卡比多巴/左旋多巴胃滯留給藥的制作方法

專利名稱：卡比多巴/左旋多巴胃滯留給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控釋在上胃腸道內(nèi)具有窄吸收窗的活性藥物劑的多層的、生物可 降解的胃滯留藥物劑型(gastroretentive drug formulation, GRDF)，所述胃滯留藥物劑 型在胃腸道中局部起作用或者具有胃滯留給藥的其他原理。進一步地，本發(fā)明描述了用于 立即釋放并緩釋所述活性劑的多層的、生物可降解的胃滯留藥物劑型。本發(fā)明的胃滯留藥 物劑型可通過口服施用于哺乳動物用于病理狀態(tài)或病理缺陷的全身或局部治療。
背景技術(shù)：
向哺乳動物施用一些藥物，例如氨基酸和核酸類似物、肽的肽類藥物、各種抗生 素、各種抗病毒藥物及一些其他藥物，會向胃腸道輸送藥物并且這些藥物只在胃腸道的特 定區(qū)域被吸收，所述特定區(qū)域例如胃、十二指腸和小腸，如此使得只有輸送到這些區(qū)域附近 的藥物才被吸收。這種現(xiàn)象經(jīng)常稱為“窄吸收窗(NAW) ”。各種其他藥物的作用部位位于胃 腸道的特定區(qū)域。另外，各種其他藥物(例如不溶于水的藥物)具有胃滯留給藥的藥用原 理。此外，經(jīng)過胃腸道的每個區(qū)域的通過時間是個高度可變的值。盡管緩釋技術(shù)的優(yōu)點適用于許多藥物，但是控釋在胃腸道中具有相對窄的吸收 窗的藥物仍然是一種挑戰(zhàn)。需要延長這些藥物的胃滯留時間，以便所述藥物在一段延長 的時間內(nèi)被釋放到其吸收(或作用)部位附近，或者以相同的方式到達胃腸道的其他部 位。能夠增加藥物滯留時間的輸送系統(tǒng)的例子是浮動低密度劑型，例如所謂的水動力平衡 輸送系統(tǒng)、包含氣體發(fā)生材料的泡騰系統(tǒng)。同樣，其他輸送系統(tǒng)也被嘗試過，例如高密度 劑型和通過粘附于腸粘膜來延緩上胃腸道輸送的生物黏附劑型或粘膜粘附劑劑型也被嘗 試過(Hwang, SJ. et al. , Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15(3) :243-84(1998) ；Desai, S. and Bolton, S.，Pharmac. Res. 10(9) :1321-25(1993)； Whitehead,L. et al. ,European J. Pharm. ScL,4(1) :S182 (1996) ；Iannuccelli,V. et al., Intern. J. Pharmac. 174 :55-62(1998) ；Jimenez-Castellanos, NR. et al. , Drug Develop. Industr. Pharmacy 19:143(1993) ；Moes, AJ. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 10 (2) 143-195(1993))?？蒯?CR)藥物劑型具有如下優(yōu)點在延長的時間間隔內(nèi)輸送目標藥物；消除重復 每日劑量的麻煩及伴隨的副作用。然而，傳統(tǒng)的CR藥物輸送系統(tǒng)很少適合在胃腸道中具有 相對窄的吸收窗的藥物，因為它們在吸收窗內(nèi)或超出吸收窗的滯留時間短于被認為是有益 的釋放時間跨度。因此，在本領(lǐng)域中需要控釋藥物劑型提供對在胃腸道內(nèi)具有相對窄的吸 收窗的藥物的緩釋。同樣地，在某些實例中，快速建立治療性血液水平并保持其較長時間被認為是有益的，該課題在本領(lǐng)域中稱為“負荷劑量(the loading dose) ”，并且在本領(lǐng)域中 有對聯(lián)合藥物劑型的需要，所述聯(lián)合藥物劑型包括立即釋放成分和適于輸送窄吸收窗物質(zhì) 的緩釋成分。美國專利6，685，962B2通過引用并入本文，該專利提供了用于在胃腸道內(nèi)控 釋活性劑的藥用胃滯留藥物輸送系統(tǒng)。本發(fā)明通過提供同樣是完全可生物降解的并且具有相對高的負荷容量的胃滯留 藥物劑型，滿足了本領(lǐng)域?qū)ο率鰟┬偷男枨?，所述劑型向在胃腸道中具有窄吸收窗的藥物 提供緩釋或者提供立即釋放與緩釋的結(jié)合，或者提供了關(guān)于胃滯留給藥的其他原理。

發(fā)明內(nèi)容
為進一步達到這些目的，本發(fā)明提供用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的 多層胃滯留藥物劑型。在另一方面，本發(fā)明提供了在胃腸道中對活性劑進行立即釋放和緩 釋相結(jié)合的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型。在一種實施方式中，用于在患者的胃部和胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多 層胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。 所述內(nèi)層具有第一面和相反的第二面。至少一個膜覆蓋所述內(nèi)層。所述膜包括親水性聚合 物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種，所述膜在胃部介質(zhì)中能水合。所 述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面并且在平面取向上預定的長度大于20毫米，所述 膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在患者胃中和模擬胃部介 質(zhì)的膠囊內(nèi)。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃部介質(zhì)30分鐘之內(nèi)從所述手風琴式折疊取向展開 至長度為至少20毫米。