由多種不同成分形成，但是已經有利地發 現單獨或基本上單獨的氯化鈉(NaCl)可以使組合物和/或賦形劑的渾濁度或濁度高度期 望的下降而不需要其它非氫鹵化物。因此，認定本發明的組合物和/或賦形劑完全或基本 上不含除NaCl以外的任意非氫鹵化物。為了獲得期望的低水平濁度，優選地使組合物中非氫鹵化物的相對于組合 物中氟喹諾酮藥物的的比例是特定的。該比例通常是0. 7至2. 2、更通常是1. 0至1.7、還更通常是1. 1至1. 4。這些比例已經被證明對于黃原膠存在下莫西沙星與NaCl的組 合是特別重要的。當根據European Standard EN ISO 7027 1999以比濁法濁度單位(NTU)測定時， 組合物、賦形劑或此二者的濁度是可期望地低的。組合物、賦形劑或此二者的濁度通常低于 20NTU、更通常低于13NTU、還更通常低于10NTU、甚至可能低于8NTU。根據第6版歐洲藥典 的第2. 2. 1章，目測澄明度優選低于或等于(()PIII、更優選< ΡΙΙ、還更優選< ΡΙ。
本發明的組合物和/或賦形劑溶解可以包括表面活性劑或其它適當的潛溶劑。表 面活性劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型、兩性或兩親性的。示例性的非離子型表面 活性劑或潛溶劑包括泰洛沙泊、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖 麻油如HC0-40、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯 硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯(polyoxyethylene propylene glycol stearate)、羥 基烷基膦酸酯、其組合或本領域技術人員已知的其它物質。當包含表面活性劑時，其通常是組合物、賦形劑或此二者的至少0. 005W/v%、更通 常是至少0. 02W/v%、甚至可能是至少0. (MW/v%。當包含表面活性劑時，其還通常低于賦 形劑、組合物或此二者的1 八％、更通常低于0. ^/^^、甚至可能低于。.07W/v%。已經發現聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇)表面活性劑在本發明的賦形劑和組合 物中是特別有用的。已經發現這類表面活性劑有助于將氟喹諾酮藥物、特別是莫西沙星分 散于整個組合物中，以便整個組合物具有更高的均勻性。當組合物是裝在容器(例如滴管) 內并以滴形式施用的多劑量溶液(例如眼用溶液)時，這是特別重要的。較高的均勻度可 以在每滴中提供更均一的施用藥量。表面活性劑促進滴管尖端處的均勻性就特別是這種 情況，已經發現本文討論的表面活性劑、特別是烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊已經被發現在 滴管尖端處促進了更高的均勻性。因此，認定表面活性劑可以是至少50%、更通常是至少 70%、甚至更通常是至少90%重量的聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊)。當然，在 該實施方案中，表面活性劑可以基本上全部是或者全部是聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如 泰洛沙泊)。除上述成分外，認定本發明的組合物或賦形劑中還可以使用多種另外的或可選擇 的成分。可以包括其它另外的治療劑、抗微生物劑、助懸劑等。對于組合物或賦形劑而言可 能的其它示例性成分包括但不限于張度劑、緩沖劑、抗氧化劑其組合或類似物。水將補足水 性溶液的大部分，如從下文實施例將變得顯而易見的那樣。可以使用鹽酸、氫氧化鈉或者其 它酸或堿來調節PH。本文所述的成分可用于形成各種類型的藥物組合物或賦形劑如眼用、耳用、鼻用 和皮膚用組合物或賦形劑，但是對于眼用溶液是特別有用的，所述眼用溶液通常是水性的。 這類溶液的實例包括但不限于可用于治療青光眼、干眼、感染、過敏或炎癥(例如結膜炎) 的眼用局部用藥物溶液；用于增加患者眼舒適性的溶液；和各種其它類型的眼用溶液，例 如眼潤滑產品、人工淚液、收斂劑等。通常將本發明的組合物或賦形劑進行配制，以便與將用其治療的眼和/或其它組 織相容。將意欲直接應用于眼的眼用組合物或賦形劑進行配制，以便具有與眼相容的PH和 張度。組合物通常將具有4至9、優選5. 5至8. 5、最優選5. 5至8. 0的pH。特別期望的 PH范圍是6. 0至7. 8之間，更特別是6. 4或甚至是6. 7至7. 5或甚至是7. 2之間。組合物 將具有200至400或450毫滲透壓摩爾/千克(mOsm/kg)、更優選240至360m0sm/kg的滲透壓。對于本發明的組合物或賦形劑而言，通常優選具有足夠的抗微生物活性以允許它 們滿足某些防腐效力要求、特別是USP防腐效力要求和/或Ph. Eur. B。下表列出了美國和其它國家/地區的多劑量眼用溶液防腐效力標準
