用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法

專利名稱：用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法
用于治療耳部病癥的控制釋放皮質類固醇組合物和方法交叉引用本申請案主張以下的權利2008年5月14日申請的美國臨時申請案第 61/127,713號、2008年6月10日申請的美國臨時申請案第61/060,425號、2008年6月 20日申請的美國臨時申請案第61/074,583號、2008年9月4日申請的美國臨時申請案第 61/094,384號、2008年9月29日申請的美國臨時申請案第61/101,112號、2008年12月 22日申請的美國臨時申請案第61/140,033號、2008年9月8日申請的美國臨時申請案第 61/095,248號、2008年8月11日申請的美國臨時申請案第61/087,940號、2008年7月 21日申請的美國臨時申請案第61/082,450號、2008年12月22日申請的英國申請案第 0823378.5號，其各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技術：
脊椎動物具有一雙耳朵，對稱地位于頭部的相對側。耳朵用作檢測聲音的 感覺器官與維持平衡和體位的器官。耳朵一般分成三個部分外耳(outer ear)、中耳 (aurismedia/middle ear)禾口內耳(auris interna/inner ear)。

發明內容
本文描述用于將至少一種皮質類固醇控制釋放至耳朵的至少一個結構或區域的 組合物、調配物、制造方法、治療方法、用途、試劑盒和傳遞裝置。本文公開用于將皮 質類固醇傳遞至耳朵的控制釋放調配物。在一些實施例中，耳朵的目標部分是中耳。在 一些實施例中，耳朵的目標部分是內耳。在其它實施例中，耳朵的目標部分是中耳與內 耳。在一些實施例中，控制釋放調配物另外包含用于將皮質類固醇傳遞至目標耳結構的 迅速釋放或速釋組分。所有調配物均包含耳可接受的賦形劑。本文還公開通過投予包含皮質類固醇的控制釋放調配物來治療耳部病癥的方 法、組合物和裝置。在一些實施例中，耳部病癥是美尼爾氏病(Meniere' s disease)、 美尼爾氏綜合征(Meniere' s syndrome)或感覺神經性聽力下降。在其它實施例中，耳 部病癥是自體免疫性內耳病癥(AIED)。本文還公開局部傳遞控制釋放類固醇組合物和 調配物來抑制或改善由AIED所致的聽覺和前庭損傷，AIED可由其它自體免疫性病狀引 起，所述自體免疫性病狀包括強直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、全身性紅斑狼瘡 (SystemicLupus Erythematosis，SLE)、史格倫綜合征(Sjogren's Syndrome)、寇甘氏病 (Cogan ‘ sdisease)、潰瘍性結腸炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener ‘ s granulomatosis)、 類風濕性關節炎、硬皮病和貝赫切特氏病(Behcet' s disease)(也稱為白塞氏病 (Bechet' sdisease/adamantiades))。在其它實施例中，耳部病癥是中耳炎。在其它實 施例中，耳部病癥是前庭神經元炎、體位性眩暈、拉姆齊亨特綜合征(Ramsay Hunt' s Syndrome)(帶狀皰疹感染)、梅毒感染、藥物誘發型內耳損傷、聽神經腫瘤、老年性耳 聾、耳硬化癥或顳下頌關節病。 本文描述用于治療耳部病癥的控制釋放組合物和裝置，其包含治療有效量的皮質類固醇、耳可接受的控制釋放賦形劑和耳可接受的控制釋放媒劑。在一方面，耳可 接受的控制釋放賦形劑選自耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增強劑、耳可接受的凝 膠、耳可接受的水凝膠、耳可接受的熱可逆性凝膠或其組合。在一些實施例中，調配組合物的pH值和實用重量滲透摩爾濃度和/或容量滲透 摩爾濃度以確保維持目標耳結構的內穩定。外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度/重量滲透 摩爾濃度是在投予本文所述的醫藥調配物期間維持目標耳結構的內穩定的實用/可傳遞 的容量滲透摩爾濃度/重量滲透摩爾濃度。舉例來說，外淋巴的容量滲透摩爾濃度在約270_300mOsm/L之間，且本文所述 的組合物任選地經調配以提供約150至約I000m0sm/L的實用容量滲透摩爾濃度。在某 些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴) 處提供約150至約500mOSm/L以內的實用和/或可傳遞的容量滲透摩爾濃度。在某些 實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處 提供約200至約400m()sm/L以內的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所 述的調配物在目標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約250至約 320mOSm/L以內的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調配物在目 標作用部位(例如內耳和/或外淋巴和/或內淋巴)處提供約150至約500m()sm/L、約 200至約400m()sm/L或約250至約320m()sm/L以內的外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度。 在某些實施例中，本文所述的調配物在目標作用部位(例如內 耳和/或外淋巴和/或內淋 巴)處提供約150至約500m0sm/kg、約200至約400m0sm/kg或約250至約320m0sm/ kg以內的外淋巴適合的重量滲透摩爾濃度。