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層并且允許所述活性劑從 所述內(nèi)層穿過所述膜通到外界。在另一種實施方式中，用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥 物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。第一膜和第 二膜覆蓋所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的 至少一種，并且所述膜是能水合的。所述第一膜和第二膜的寬度和長度大于所述內(nèi)層的寬 度和長度。所述第一膜和第二膜在其邊緣以超聲波焊接或以其他方式直接粘貼或連接在一 起。所述第一膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第一面，所述第二膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第 二面。超聲波焊接后的內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預定的長度大于20毫米，所述 膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃中或模擬胃部介質(zhì)中 的膠囊內(nèi)。超聲波焊接具有足夠的機械強度和穩(wěn)定性使所述劑型暴露于胃液時保持完整。在又一種實施方式中，公開了用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃 滯留藥物劑型，其包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解親水性聚合 物以及大體上不溶于PH值小于5. 5的溶液的可降解腸溶性聚合物，以及任選地包括增塑 劑。至少一個膜覆蓋所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚 合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑。所述膜在有胃液的地方膨脹。內(nèi)層和膜各自中 的至少一種材料能夠以超聲波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面 并且在平面取向上預定的長度大于20毫米。所述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，將其 充分壓緊以置于可溶解在胃部或模擬胃部介質(zhì)中的膠囊內(nèi)。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通 到所述內(nèi)層并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過所述膜通到外界。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃部介質(zhì)30分鐘之內(nèi)從所述手風琴式折疊取向展開至長度為至少20毫米。在又一種實施方式中，用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥 物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物以及大體 上不溶于PH值小于5. 5的溶液的可降解腸溶性聚合物，以及增塑劑。第一膜和第二膜覆蓋 所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種 以及至少一種增塑劑。所述膜在有胃液的地方膨脹。內(nèi)層和膜各自中的至少一種材料能夠 以超聲波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面并且在平面方向上的 預定的長度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可 溶解在胃中的膠囊內(nèi)。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液30分鐘之內(nèi)從所述手風琴式折疊取向 展開至長度為至少20毫米。所述第一膜和第二膜的長度和寬度比所述內(nèi)層的長度和寬度 大。所述第一膜和第二膜在其邊緣直接超聲波焊接或以其他方式粘貼或連接在一起。所述 第一膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第一面。所述第二膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第二面。所 述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層，并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過所述膜通到 外界。超聲波焊接后的內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預定的長度大于20毫米。所 述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)。所述 超聲波焊接具有足夠的機械強度和穩(wěn)定性使所述劑型暴露于胃液時保持完整。在一種實施方式中，胃滯留藥物劑型用于在胃腸道中緩釋活性劑，所述胃滯留藥 物劑型包括i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑、一種或一種以上藥用賦形劑，其中所述藥用 賦形劑中的至少一種是聚合物；ii.)圍繞內(nèi)膜共同形成封套的兩個膜，每個膜包括不溶于 胃液的聚合物和親水性膨脹聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑；以及 iii.)