作為硬脂酰-輔酶a去飽和酶的抑制劑的新型哌嗪衍生物的制作方法

專利名稱：作為硬脂酰-輔酶a去飽和酶的抑制劑的新型哌嗪衍生物的制作方法
作為硬脂酰-輔酶A去飽和酶的抑制劑的新型脈嗪衍生物
相關申請的交叉引用
本申請要求于2008年5月1日提交的美國臨時專利申請61/049，474和于2008 年3月20日提交的印度專利申請574/K0L/2008的優先權。發明領域
本發明涉及作為硬脂酰-輔酶A去飽和酶的抑制劑的哌嗪衍生物。本發明還涉及 制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物、以及使用該化合物的治療方法。
發明背景
代謝綜合征已經成為世界上首要的健康問題之一。作為代謝綜合征的一個部分， 肥胖癥還在綜合征的其他部分，包括胰島素抗性、血脂異常和心血管疾病，中起原因性作 用。一直缺乏總體上對代謝綜合征的有效治療且特別對肥胖癥的有效治療。迫切需要治療 代謝綜合征的關鍵要素肥胖癥的有效療法。
已經克隆了很多哺乳動物硬脂酰-輔酶A去飽和酶(S⑶)基因。例如，已經從大 鼠克隆了兩種基因(S⑶1、S⑶2)并且已經從小鼠分離出四種S⑶基因(S⑶1、2、3和4)。 雖然從1970年代起就已經知道了 SCD在大鼠和小鼠中的基本的生物化學作用(見，例 如，Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science，第 4 卷，第 85-112 頁，1984 ;de Antueno, R J, Lipids,第觀卷，第4期，第285-290頁，1993)，僅在最近才將S⑶直接涉及于人類疾病過 程中。
單一 S⑶基因硬脂酰-輔酶A去飽和酶-1 (S⑶1)已經在人類中被表征。例如在國 際公布申請第WO 01/6 號中描述了 S⑶1。最近已經識別出第二種人類S⑶同種型，并 且因為其具有很小的與可選的小鼠或大鼠同種型的序列同源性，其已經被命名為人類SCD5 或hSCD5 (見，例如，國際公布第WO 02/26944號)。
S⑶1分別催化飽和脂肪酸、硬脂酰-輔酶A和棕櫚酰-輔酶A轉化為單不飽和脂 肪酸、油酰-輔酶A和棕櫚油酰-輔酶A。這些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯和膽固醇酯的組 分。SCD活性的變化最終改變膜流體性、脂蛋白代謝和肥胖。SCDl抑制可以導致減少的肥 胖，并且因此是代謝綜合征的潛在療法。
因為肥胖癥在全世界正在越來越流行，所以正在作出許多努力以理解其發病機理 和治療。近年來，已經提出將幾種候選基因作為療法靶。然而，硬脂酰-輔酶A去飽和酶1 具有特殊的重要性，因為它是能量體內平衡的核心調質瘦素的主要基因靶。有證據表明， SCDl缺陷激活促進b-氧化的代謝途徑并且減少肝和骨骼肌中的脂肪生成。一種機理是通 過AMP激活的蛋白激酶的提高的激活。SCDl突變還導致脂質代謝中涉及的基因的表達的總 體變化。缺乏SCDl的小鼠具有增加的能量消耗、減少的身體肥胖并且對由食物誘導的肥胖 癥有耐受性。
因此，SCDl抑制代表了對各種疾患，例如肥胖癥和相關的代謝紊亂，的治療的新型 的以及重要的靶標。因此，在本領域中有對作為硬脂酰-輔酶，A去飽和酶，例如S⑶1，的抑 制劑的衍生物的需要。7
發明概述
本發明涉及作為硬脂酰-輔酶A去飽和酶的抑制劑的哌嗪衍生物。本發明還涉及 制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物、以及使用該化合物的治療方法。
發明詳述
在一個方面，本發明包括下式的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水 合物、或藥學上可接受的鹽的溶劑化物
權利要求
1. 一種下式的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或藥學上可接受 的鹽的溶劑化物O O其中η是1或2 ；R1是芳基、雜環烷基、雜芳基或雜環；R2是芳基、雜芳基或雜環；R3和R4每個獨立地是氫、鹵素或烷基；或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環烷基基團；R5是氫或烷基；其中當η是1時，則X是-C(0)-、-S(O)2-或-S(0)-，并且當η是2時，則X 是-C (0) -、-S (0) 2_、-S (0)-或-CR6R7,其中R6和R7每個獨立地是氫或烷基；其中，當存在時，芳基、雜芳基或雜環基團可以可選擇地被一個或多個以下基團取代 鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基 酰氨基、-0-C(0)-NH-、羧基、烷基、商代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、環烷基 氧基、環烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、雜芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞磺酰基、 烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳 氧基羰基或雜芳氧基羰基和其組合。
2.如權利要求1所述的化合物，其中η是1并且R1是芳基、雜芳基或雜環。
3.如權利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R2是芳基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R2被一個或多個烷基、鹵素、鹵代烷基或氰基基團 取代。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R1是芳基。
7.如權利要求6所述的化合物，其中R1被一個或多個芳基、雜芳基或雜環取代。
8.如權利要求1所述的化合物，其中X是-C(0)-，并且其中R2是芳基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中R2被一個或多個鹵素或鹵代烷基基團取代。
10.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自a)N-聯苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，b)N-聯苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，c)N-聯苯-4-基-3- [4- (5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]_3_氧代-丙 酰胺，d)N-聯苯-4-基-3- [4- (4-氯-2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，e)N-聯苯-4-基-3-[4- (2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，f)N-聯苯-4-基-3- [4- (2，5- 二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，g)N-聯苯-4-基-3- [4- (2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，h)N-聯苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)_哌嗪基]-丙酰胺，i)N-聯苯-4-基-3- [4- (2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙 酰胺，j) N-聯苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， 以及其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑化物、以及其藥學上可接受的鹽的 溶劑化物。
11.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自k) N-聯苯-4-基-3-[4- (2,4- 二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪基]_3_氧代-丙酰胺，1) N-聯苯-4-基-3- [4- (2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， m) N-聯苯-4-基-3-[4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成， n) N-聯苯-4-基-3- [4- (4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， ο) N-聯苯-4-基-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， ρ) N-聯苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)_哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺， q) N-聯苯-3-基-3-氧代-W- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺， r)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，s) N- [ 1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，t) N- W- (5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4- (2-三氟甲基-苯 甲酰基)-哌嗪-ι-基]-丙酰胺，以及其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑化物、以及其藥學上可接受的鹽的 溶劑化物。