類似地，外淋巴的pH值為約7.2-7.4，且本 發明調配物的pH值經調配(例如通過使用緩沖劑)以提供約5.5至約9.0、約6.0至約8.0 或約7.0至約7.6的外淋巴適合的pH值。在某些實施例中，調配物的pH值在約6.0至約 7.6范圍內。在某些情況下，內淋巴的pH值為約7.2-7.9，且本發明調配物的pH值經調 配(例如通過使用緩沖劑)在約5.5至約9.0范圍內，在約6.6至約8.0范圍內或在約7.0 至約7.6范圍內。在一些方面，耳可接受的控制釋放賦形劑是生物可降解的和/或生物可排除的 (例如降解和/或通過尿、糞便或其它排除途徑排除)。在另一方面，控制釋放組合物另 外包含耳可接受的粘膜粘附劑、耳可接受的滲透增強劑或耳可接受的生物粘附劑。在一方面，控制釋放組合物使用藥物傳遞裝置傳遞，所述藥物傳遞裝置是針 和注射器、泵、微注射裝置和原位形成海綿狀材料或其組合。在一些實施例中，控制 釋放組合物的皮質類固醇具有有限或非全身性釋放，當全身投予時具有毒性，具有不 良pK特征或其組合。在其它方面，皮質類固醇是地塞米松(dexamethasone)、倍他米 豐公(betamethasone)、撥尼豐公龍(prednisolone)、甲撥尼龍(methylprednisolone)、脫氧 皮質酮(deoxycorticosterone)、11-脫氧皮質酮、18-羥基-11-脫氧皮質酮、倍氯米松 (beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)或其組合。在另一方面，皮質類固醇是類固 醇的磷酸鹽或酯前藥。在另一方面，皮質類固醇是類固醇的鹽。本文還公開治療耳部病癥的方法，所述方法包含如下投予本文公開的組合物和 調配物至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一 次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次、每六個月一次、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次或每十二個月 一次。在特定實施例中，本文所述的控制釋放調配物在控制釋放調配物的后續劑量之間 向內耳提供持續劑量的皮質類固醇。即，僅舉一個實例來說，如果每10天經由鼓室內注 射向圓窗(roundwindow)膜投予新劑量的皮質類固醇控制釋放調配物，那么在這10天的 時間期間，控制釋放調配物向內耳提供有效劑量的皮質類固醇(例如穿過圓窗膜)。在另一方面，投予組合物以使組合物與圓窗膜接觸。在一方面，組合物是通過 鼓室內注射投予。本文提供經調配提供治療有效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的用于治療 耳部疾病或病狀的醫藥組合物或裝置，所述醫藥組合物或裝置包含實質上低的地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產物，所述醫藥組合物或裝置另外包含兩個或兩個以上選 自以下的特征(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥 學上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度；(Vi)每克調配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(Vii)每千克個體體重少于約5個內毒素單位(EU)。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置包含⑴約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥 學上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚 氧丙烯三嵌段共聚物；和(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置包含⑴約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥 學上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；和(iv)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約150與500m()sm/L之間的實用 容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約200與400m()sm/L 之間的實用容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約250與 320mOsm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫藥調配物或裝置中釋放持續至少3天的時間。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫 藥調配物或裝置中釋放持續至少5天的時間。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或 潑尼松龍從上述醫藥調配物或裝置中釋放持續至少10天的時間。在一些實施例中，地塞 米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫藥調配物或裝置中釋放持續至少14天的時間。在一 些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫藥調配物或裝置中釋放持續至少1 個月的時間。