任選的附加層，該附加層覆蓋每個外膜并且包括當在所述膠囊內(nèi)折疊時防止所述外 膜粘附于自身的粉末或薄膜。在不同的實施方式中，胃滯留藥物劑型用于在胃腸道中立即釋放和緩釋活性劑， 所述胃滯留藥物劑型包括i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑和聚合物；ii.)圍繞內(nèi)膜共同形 成封套的兩個膜，每個膜包括不溶于胃液的聚合物和親水性膨脹聚合物的聚合物組合的至 少一種，以及至少一種增塑劑；以及iii.)包括活性劑和可溶聚合物的一個或兩個層，所述 層用于立即釋放所述活性劑，并且連接至一個外膜的外面或者兩個外膜的外面或者外膜的 一部分的外面。任選地，附加層可覆蓋每個立即釋放膜，并且包括防止在所述膠囊內(nèi)折疊時 所述外膜或立即釋放(IR)膜粘附于自身的粉末或薄膜。在一些實施方式中，所述立即釋放 膜具有防止在所述膠囊內(nèi)折疊時粘附于自身的表面性質(zhì)。在優(yōu)選的實施方式中，所述胃滯留藥物劑型有效地展開并且在酸性PH條件下保 持其機械完整性M小時以上，并且在模擬腸液中3小時之后被完全地生物降解。一方面，所述內(nèi)層中的聚合物是不立即溶于胃液的可降解聚合物。另一方面，所述 聚合物為大體上不可溶于PH值小于5. 5的溶液的可降解腸溶性聚合物。本發(fā)明還關(guān)注上 文所述聚合物的混合物。在一種實施方式中，所述內(nèi)層中的腸溶性聚合物為聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不 同的實施方式中，所述腸溶性聚合物為醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯 二甲酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑和聚合物 大體上均勻分布在所述內(nèi)層中。
在另一種實施方式中，所述外膜的聚合物的組合物包括凝膠和作為腸溶性聚合物 的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一種實施方式中，所述外膜中的腸溶性聚合物為A 型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的實施方式中，所述外膜中的腸溶性聚合物為C型聚甲 基丙烯酸酯共聚物。在另外的實施方式中，所述外膜中的增塑劑為丙二醇。在優(yōu)選的實施方式中，所述內(nèi)層或隔間、外膜和任選的附加層或立即釋放層通過 實施超聲波焊接密封。在另外的實施方式中，當被胃液弄濕時，所述內(nèi)層提供整個GRDF的至少50%的機 械強度。在優(yōu)選的實施方式中，所述胃滯留藥物劑型在模擬胃液中1小時之內(nèi)達到其最大 強度。在另一種優(yōu)選的實施方式中，所述內(nèi)層具有平面手風琴式幾何結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在胃部介 質(zhì)中30分鐘之內(nèi)展開至其原始長度的至少50%。一方面，所述胃滯留藥物劑型在模擬腸液中3小時之內(nèi)被完全降解。另一方面，在 低等或中等熱量飲食的情況下，所述胃滯留藥物劑型提供胃滯留長達M小時。又一方面， 所述胃滯留藥物劑型在胃滯留期間在胃里移動。所述胃滯留藥物劑型設(shè)計用于口服，并且壓縮或者折疊至易吞服的標準尺寸的膠 囊內(nèi)。活性成分或一些活性成分合并在所述胃滯留藥物劑型中作為劑型、粉末、細粒、球狀 粒、顆粒、微粒、納米顆粒、多顆粒、片劑或微囊劑的合成物中的溶解物質(zhì)。一方面，所述活性劑在胃腸道中具有窄吸收窗。所述活性劑可以是治療性核酸 序列、治療性蛋白或肽、氨基酸類似物、肽類藥物、核苷類似物、抗生素、治療離子、維生素、 支氣管擴張劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、利尿劑、抗高脂血癥劑、ACE抑制劑、抗腫瘤劑、組胺 (H2)阻斷劑、鉍鹽或者合成前列腺素。一方面，所述活性劑是左旋多巴和左旋多巴/卡比多 巴混合物。優(yōu)選的抗生素劑選自β-內(nèi)酰胺組和氟喹啉酮組。另一方面，所述活性劑是用于在胃腸道中進行局部治療的藥物，例如用于治療局 部感染的各種藥物，或者用于治療各種胃腸道疾病或癥狀的各種藥物，或者用于治療諸如 肥胖、糖尿病、高膽固醇之類的代謝紊亂的各種藥物，或者用于治療局部癌癥或與癌癥有關(guān) 的疾病的各種藥物。在優(yōu)選的方面，所述藥物包括含血清素化合物和另一種腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)、 吸收差的物質(zhì)、吸收差的抗生素和化合物，按照主要的藥理位置在肝臟中起作用。以上總體性的描述和下面的對附圖的簡要說明以及具體實施方式
是示例性的和 說明性的，并且旨在提供對請求保護的發(fā)明的進一步解釋。根據(jù)下面對本發(fā)明的詳細描述， 本發(fā)明其他目的、優(yōu)點和新穎的特點對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見。