12.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自u) N-(6-芐氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ν) 3-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氫-苯并噁唑-5-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰 基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，w)N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯 甲酰胺，χ) 3-氧代-Ν44-哌啶-1-基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺y)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，ζ) 3-氧代-Ν-(4-苯基-噻唑-2-基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，aa)3-氧代-N-陽-苯基-吡啶_3_基)-3- -(3，4，5_三氟苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，bb) N- [ 1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌 嗪-1-基]-丙酰胺，cc)3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-344-(2-三氟甲基-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，dd) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (6-苯基-吡啶_3_基)-丙 酰胺，以及其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑化物、以及其藥學上可接受的鹽的 溶劑化物。
13.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自ee)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-Ν-0-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯 基)-3-氧代-丙酰胺，ff) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N- (4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙 酰胺，和gg)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)_哌嗪-1-基]-3_氧代-N-W-(2-氧代-2H-吡 啶-1-基)_苯基]-丙酰胺，hh) 1-[4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-環丙烷羧酸聯苯-4-基酰胺，ii) N-聯苯-4-基-3-[4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]_2_氟-3-氧代-丙酰胺，jj) N-聯苯-4-基-3-[4- (3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，kk) N-聯苯-4-基-3- [4- (3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺， 11) N-聯苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺，mm) N-聯苯-4-基-3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺，oo) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (3-苯基-異噁唑_5_基)-丙 酰胺，以及其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑化物、以及其藥學上可接受的鹽的 溶劑化物。
14.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自PP) N-聯苯-4-基-3-(4-環己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺， qq) N-聯苯-4-基_3_ [4_ (2_溴-苯甲酰基)-[1，4] 二氮雜環庚基]_3_氧代-丙 酰胺，rr) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)_哌嗪基]-N- [5- (4-氟-苯基)-異噁唑_3_基]-3-氧 代-丙酰胺，ss) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-吡啶-3-基-苯基)-丙 酰胺，tt) 3-W-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-IH-吡唑-4-基)-丙酰胺，uu) N-聯苯-4-基-3-氧代-3- [4- (3，4，5-三氟-芐基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，vv) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (4-噻吩-3-基-苯基)-丙 酰胺，ww) 3- [4- (2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N- (5-苯基-吡啶_2_基)-丙 酰胺，xx) 3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-344-(3，4，5_三氟-苯甲酰基)_哌 嗪-1-基]-丙酰胺，以及其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑化物、以及其藥學上可接受的鹽的 溶劑化物。
15. 一種下式的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或藥學上可接受 的鹽的溶劑化物
16. 一種下式的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、或藥學上可接受 的鹽的溶劑化物
17.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。
18.一種用于治療響應硬脂酰-輔酶A去飽和酶抑制劑的病癥的方法，包括向需要其的 患者施用有效量的權利要求1的化合物。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述硬脂酰-輔酶A去飽和酶抑制劑是硬脂酰-輔 酶A去飽和酶I (S⑶1)抑制劑。
20.如權利要求18所述的方法，其中所述病癥是肥胖癥。
全文摘要
本發明涉及作為硬脂酰-輔酶A去飽和酶的抑制劑的哌嗪衍生物。本發明還涉及制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物、以及使用該化合物的治療方法。
文檔編號A61K31/497GK102036666SQ200980117697
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月20日 優先權日2008年3月20日
發明者A·比斯初弗, G·普拉博胡, H·薩布拉曼雅, K·森達瑞森, S·N·瑞卡, S·R·薩米塔 申請人:森林實驗室控股有限公司