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置包含呈游離酸、游離醇、鹽或前藥形 式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置包含呈 游離酸、游離醇、鹽或前藥或其組合形式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置包含呈多顆粒形式的地塞米松、甲潑 尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置包含呈微米尺寸化粒子形式 的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置包含呈微 米尺寸化粉末形式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置的pH值在約5.5至約8.0之間。在一 些實施例中，上述醫藥組合物或裝置的pH值在約6.0至約8.0之間。在一些實施例中， 上述醫藥組合物或裝置的pH值在約6.0至約7.6之間。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置中每克調配物含有少于100個菌落形 成單位(Cfu)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置中每克調配物含有少 于50個菌落形成單位(Cfo)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置中每 克調配物含有少于10個菌落形成單位(cfo)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置含有每千克個體體重少于5個內毒素 單位(EU)。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置含有每千克個體體重少于4個內毒 素單位(EU)。 在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約19°C至約42°C之間的膠凝溫 度。在一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約19°C至約37°C之間的膠凝溫度。在 一些實施例中，上述醫藥組合物或裝置提供約19°C至約30°C之間的膠凝溫度。在一些實施例中，醫藥組合物或裝置是耳可接受的熱可逆性凝膠。在一些實施 例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通過 生物降解過程從身體排除共聚物，例如在尿、糞便等中排除)。在一些實施例中，本文所 述的醫藥組合物或裝置另外包含粘膜粘附劑。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物 或裝置另外包含滲透增強劑。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置另外包含 增稠劑。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置另外包含染料。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置另外包含選自以下的藥物傳遞 裝置針和注射器、泵、微注射裝置、吸液芯、原位形成海綿狀材料或其組合。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍或其醫藥學上可接受的鹽具有有限的或沒有全身性釋放、全身性毒性、不良PK特征 或其組合的醫藥組合物或裝置。在本文所述的醫藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞 米松、甲潑尼龍或潑尼松龍呈自由堿、游離酸、鹽、前藥或其組合形式。在本文所述的 醫藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍是以磷酸鹽或酯前藥的形式投予。在本文所述的醫藥組合物或裝置的一些實施例中，類固醇是磷酸地塞米 松或醋酸地塞米松。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置包含地塞米松、甲 潑尼龍、潑尼松龍或其醫藥學上可接受的鹽、前藥或其組合作為速釋劑。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍包含多顆粒的醫藥組合物或裝置。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置 是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈微米尺寸化粒子形式的醫藥組合物或裝置。 在本文所述的醫藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞米松呈地塞米松微粉末形式。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置另外包含額外治療劑。在一 些實施例中，額外治療劑是Na/KATPase調節劑、化學治療劑、膠原蛋白、Y球蛋白、 干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、耳保護劑 (otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈劑、血管加壓素(vasopressin)拮抗劑、 抗病毒劑、止吐劑、抗TNF劑、血管加壓素受體調節劑、甲氨喋呤(methotrexate)、環磷 酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制劑、大環內酯、拉坦前列腺素(Iatanoprost)、TNF轉 化酶抑制劑、IKK抑制劑、谷氨酸受體調節劑、抗細胞凋亡劑、神經保護劑、沙力度胺 (thalidomide)、c_jun抑制劑化合物、透明質酸酶(hyaluronidase)、抗氧化劑、IL-I β調 節劑、ERR-β拮抗劑、IGF-I調節劑、鐘樣受體(Toll-like receptor)、KCNQ通道調節 齊IJ、神經妥樂平(neurotropin)調節劑、ATOH調節劑或其組合。