圖1示出顯示整個GRDF及內(nèi)層的平面尺寸的GRDF設(shè)計的一種實施方式。圖2Α在截面圖(A)中示出單個立即釋放層布置在外部的頂部上單個立即釋放層 的截面圖。圖2Β在截面圖(B)中示出立即釋放層覆蓋GRDF的整個表面。圖3示出在實施例11中說明的GRDF劑型的物理尺寸。圖4示出在放置膠囊帽之前折疊在膠囊內(nèi)的GRDF?？梢钥匆娬郫B體及其折疊幾何 形狀。圖5提供了表明GRDF的機械性能的計算結(jié)果以及切成狗骨形的膜。標記為1、2、 3的照片示出在模擬胃液(SGF)中浸漬之后GRDF的機械測試的各個階段。右上角的圖示出用負荷-位移圖表示的結(jié)果，其中所述測試的各個階段分別與在照片1、2、3中所示的各個 階段相對應。圖6示出用于將GRDF層連接在一起的超聲波焊接機的砧部(A)和焊頭(B)的設(shè) 計。圖7示出在GRDF上的超聲波焊接的圖(A)。用箭頭示出內(nèi)層的邊緣線以及提供 GRDF的橫截面上的焊接范圍(B)。圖8示出焊接后的GRDF。圖9示出結(jié)合立即釋放和控釋卡比多巴/左旋多巴GRDF的溶出曲線。圖10和圖11示出在醋酸鹽緩沖液和SGF中展開安慰劑GRDF的測量結(jié)果。圖12示出如在實施例7中描述的針對單劑量GRDF⑶/LD 75/300毫克胃滯留， IR+CR、單劑量Sinemet IR 100/25毫克和單劑量Sinemet CR 25/100毫克的劑量調(diào)整 的卡比多巴濃度的平均值。圖13示出如在實施例10中描述的在用GRDF CD/LD 75/300毫克、GRDF CD/LD 50/200毫克和Sinemet IR CD/LD 50/200毫克對受治者進行治療的情況下血樣中隨時間
變化的左旋多巴最小二乘平均濃度。
具體實施例方式^X本文所用“胃滯留劑型”是指與食物相比具有胃排空延遲的劑型(或者在胃里的 滯留超過食物的滯留)。本文可互換使用的“模擬胃液”與“胃部介質(zhì)”、以及“模擬腸液”與“腸道介質(zhì)”是 指出現(xiàn)在胃和腸道中的介質(zhì)，相應地，或者是指用于在體外模擬其化學的和/或酶的環(huán)境 的溶液。在實施例2中描述了一種這樣的介質(zhì)。本文所用術(shù)語“可降解”意指在患者體內(nèi)并且在相應時間段能夠在化學上和/或 物理上減少、溶解或分解。本文所用短語“不立即溶于胃液的聚合物”意思是聚合物在胃腸道中滯留期間將 逐漸溶解。本文所用術(shù)語“惰性”是指在內(nèi)層或隔間、外膜、任選層和/或立即釋放層內(nèi)的成 分在通常情況下不與活性成分起反應或者影響其性能，或者向受治者給藥之后引起任何生 物效應。本文所用短語“延長的時間段”意指輸送的時間，該輸送的時間持續(xù)幾個小時到大 約M小時，通常在5小時以上，并經(jīng)常在5小時到15小時之間。就聚合物而言，術(shù)語“可膨脹的”和“膨脹”意思是所述聚合物當與所應用的環(huán)境 中存在的液體接觸時能夠吸收液體并且擴展。本文可互換使用的術(shù)語“活性劑”和“藥物”是指提供治療效果或預防作用的活性 藥物成分(API)、化合物、物質(zhì)的組合物以及它們的混合物。本文提到的“患者”是可能需要接受本發(fā)明的胃滯留藥物劑型的人或非人類哺乳 動物。本文所用“治療(treating或treatment) ”是指得到期望的藥理或生理效應。該效應在如下方面可以是預防疾病的防止或部分防止疾病、癥狀或病理狀態(tài)，和/或在如下方 面可以是治療疾病的部分或完全治愈疾病、病癥、癥狀或由病理狀態(tài)引起的反作用。因此， “治療”涵蓋了對哺乳動物尤其是人類的疾病的任何治療，包括(a)防止病理狀態(tài)在個體中 出現(xiàn)，所述個體可能有產(chǎn)生病理狀態(tài)的傾向但還沒有診斷出來具有這種病理狀態(tài)，即對可 能有傾向產(chǎn)生病理狀態(tài)但還沒有經(jīng)歷或顯示出所述狀態(tài)的癥狀的受治者而言，使其體內(nèi)不 會產(chǎn)生病理狀態(tài)的臨床癥狀；(b)抑制，即阻止或減輕病理狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或 者(C)解除與病理狀態(tài)有關(guān)聯(lián)的癥狀。在現(xiàn)有的實施方式中，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括內(nèi)層和外層。所述外層由兩個薄 膜形成，所述薄膜比內(nèi)層略微大，并且該薄膜圍繞其邊緣密封或焊接在一起并完全包裹內(nèi) 層。伴隨將所述外層連接焊接在一起，所述內(nèi)層的外部也被焊接至所述外層。可選地，在當前的實施方式中，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括內(nèi)層和外層，而所述外層 由兩個膜形成，所述膜與所述內(nèi)層的大小相等，并且該膜圍繞其邊緣和所述內(nèi)層的外部密 封或焊接在一起。任選地，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括附加層，該附加層的大小大于或等于 內(nèi)膜/外膜的組件，并且包裹所述組件以防止所述膜粘附于自身，所述層可由一個或一個 以上膜形成，以超聲波焊接或以其他方式連接或粘貼至所述組件上，并且可以任選地包括 API。所述以超聲波焊接或以其他方式連接的內(nèi)層和外層以手風琴式布局的方式進行折疊 并且置于膠囊中。在一些實施方式中，所述膠囊由凝膠和羥丙甲纖維素制成。所述層以基 本上呈橢圓多邊形的形狀成形，如此使得他們最大限度地填充膠囊內(nèi)的空間。一旦凝膠或 羥丙甲纖維素膠囊溶解在胃部介質(zhì)中，則所述內(nèi)層和外層從手風琴式折疊取向展開成更加 平面的取向。由于本發(fā)明的胃滯留藥物劑型具有承受胃部蠕動和機械收縮的能力，并由此以控 制的方式將藥物釋放到它的吸收部位上并且不會過早地進入胃腸道的非吸收區(qū)域，所以本 發(fā)明的胃滯留藥物劑型明顯改善了適當活性劑的吸收和生物利用度，并且，特別改善了在 胃腸道中具有窄吸收窗的藥物的吸收和生物利用度。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述胃滯留藥物劑型在低 等或中等熱量飲食情況下，提供具有窄吸收窗的活性劑的胃滯留長達M小時，這與本領(lǐng)域 中其他的為正常工作而需要高熱量和高脂肪飲食的劑型不同。此外，向哺乳動物施用這些 劑型能改善具有窄吸收窗的活性劑的藥代動力學和藥效學性能。因為胃滯留藥物劑型可完 全降解，所以它們提供了一種方法來施用合適劑量的藥物，而不會產(chǎn)生在藥物釋放之后不 會被排泄掉的非可降解的殘渣。