防腐效力試駘(“PET”)標準(m^mmmmm^L0g mwv)細菌真菌USP 27到第7天減少1 log (90%)；到 笫 14 天難少 3 logs (99.9f/o);第 14天后i有增加 丨組合物必需在整個試驗期證 明，這意味著相對于最初接種 物而言沒有增加0.5丨ogs或更多曰本14天減少3 logs,；從第14天到 笫28天沒有增加在第14和28天最初計數沒有 增加Ph. Eur. A16小時減少2 logs (99%); 24小 時減少3 logs； 28天后沒有恢復7天減少2 logs (99%)；之后沒 有增加Ph. Eur. B到第24小時減少1 log;到第7 天減少3 logs;之后沒有增加第14天減少1丨Og (90%)；之后 沒有增加FDA/ISO 14730在第14天從最初攻擊減少3 logs；從再次攻擊減少3丨ogs在第14天沒有比最初值高的增 加，到第28天沒有比第14天 再次攻擊計數高的增加1歐洲藥典有兩個防腐效力標準“A”和“B”。上文對USP 27確定的標準基本上與之前的USP版本、特別是USP 24、USP 25和 USP 26中提出的要求相同。在本發明的至少數項實施方案中，已經發現整個組合物或賦形劑可以提供期望的 生物利用度而不需要包括另外的成分。因此，認定賦形劑可以僅由或基本上僅由下列物質 組成增粘劑；硼酸化合物/多元醇體系；表面活性劑；非氫鹵化物；氫氧化鈉或鹽酸；以及 水或其任意組合，如同本文中記載了那些成分一樣。在該實施方案中還認定，組合物可以僅 由或基本上僅由下列物質組成氟喹諾酮藥物；增粘劑；硼酸化合物/多元醇體系；表面活 性劑；非氫商化物；氫氧化鈉或鹽酸；以及水或其任意組合，如同本文中記載了那些成分一 樣。給出下列實施例以說明本發明的其它各個方面，但是不意欲在任何方面限制本發 明的范圍。實施例如下制備下表1和2中所示的每種制劑。制備黃原膠貯備溶液，通過1. 2和4. 5 μ m 濾器使其澄清。將氯化鈉加入并溶于黃原膠中，形成黃原膠溶液。如果存在硼酸、山梨醇、 泰洛沙泊和莫西沙星的話，將它們與凈化水合并，形成第二溶液。通過攪拌使第二溶液中的 所有成分溶解，通過添加NaOH或HCI調節pH。然后將第二溶液加入到黃原膠溶液中，通過 攪拌混合制劑，直到獲得基本上均勻的溶液。加入凈化水直至最終體積以形成最終溶液，通 過攪拌將最終溶液再次進行混合。然后將最終溶液于124°C高壓滅菌40分鐘。然后將滅菌 的最終溶液冷卻至室溫。如果需要的話，通過添加NaOH或HCI再次調節pH和加入滅菌的 凈化水直至最終體積。通過攪拌將最終溶液混合以均化。
表權利要求
1.水性藥物組合物，其包含 氟喹諾酮抗生素藥物；用于所述抗生素藥物的藥物賦形劑，所述藥物賦形劑包含下列物質1.氯化鈉，其量提供了0. 8至2. 0的氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比； .有助于使氟喹諾酮藥物在整個藥物賦形劑中均勻分布的表面活性劑；iii.硼酸化合物/多元醇復合物抗微生物體系；和iv.多糖增粘劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述的水性藥物組合物是眼用水性溶液。
3.權利要求1或2的組合物，其中所述的藥物組合物被裝在以滴分配組合物的容器內。
4.權利要求1、2或3的組合物，其中所述的氟喹諾酮藥物是莫西沙星。
5.權利要求1-4任一項的組合物，其中所述的氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比 是 1. 0 至 1. 5。
6.權利要求1-5任一項的組合物，其中所述的氯化鈉對氟喹諾酮藥物的重量/體積比 是 1. 1 至 1. 4。
7.權利要求4的組合物，其中所述的莫西沙星是鹽酸莫西沙星。
8.權利要求1-7任一項的組合物，其中所述的硼酸化合物/多元醇防腐體系包括山梨
9.權利要求1-8任一項的組合物，其中所述的增粘劑是黃原膠。
10.權利要求1-9任一項的組合物，其中所述的藥物賦形劑基本上僅包含氯化鈉、硼酸 化合物/多元醇體系、黃原膠、表面活性劑、氫氧化鈉和凈化水。
11.權利要求1-10任一項的組合物，其中所述的組合物具有6.8至7. 4的pH。
全文摘要
公開了含有氟喹諾酮抗生素藥物的藥物組合物。該組合物顯示出改善的均勻性、改善的生物利用度、較低的濁度或其組合。該組合物可用作耳用或鼻用組合物，但是特別可用作眼用組合物。
文檔編號A61K31/496GK102056590SQ200980121518
公開日2011年5月11日 申請日期2009年5月29日 優先權日2008年6月9日
發明者C·馬爾蒂尼茲, F·J·加蘭, I·坎平斯, N·卡雷拉斯, N·吉梅尼茲, R·維達爾 申請人:愛爾康公司