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物或裝置是醫藥組合物或裝置的pH值在 約6.0至約7.6之間的醫藥組合物或裝置。在本文所述的醫藥組合物或裝置的一些實施例中，具有通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40 1至約5 1。在一些實施例 中，增稠劑是羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發性感覺神經性聽力下 降、噪聲誘發型聽力下降、年齡相關性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。本文還提供治療耳部疾病或病狀的方法，所述方法包含向有需要的個體投予包 含治療有效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的鼓室內組合物或裝置，所述組合物或 裝置包含實質上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產物，所述組合物或裝置另外 包含兩個或兩個以上選自以下的特征(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥 學上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；
(ν)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度；(Vi)每克調配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(Vii)每千克個體體重少于約5個內毒素單位(EU)。在本文所述的方法的一些實施例中， 地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物 或裝置中釋放持續至少3天的時間。在本文所述的方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物或裝置中釋放持續至少5天的時間。在本文所述的方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物或裝置中釋放持續至少10天的時 間。在上述方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈微米尺寸化 粒子的形式。在本文所述的方法的一些實施例中，組合物穿過圓窗投予。在本文所述的方法 的一些實施例中，所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發性感覺神經性聽力下降、噪 聲誘發型聽力下降、年齡相關性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。


圖1說明地塞米松與不同濃度的泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)的活體外釋放曲線。圖2說明調配物的平均溶解時間(MDT)與P407濃度之間的關系。圖3說明含17% P407的各種類固醇調配物的釋放曲線。圖4說明調配物的平均溶解時間(MDT)與表觀粘度之間的相關性。圖5說明濃度對巴倫諾斯(Blan0se)精制CMC水溶液的粘度的影響。圖6說明濃度對美多秀(Methocel)水溶液的粘度的影響。圖7說明凝膠在鼓室內注射后留在豚鼠耳朵中長達5天。圖8說明本文所述調配物的凝膠排除時程。圖9說明本文所述調配物的釋放曲線。
具體實施例方式本文提供控制釋放皮質類固醇組合物和調配物，其用于治療耳朵的疾病，包括 美尼爾氏病和感覺神經性聽力下降。少數治療產品可用于治療諸如AIED等耳部病癥，然而，目前使用經由經口、靜 脈內或肌肉內途徑的全身性途徑來傳遞這些治療劑。全身性藥物投予可能會導致藥物濃 度位勢不相等，其中血清中的循環含量較高而目標中耳和內耳器官結構中的含量較低。 因而，需要相當大量的藥物來克服這一不相等以向內耳傳遞足夠的治療有效量。另外， 因為需要高血清量來實現足夠的向目標部位的局部傳遞，所以全身性藥物投予可能會增 加全身性毒性和不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治療劑被肝臟分解并加工， 形成有效消除通過所投予的治療劑所獲得的任何益處的毒性代謝物而發生。為克服全身性傳遞的毒性和伴隨副作用，本文公開用于向目標耳結構局部傳遞 治療劑的方法和組合物和裝置。到達例如前庭和耳蝸器官將要穿過中耳(包括圓窗膜)、 卵形窗/鐙骨足板、環狀韌帶和穿過聽囊/顳骨。因此，本文提供控制釋放皮質類固醇調配物和組合物，其用于局部治療目標耳 結構，從而避免由全身性投予皮質類固醇調配物和組合物所致的副作用。局部施用的皮 質類固醇調配物和組合物和裝置與目標耳結構相容，并且直接投予至所要目標耳結構， 例如耳蝸區、鼓室腔或外耳，或投予至與內耳區域直接連通的結構，包括(但不限于) 圓窗膜、蝸窗嵴或卵形窗膜。通過特異性地靶向耳結構，可避免由全身性治療所致的不 良副作用。此外，臨床研究顯示使藥物與耳蝸的外淋巴長期接觸具有益處，例如當多次給予治療劑時，對突發性聽力下降具有改良的臨床功效。因此，通過提供控制釋放皮質 類固醇調配物或組合物來治療耳部病癥，可向罹患耳部病癥的個體或患者提供恒定的、 可變的和/或長期的皮質類固醇源，從而降低或消除治療的可變性。因此，本文公開的 一個實施例是提供使得至少一種皮質類固醇能夠在可變或恒定速率下以治療有效劑量釋 放，諸如以確保至少一種藥劑連續釋放的調配物。