由于胃滯留藥物劑型結(jié)合了具有平面-手風琴式結(jié)構(gòu)的內(nèi)層，在該結(jié)構(gòu)下所有成 分是完全可生物降解的，所以該胃滯留藥物劑型穩(wěn)定、完全可降解，并且在胃腸道中提供對 各種藥物的有效輸送。將膨脹的外膜與具有平面手風琴式結(jié)構(gòu)的大體上不膨脹的內(nèi)層相結(jié) 合，使得一旦所述劑型到達胃部則所述內(nèi)層經(jīng)受展開的過程，從而延長了胃滯留時間并且 防止劑型在大量或完全釋放之前被排空。緩釋胃滯留藥物劑型根據(jù)本發(fā)明的第一種實施方式，提供了用于在胃腸道中緩釋活性劑的穩(wěn)定的、可 降解的、多層胃滯留藥物劑型。所述胃滯留藥物劑型包括i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑、 一種或一種以上聚合物和一種或一種以上改性劑，所述改性劑例如增塑劑和/或增溶劑和 /或填充物；ii.)兩個外膜，每個膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑；以及iii.)任選的附加層，該附加層覆蓋每個外 膜并且包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方式，用于緩釋活性劑的可降解的多層胃滯留藥物劑型 可與一個或一個以上立即釋放層相結(jié)合以形成用于對活性劑進行立即釋放和緩釋相結(jié)合 的可降解的多層胃滯留藥物劑型，所述立即釋放層覆蓋外膜并且包括活性劑、聚合物和任 選的本領(lǐng)域已知的其他賦形劑，所述立即釋放層用于立即釋放活性劑。本發(fā)明的胃滯留藥 物劑型包括任選的覆蓋每個外膜并包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜的附加層。 其他的有關(guān)立即釋放和控釋劑型的公開內(nèi)容在下文提供。胃滯留藥物劑型的內(nèi)層或隔間包含活性劑以及基本上均勻分布在該內(nèi)層上的聚 合物。所述聚合物可以是不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物、在PH值小于5. 5時基 本上不溶解的可降解腸溶性聚合物、疏水性聚合物或它們的混合物。所述內(nèi)層還可包含可 接受的醫(yī)藥添加劑，諸如增塑劑、保濕劑、填充劑和其他一些添加劑。適合本發(fā)明的不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物的例子有羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷和甲基纖維素。優(yōu)選地，所述腸溶性聚合物 為聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯或羥丙 甲纖維素鄰苯二甲酸酯。上述這些聚合物與活性劑(例如，左旋多巴和/或卡比多巴)相 結(jié)合。在下面的表中給出了活性劑和聚合物的示例性的范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于在患者胃部和胃腸道中緩釋活性劑的可降解的多層胃滯留藥物劑型，包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解聚合物組合物，所述內(nèi)層包括 第一面和相反的第二面；和覆蓋所述內(nèi)層的至少一個膜，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的 聚合物組合的至少一種，所述膜以大于所述內(nèi)層的速率水合；所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面，并且在平面取向上的預定長度大于20毫 米，所述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，充分壓緊以置于可溶解于胃中的膠囊內(nèi)；所述膜和內(nèi)層在暴露于胃部介質(zhì)30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生足夠的機械力從原始的手風琴式折 疊取向展開至長度為至少20毫米，所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層，并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過所述 膜通到該外界。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液15分鐘之 內(nèi)展開至長度為至少20毫米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層的機械強度用楊氏模量來 描述，其范圍為大約0. 5千克力/平方毫米到15千克力/平方毫米，并且在模擬胃液中1 小時之后所述內(nèi)層的應力為大約0. 03千克力/平方毫米到大約0. 6千克力/平方毫米。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜包括兩個獨立的膜，將每個膜 沿其外部邊緣直接連接在一起，整個內(nèi)層完全位于所述膜之間，所述膜沿所述內(nèi)層的至少 一個表面的一部分固定于所述內(nèi)層。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜以超聲波焊接的方式連接在 一起。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜沿所述內(nèi)層外部邊緣的鄰近 區(qū)域以超聲波焊接的方式與所述內(nèi)層連接在一起。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層的表面的中部基本上無需 超聲波焊接。