在一些實施例中，本文公開的皮質類 固醇以速釋調配物或組合物形式投予。在其它實施例中，類固醇和/或ATPase調節劑 以連續、可變或以脈動方式釋放的持續釋放調配物或其變體形式投予。在又其它實施例 中，皮質類固醇調配物是以連續、可變或以脈動方式釋放的速釋與持續釋放調配物或其 變體形式投予。釋放任選地取決于環境或生理條件，例如外部離子環境(參看例如Oros : 釋放系統，強生公司(Johnson & Johnson))。另外，目標耳結構的局部 治療還能夠經受使用先前不適合使用的治療劑，包括 具有不良pK特征、不良攝取、低全身性釋放和/或毒性問題的治療劑。由于皮質類固醇 調配物和組合物和裝置可局部靶向目標而且在內耳中存在生物血液障壁，所以由利用先 前表征的毒性或無效皮質類固醇進行治療所致的不良作用的風險將降低。因此，本文實 施例的范圍內還涵蓋在耳部病癥的治療中使用先前已因皮質類固醇的不良作用或無效性 而被專業人士否決的皮質類固醇。本文公開的實施例內還包括使用其它耳相容性藥劑與本文公開的皮質類固醇調 配物和組合物和裝置組合。當使用時，這些藥劑輔助治療由自體免疫性病癥所致的聽力 或平衡能力下降或功能異常，包括眩暈、耳鳴、聽力下降、平衡障礙、感染或其組合。 因此，還涵蓋使用改善或降低眩暈、耳鳴、聽力下降、平衡障礙、感染、發炎反應或其 組合的影響的藥劑與以下組合皮質類固醇，包括抗TNF劑、止吐劑、化學治療劑，包 括環磷酰胺(Cytoxan)、硫唑嘌呤(azathiaprine)或甲氨喋呤；用以下進行的治療膠原蛋 白、Y球蛋白、干擾素、考帕松(Copaxone)、中樞神經系統劑、局部作用麻醉劑、抗生 素、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑和其組合。另外，向有需要的個體的目標耳朵區域(包括內耳)提供本文所述的耳可接受的 控制釋放皮質類固醇調配物和治療，且另外投予有需要的個體口服劑量的皮質類固醇。 在一些實施例中，在投予耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物之前，投予口服劑量的 皮質類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物的時間內 逐漸減少。或者，在投予耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物期間，投予口服劑量的 皮質類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物的時間內 逐漸減少。或者，在已開始投予耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物之后，投予口服 劑量的皮質類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質類固醇調配物的 時間內逐漸減少。另外，本文所包括的皮質類固醇醫藥組合物或調配物或裝置還包括載劑、佐 齊IJ，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖 齊U。這些載劑、佐劑和其它賦形劑應與目標耳結構所在的環境相容。因此，特別涵蓋無 耳毒性或具有最低限度耳毒性的載劑、佐劑和賦形劑以允許在對目標區或區域具有最小 副作用下有效治療本文涵蓋的耳部病癥。為防止耳毒性，本文公開的皮質類固醇醫藥組 合物或調配物或裝置任選靶向目標耳結構的獨特區域，包括(但不限于)鼓室腔、前庭骨迷路和膜迷路、耳蝸骨迷路和膜迷路以及位于內耳中的其它解剖學或生理學結構。某些定義如本文所使用的術語“耳可接受”就調配物、組合物或成分來說包括不對所治療個體的中耳和內耳產生持續的有害影響。如本文所使用的“耳醫藥學上可接受”是指 諸如載劑或稀釋劑等物質不消除化合物對于中耳和內耳的生物活性或性質，并且對中耳 和內耳的毒性相對較低或低，即物質投予個體而不產生不當生物作用或以有害方式與組 合物中所含的任何組分發生相互作用。如本文所使用，通過投予特定化合物或醫藥組合物來改善或減輕特定耳部疾 病、病癥或病狀的癥狀是指歸因于投予化合物或組合物或由投予化合物或組合物所引起 的嚴重程度的任何降低、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短，而不論這些作用是永久 性的還是暫時性的，持續的還是短暫的。“抗氧化劑”是耳醫藥學上可接受的抗氧化劑，并且包括例如丁基化羥基甲苯 (BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和生育酚。在某些實施例中，需要時抗 氧化劑增強化學穩定性。抗氧化劑還用于抵消某些治療劑的耳毒性作用，包括與本文公 開的皮質類固醇組合使用的藥劑。“內耳”是指內耳，包括耳蝸和前庭迷路以及連接耳蝸與中耳的圓窗。“耳生物利用率”或“內耳生物利用率”或“中耳生物利用率”或“外耳生物 利用率”是指所投予劑量的本文公開的化合物在所研究的動物或人類的目標耳結構中可 利用的百分比。“中耳”是指中耳，包括鼓室腔、聽小骨和連接中耳與內耳的卵形窗。“外耳”是指外耳，包括耳廓、耳道和連接外耳與中耳的鼓膜。“血漿濃度”是指本文提供的化合物在個體血液的血漿組分中的濃度。“載劑物質”是與皮質類固醇、目標耳結構和耳可接受的醫藥調配物的釋放曲 線性質相容的賦形劑。這些載劑物質包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表 面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑等。“耳醫藥學上相容的載劑 物質”包括(但不限于)阿拉伯膠(acacia)、明膠、膠狀二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸 鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白 酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂酰膽堿、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素和 纖維素結合物、糖硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠(carrageenan)、甘油單酯、甘油二酯、預膠 凝化淀粉等。術語“稀釋劑”是指用于在傳遞之前稀釋皮質類固醇且與目標耳結構相容的化 合物。“分散劑”和/或“粘度調節劑”是控制皮質類固醇在液體介質中的擴散和 均一性的物質。擴散促進劑/分散劑的實例包括(但不限于)親水性聚合物、電解質、 Tween 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ；市面上稱為Piasdcme )，和基于碳水化
合物的分散劑，諸如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素 (例如 HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M 和 HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、
甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基 甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA),乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯 酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer) (例如泊洛尼克F127、泊洛尼克F68 、F88 和F108 ,其為環氧乙烷與環氧丙烷的嵌 段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如特求尼克908 ，也稱為泊洛沙胺908 ,其是 通過向乙二胺依次添加環氧丙烷和環氧乙烷所得到的四官能性嵌段共聚物(巴斯夫公司 (BASFCorporation),新澤西州帕西帕尼(Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚 乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸 乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量為約300至約6000、或約3350 至約4000、或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯_80、海藻 酸鈉、膠(諸如黃芪膠和阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原類(xanthans)，包括黃原膠)、糖、纖 維素類(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯-80、海藻 酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚 維酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖(chitosan)禾口 其組合。還使用諸如纖維素或三乙基纖維素等增塑劑作為分散劑。適用于本文公開的皮 質類固醇的脂質體分散液和自乳化分散液中的可選分散劑是二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、磷 脂酰膽堿(c8-C18)、磷脂酰乙醇胺(c8-cl8)、磷脂酰甘油(c8_c18)、來自卵或大豆的天 然磷脂酰膽堿、來自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。“藥物吸收”或“吸收”是指皮質類固醇從投藥的局部部位(僅舉例來說，內 耳的圓窗膜)和穿過障壁(圓窗膜，如下文所述)進入內耳或內耳結構的移動過程。如 本文所使用的術語“共投予”等打算涵蓋投予單個患者皮質類固醇，且打算包括通過相 同或不同投藥途徑或在相同或不同時間投予皮質類固醇的治療方案。如本文所使用的術語“有效量”或“治療有效量”是指預期所投予的皮質類固 醇足以在一定程度上減輕所治療的疾病或病狀的一種或一種以上癥狀的量。舉例來說， 投予本文公開的皮質類固醇藥劑的結果是減少和/或減輕AIED的病征、癥狀或病因。舉 例來說，用于治療用途的“有效量”是皮質類固醇(包括本文公開的調配物)提供疾病 癥狀減少或改善而無過度不良副作用所需的量。術語“治療有效量”包括例如預防有效 量。本文公開的皮質類固醇組合物的“有效量”是有效達成所要藥理學效果或治療改善 而無過度不良副作用的量。應了解，在一些實施例中，“有效量”或“治療有效量”因 所投予的化合物的代謝、個體的年齡、體重、一般狀況、所治療病狀、所治療病狀的嚴 重程度和開處方醫師的判斷的變化而隨個體變化。還應了解，基于藥物動力學和藥效學 的考慮，延長釋放給藥格式中的“有效量”可與速釋給藥格式中的“有效量”不同。術語“增強”是指增加或延長皮質類固醇的所要效果的效力或持續時間，或減 弱隨投予治療劑而發生的諸如局部疼痛等任何不利癥狀。因此，就增強本文公開的皮質 類固醇的效果來說，術語“增強”是指能夠增加或延長與本文公開的皮質類固醇組合使 用的其它治療劑的效果的效力或持續時間。如本文所使用的“增強有效量”是指皮質類 固醇或其它治療劑的足以增強另一治療劑或皮質類固醇在所要系統中的效果的量。當用 于患者中時，對此用途有效的量將取決于疾病、病癥或病狀的嚴重程度和病程、先前療 法、患者的健康狀態和對藥物的反應以及治療醫師的判斷。術語“抑制”包括阻止 、減緩或逆轉必需治療的患者的病狀(例如AIED)的發展或病狀的進展。