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層和膜無需額外的膠粘劑成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，用于在胃腸道中緩釋活性劑的多層 胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解聚合物組合物，所述內(nèi)層包括 第一面和相反的第二面；和覆蓋所述內(nèi)層的第一膜和第二膜，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合 物的聚合物組合的至少一種，所述膜以大于所述內(nèi)層的速率水合； 所述第一膜和第二膜的寬度和長度比所述內(nèi)層的寬度和長度大； 所述第一膜和第二膜在其邊緣以超聲波焊接或者以其他方式直接粘貼或連接在一起， 所述第一膜連接至所述內(nèi)層的第一面，所述第二膜連接至所述內(nèi)層的第二面；所述內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預定的長度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以 手風琴式折疊取向布置，充分壓緊以置于可溶解于胃中的膠囊內(nèi)；所述超聲波焊接具有足夠的機械強度使所述劑型暴露于胃部介質(zhì)時保持完整。
10.根據(jù)權(quán)利要求11所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層和第一外層與第二外層 包括基本上無需超聲波焊接的中部。
11.根據(jù)權(quán)利要求12所述的胃滯留藥物劑型，其中，在所述膜和內(nèi)層之間進行的超聲 波焊接不完全穿透所述內(nèi)層。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的胃滯留藥物劑型，其中，在所述膜和內(nèi)層之間的超聲波焊 接圖案不連續(xù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的胃滯留藥物劑型，其中，在所述膜邊緣的超聲波焊接形成 裙形區(qū)域，所述裙形區(qū)域圍繞但不占領(lǐng)所述內(nèi)層。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層和第一外層與第二外層 包括基本上無需超聲波焊接的中部。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述超聲波焊接后的內(nèi)層和膜具 有機械強度，在模擬胃液中1小時之后所述機械強度用楊氏模量來描述為大約0. 05千克力 /平方毫米到0. 4千克力/平方毫米。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液15分 鐘之內(nèi)展開至長度為至少20毫米。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜在平面取向上的長度為至 少30毫米。
18.一種用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型，包括 內(nèi)層、至少一個覆蓋所述內(nèi)層的膜，所述內(nèi)層包括活性劑、可降解的親水性聚合物、在PH值小于5. 5的情形下基本不溶解的可降解腸溶性聚合物和增塑劑，所述膜包括親水性聚 合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑，所述膜在 有胃部介質(zhì)的地方膨脹；所述內(nèi)層和膜各自的材料中的一種能夠以超聲波方式焊接在一起； 所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面，并且在平面取向上預定的長度大于20毫 米，所述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)，所述 膜允許胃液從胃部通到所述內(nèi)層，并且允許胃液和所述活性劑從所述內(nèi)層穿過所述膜通到 胃部；所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生足夠的機械力以從所述手風琴式折疊取 向展開至長度為至少20毫米。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層中的腸溶性聚合物選自 醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸脂、 聚醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述外膜中的聚合物組合包括凝膠。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜中的腸溶性聚合物選自一 種或一種以上類型的聚甲基丙烯酸脂USP。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜包括作為增塑劑的丙二醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜中凝膠的量占所述外膜總成分的大約20%到大約45%之間。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層具有的機械強度以楊氏 模量來描述為大約0. 5千克力/平方毫米到15千克力/平方毫米，并且在模擬胃液中1小 時之后所述內(nèi)層的應力為大約0. 03千克力/平方毫米到大約0. 6千克力/平方毫米。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述外膜以比所述內(nèi)膜快的速率 膨脹，使得所述手風琴式折疊的膜和內(nèi)層在胃部介質(zhì)中展開。