術語“試劑盒”和“制品”作為同義詞使用。“藥效學”是指決定目標耳結構內所要部位處相對于藥物濃度所觀察到的生物 反應的因素。“藥物動力學”是指決定在目標耳結構內所要部位處達到并維持適當藥物濃度 的因素。在預防性應用中，將本文所述的含有皮質類固醇的組合物投予易患或另外有風 險罹患特定疾病、病癥或病狀(例如美尼爾氏病)的患者，或罹患與AIED相關的疾病的 患者，僅舉例來說，所述疾病包括強直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、史格倫綜合 征、寇甘氏病、潰瘍性結腸炎、韋格納氏肉芽腫病、發炎性腸病、類風濕性關節炎、硬 皮病和貝赫切特氏病。這種量定義為“預防有效量或劑量”。在此用途中，確切量還取 決于患者的健康狀態、體重等。如本文所使用的“醫藥裝置”包括投予耳朵之后提供用于延長釋放本文所述的 活性劑的儲積器的任何本文所述的組合物。“前藥”是指在活體內轉化成母體藥物的皮質類固醇。在某些實施例中，前 藥經一個或一個以上步驟或過程酶促代謝成化合物的生物活性、醫藥活性或治療活性形 式。為制造前藥，對醫藥活性化合物進行修飾以使活性化合物將在活體內投予之后再 生。在一個實施例中，前藥經設計以改變藥物的代謝穩定性或傳輸特征，屏蔽副作用或 毒性或改變藥物的其它特征或性質。在一些實施例中，本文提供的化合物被衍生成適合 的前藥。“圓窗膜”是人類中覆蓋耳蝸窗(也稱為圓形窗、正圓窗或圓窗)的膜。在人 類中，圓窗膜的厚度為約70微米。“增溶劑”是指耳可接受的化合物，諸如三乙酰甘油酯、檸檬酸三乙酯、油 酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、癸酸鈉、蔗糖酯、烷基糖苷、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥乙基吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固 醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇單乙基醚 (transcutol)、丙二醇和異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。“穩定劑”是指與目標耳結構的環境相容的化合物，諸如任何抗氧化劑、緩沖 齊U、酸、防腐劑等。穩定劑包括(但不限于)會產生任何以下作用的試劑(1)提高賦形 劑與容器或傳遞系統(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高組合物組分的穩定性， 或(3)提高調配物穩定性。如本文所使用的“穩態”是指當投予目標耳結構的藥物的量等于一個給藥時間 間隔內消除的藥物的量時，在目標結構內產生平穩或恒定水平的藥物暴露。如本文所使用的術語“個體”用于指動物，優選哺乳動物，包括人類或非人 類。術語患者與個體可互換使用。“表面活性劑”是指耳可接受的化合物，諸如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、 TWeen 60或80、三乙酰甘油酯、維生素ETPGS、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫 水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物，例如Pluronic (巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚 和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40 (octoxynol 40)。在一些實 施例中，納入表面活性劑以增強物理穩定性或用于其它目的。如本文所使用的術語“治療”包括預防性和/或治療性減輕、緩解或改善疾病 或病狀癥狀，預防其它癥狀，改善或預防癥狀的潛在代謝病因，抑制疾病或病狀(例如 阻止疾病或病狀發展)，減輕疾病或病狀，使疾病或病狀消退，減輕由疾病或病狀引起的 病狀，或終止疾病或病狀的癥狀。耳的解剖學如下圖所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pinna/auricle)、耳道(外耳道) 和鼓膜的向外部分(也稱為耳鼓)構成。耳廓是外耳的肉質部分，可見于頭的側面，其 用于收集聲波且將聲波導向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集聲波并將聲波導向鼓 膜和中耳。中耳是空氣填充的空腔，稱為鼓室腔，在鼓膜后方。鼓膜也稱為耳鼓，是隔開 外耳與中耳的薄膜。中耳位于顳骨內，且在這一空間內包括三塊耳骨(聽小骨)；錘骨、 砧骨和鐙骨。聽小骨經由細小的韌帶連接在一起，形成橫跨鼓室腔空間的橋。錘骨的一 端附著于鼓膜，其前端連接于砧骨，而砧骨又連接于鐙骨。鐙骨附著于卵形窗，卵形窗 是位于鼓室腔內的兩個窗中的一個。稱為環狀韌帶的纖維組織層連接鐙骨與卵形窗。來 自外耳的聲波首先引起鼓膜振動。振動經由聽小骨和卵形窗傳播到達耳蝸，將運動轉移 到內耳中的流體。因此，聽小骨的排列提供鼓膜與流體填充內耳的卵形窗之間的機械聯 動，其中聲音轉變并轉換到內耳以供進一步處理。聽小骨、鼓膜或卵形窗的硬度、剛性 或活動性喪失導致聽力下降，例如耳硬化癥或鐙骨剛性。鼓室腔還經由咽鼓管連接于咽喉。咽鼓管能夠平衡外部空氣與中耳空腔之間的 壓力。圓窗是內耳的一個組件但也可在鼓室腔內接近，其通向內耳的耳蝸。圓窗被圓窗 膜覆蓋，圓窗膜由三個層組成外層或粘膜層、中間層或纖維層、和內膜，內膜直接與 耳蝸流體連通。因此，圓窗經由內膜直接與內耳連通。卵形窗和圓窗中的運動是互連的，S卩，當鐙骨將鼓膜運動傳播到卵形窗以相對 于內耳流體向內移動時，圓窗(更準確地說，圓窗膜)相應地推出并遠離耳蝸流體。圓窗 的這一運動使得耳蝸內的流體運動，這又導致耳蝸內毛細胞運動，從而轉換聽力信號。 