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述外膜緊緊地粘貼或連接至所 述內(nèi)膜以施加引起展開的力，所述外膜的膨脹速率比所述內(nèi)膜快使得所述手風琴式折疊的 膜和內(nèi)層在胃部介質(zhì)中展開。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述胃滯留藥物劑型在模擬腸液中 3小時之內(nèi)可完全降解。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，在人類低等或中等熱量飲食的情況 下，所述胃滯留藥物劑型提供活性劑的胃滯留長達M小時。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑是用于局部治療胃腸道 的藥物，例如用于治療局部感染、肥胖和胃腸道病狀的藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，至少一個附加層粘貼至所述胃滯留 藥物劑型的一面或兩面上的所述外膜，并且所述附加層包括藥物或藥物的組合物以及一種 或一種以上添加劑，所述添加劑選自水溶性聚合物、增塑劑、用于在胃中立即釋放所述藥 物的增溶劑、分解質(zhì)和助流劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑包括選自左旋多巴和 卡比多巴的藥物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述劑型包括250毫克左旋多巴和 50毫克卡比多巴。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的胃滯留藥物劑型，其中，70毫克左旋多巴和25毫克卡比多 巴被配成立即釋放的成分，而剩余的卡比多巴和左旋多巴在8小時至10小時以控釋的方式 釋放。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述劑型包括375毫克左旋多巴和 50毫克卡比多巴。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的胃滯留藥物劑型，其中，100毫克左旋多巴和25毫克卡比 多巴被配制成立即釋放的成分，而剩余的卡比多巴和左旋多巴在8小時至10小時以控釋的 方式釋放。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)部隔間包括用作支柱以增強 所述劑型的機械強度的一層，并且在該層的一面或兩面連接包含活性成分或一些活性成分 和非活性成分并用于控制釋放所述藥物的附加層或多個附加層，其中這些層被上面權(quán)利要 求所述的兩層外膜覆蓋并且夾在所述兩層外膜之間。
37.一種用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型，包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑、不立即溶于胃液中的可降解親水性聚合物、在PH值小于5. 5的情形下基本不溶解的可降解腸溶性聚合物以及增塑劑，所述內(nèi)層包括第一面和相反 的第二面；和覆蓋所述內(nèi)層的第一膜與第二膜，所述膜包括親水性膨脹聚合物和腸溶性聚合物的聚 合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑，所述膜在有胃液的地方膨脹；內(nèi)層和膜各自的材料的一種能夠以超聲波方式焊接在一起；所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面，并且在平面取向上預定的長度大于20毫 米，所述膜和內(nèi)層以手風琴式折疊取向布置，充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)；所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液30分鐘之內(nèi)產(chǎn)生足夠的機械力以從所述手風琴式折疊取 向展開至長度為至少20毫米；所述第一膜和第二膜的寬度和長度比所述內(nèi)層的寬度和長度大；所述第一膜和第二膜在其邊緣直接超聲波焊接在一起，所述第一膜超聲波焊接至所述 內(nèi)層的第一面，所述第二膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第二面，所述膜允許胃液從胃部通到 所述內(nèi)層，并且允許胃液和所述活性劑從所述內(nèi)層穿過所述膜通到胃部；所述內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預定的長度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以 手風琴式折疊取向布置，充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)；所述超聲波焊接具有足夠的機械強度以當所述劑型暴露于胃部介質(zhì)時保持完整。
38.一種用于在胃腸道中緩釋活性劑的胃滯留藥物劑型，包括i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑、一種或一種以上藥用賦形劑，其中至少一種是聚合物；ii.)圍繞內(nèi)膜共同形成封套的兩個膜，每個膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的 聚合物的聚合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑；和iii.)任選的附加層，該附加層覆蓋每個外膜并且包括當在所述膠囊內(nèi)折疊時防止所 述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，所述胃滯留藥物劑型還包括一個或兩個 層，所述層包括所述活性劑和用于立即釋放所述活性劑的可溶性聚合物，并且所述層連接 至一個外膜或兩個外膜或者所述外膜的一部分的外面。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層和膜從手風琴式折疊取 向有效地展開并在酸性PH值情形下穩(wěn)定長達M小時，然后在模擬腸液中3小時之后被完 全生物降解。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層中的聚合物選自不立即 溶于胃液的可降解親水性聚合物和在PH值小于5. 5的情形下基本不溶解的可降解腸溶性 聚合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層中的腸溶性聚合物為聚 甲基丙烯酸酯共聚物。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述腸溶性聚合物是醋酸纖維素 鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯 酯或醋酸纖維素偏苯三酸酯中的至少一種。
44.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑和聚合物在所述內(nèi)層 中均勻分布。
45.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述外膜中的聚合物的組合物包 括凝膠和醋酸纖維素琥珀酸酯。
46.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜中的腸溶性聚合物為A型聚 甲基丙烯酸脂共聚物USP。
47.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述膜中的腸溶性聚合物為C型聚 甲基丙烯酸脂共聚物USP。
48.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述外膜中的增塑劑為丙二醇。
49.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層或隔間、膜和任選的附加 層或立即釋放層通過實施超聲波焊接來連接。
50.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，在被胃部介質(zhì)弄濕時所述內(nèi)層提 供所述焊接后的內(nèi)層和膜的至少50%的機械強度。
51.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述胃滯留藥物劑型在模擬胃液 中不到2小時之內(nèi)達到其最終的最大強度。
52.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層具有平面手風琴式結(jié)構(gòu)， 在模擬胃液中30分鐘之內(nèi)所述結(jié)構(gòu)展開至其原始長度的至少50%。
53.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述內(nèi)層和膜在模擬腸液中3小時 之內(nèi)可完全降解。
54.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述胃滯留藥物劑型包括在低等 或中等熱量飲食情況下提供胃滯留長達M小時的內(nèi)層。
55.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其設(shè)計用于口服給藥并且被壓緊或折疊 至易吞服的標準尺寸的膠囊中。
56.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性成分或一些活性成分以 固溶體、粉末、細粒、球狀粒、顆粒、微粒、納米顆粒、多顆粒或微膠囊中一種或多種的形式合 并在所述內(nèi)層中。
57.根據(jù)權(quán)利要求38所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑在胃腸道中具有窄吸 收窗，所述活性劑是如下物質(zhì)中的一種或多種治療性核酸序列、治療性蛋白或肽、肽類藥 物、核苷類似物、氨基酸類似物、抗生素、治療離子、維生素、支氣管擴張劑、抗痛風劑、抗高 血壓劑、利尿劑、抗高脂血癥劑、ACE抑制劑、CNS活性劑、抗腫瘤劑、組胺0 )阻斷劑、鉍鹽 或者合成前列腺素。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑是左旋多巴。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的胃滯留藥物劑型，其中，所述活性劑是用于在胃腸道中進 行局部治療的藥物，或者是用于治療局部感染、胃腸疾病和癥狀、代謝紊亂、局部癌癥或與 癌癥有關(guān)的疾病的藥物。
全文摘要
用于在胃腸道內(nèi)緩釋活性劑的胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層或隔間，所述內(nèi)層或隔間包括活性劑和一種或一種以上藥用賦形劑，該藥用賦形劑中至少有一種是聚合物，所述胃滯留藥物劑型還包括兩個膜，所述膜圍繞內(nèi)膜共同形成封套，每個膜包括不可溶于胃液的腸溶性聚合物和親水性膨脹聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑。
文檔編號A61K9/22GK102149369SQ200980120103
公開日2011年8月10日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者埃唐·穆爾, 埃萊娜·克呂弗, 大衛(wèi)·基爾邁爾, 焦拉·卡爾尼, 納多·納翁 申請人:因泰克制藥有限公司