圓窗膜變硬或僵化因不能使耳蝸流體運動而導致聽力下降。最近的研究已集中于在圓窗 上植入機械轉換器，所述轉換器經由卵形窗繞過正常傳導路徑并向耳蝸腔室提供放大的 輸入。聽覺信號轉換發生在內耳中。流體填充的內耳由兩個主要組件組成耳蝸和前 庭器官。內耳部分位于骨迷路中，骨迷路是顱顳骨中一系列復雜的通道。前庭器官是平 衡器官且由三個半規管和前庭組成。三個半規管彼此的相對排列使得可通過流體的運動 來檢測頭部沿空間中三個正交平面的運動，并隨后由半規管的感覺器官(稱為壺腹嵴)對 信號進行處理。壺腹嵴含有毛細胞和支持細胞，并且被稱為壺腹帽的圓頂狀凝膠物質覆 蓋。毛細胞的毛包埋于壺腹帽中。半規管檢測動態平衡，即轉動或角度運動的平衡。雖然當頭部快速轉動時，半規管隨頭部移動，但位于膜半規管內的內淋巴流體傾向于保持不動。內淋巴流體推抵壺腹帽，壺腹帽向一側傾斜。當壺腹帽傾斜時，其使 壺腹嵴的毛細胞上的一些毛彎曲，進而觸發感覺脈沖。因為各半規管位于不同平面上， 所以各半規管的相應壺腹嵴不同地回應于頭部的相同運動。此舉產生嵌合脈沖，這一脈 沖在前庭蝸神經的前庭支上傳播到中樞神經系統。中樞神經系統解釋這一信息并引發適 當的反應來維持平衡。中樞神經系統中重要的是小腦，小腦介導平衡感和平衡。
前庭是內耳的中央部分，且含有具有探知靜態平衡或頭部相對于重力的位置的 毛細胞的機械感受器。靜態平衡在頭部不動或沿直線移動時發揮作用。前庭中的膜迷路 分成兩個囊樣結構，即橢圓囊和球囊。各結構又含有稱為囊斑的小結構，這一小結構負 責維持靜態平衡。囊斑由包埋于覆蓋囊斑的凝膠物質(類似于壺腹帽)中的感覺毛細胞 組成。稱為耳石的碳酸鈣粒嵌于凝膠層表面上。
當頭部位于豎直位置時，毛沿囊斑豎立。當頭部傾斜時，凝膠物質和耳石相應 傾斜，使囊斑毛細胞上的一些毛彎曲。這一彎曲作用向中樞神經系統發起信號脈沖，信 號脈沖經由前庭蝸神經的前庭支行進，繼而向適當肌肉轉播運動脈沖以維持平衡。
耳蝸是內耳中與聽力相關的部分。耳蝸是卷曲成類似蝸牛形狀的錐形管樣結 構。耳蝸內部分成三個區，這三個區進一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方 的部分是前庭階，前庭階從卵形窗延伸到耳蝸頂點，且含有外淋巴流體，一種鉀含量低 而鈉含量高的水性液體。基底膜界定鼓階區，鼓階區從耳蝸頂點延伸到圓窗而且含有外 淋巴。基底膜含有數以千計的剛性纖維，這些纖維的長度從圓窗到耳蝸頂點逐漸增加。 基底膜纖維在被聲音刺激時振動。前庭階與鼓室階中間是耳蝸管，耳蝸管以耳蝸頂點處 的封閉囊為末端。耳蝸管含有內淋巴流體，內淋巴流體類似于腦脊髓流體且鉀含量高。
柯替(Corti)器官是用于聽力的感覺器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蝸管 中。柯替器官含有毛細胞，毛細胞具有從其自由表面延伸并接觸稱為頂蓋膜的凝膠狀表面的毛樣突出物。雖然毛細胞沒有軸突，但其被形成前耳庭蝸神經(腦神經VII)的耳蝸 支的感覺神經纖維包圍。
如所論述，卵形窗(也稱為橢圓窗)與鐙骨連通以轉播從鼓膜振動的聲波。轉 移到卵形窗的振動經由外淋巴和前庭階/鼓階使流體填充耳蝸內部的壓力增加，而這一 壓力增加又引起圓窗膜反應而擴展。協調的卵形窗向內擠壓/圓窗向外擴展使得耳蝸內 的流體運動而不改變耳蝸內壓力。然而，當振動行進穿過前庭階中的外淋巴時，其在前 庭膜中產生相應振動。這些相應的振動行進穿過耳蝸管的內淋巴，并且轉移到基底膜。 當基底膜振動或上下運動時，柯替器官沿著基底膜運動。柯替器官中的毛細胞受體隨后 相對頂蓋膜運動，導致頂蓋膜發生機械變形。這一機械變形引發神經脈沖，神經脈沖經 由前庭耳蝸神經行進到中樞神經系統，將所接收的聲波以機械方式傳播為信號，這些信 號接著由中樞神經系統處理。
疾病
耳部病癥，包括內耳、中耳和外耳病癥，產生包括(但不限于)以下的癥狀 聽力下降、眼球震顫、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。這些病癥可具有許多病 因，諸如感染、損傷、炎癥、腫瘤和對藥物或其它化學劑的不良反應。聽力和/或平衡 損傷或炎癥的若干病因可歸因于自體免疫性病癥和/或細胞因子介導的發炎反應。在一 個實施例中，耳部病癥是美尼爾氏病。在一個實施例中，耳部病癥是感覺神經性聽力下 降。在一個實施例中，耳部病癥是自體免疫性內耳疾病(AIED)。在一個實施例中， 耳部病癥是美尼爾氏病。在其它實施例中，耳部病癥是美尼爾氏綜合征(Meniere’ s syndrome) >前庭神經元炎、體位性眩暈、拉姆齊亨特綜合征(帶狀皰疹感染)、梅毒感 染、藥物誘發型內耳損傷、聽神經腫瘤、過度噪音所致的聽力下降、老年性耳聾、耳硬 化癥或顳下頌關節病。
本文呈示的疾病，包括下文呈示的疾病，可使用本文所述的類固醇醫藥組合物 來治療。
美尼爾氏病
美尼爾氏病是特征在于突然發作眩暈、惡心和嘔吐的特發性病狀，可持續3至 M小時且可逐漸消退。所述疾病隨時間伴隨漸進性聽力下降、耳鳴和耳朵中的壓力感。 雖然美尼爾氏病的病因尚不明，但可能與內耳流體內穩定的不平衡相關，包括內耳流體 的產生增加或再吸收降低。
已用于減輕癥狀的外科程序包括破壞前庭和/或耳蝸功能以減輕眩暈癥狀。這 些程序的目的在于減小內耳中的流體壓力和/或破壞內耳平衡功能。可在內耳中進行 減輕流體壓力的內淋巴分流程序以減輕前庭功能失調的癥狀。其它治療包括慶大霉素 (gentamicin)施用，其在注射到鼓膜中時破壞感覺毛細胞功能，從而根除內耳平衡功能。 還可采用切斷前庭神經，其在保留聽力的同時，可控制眩暈。
美尼爾氏病的護理標準需要個體遵循低鹽飲食。在某些情況下，低鹽飲食補充 有抗生素投藥。在某些情況下，低鹽飲食補充有慶大霉素投藥。在某些情況下，低鹽飲 食補充有口服類固醇投藥。在某些情況下，低鹽飲食補充有口服潑尼松(prednisone)投 藥(25-50mg PO/IM/PR q4_6h)。
在一組實施例中，將正使用上文呈示之護理標準治療美尼爾氏病的患者改為使用本文所述的耳可接受控制釋放皮質類固醇調配物和方法來治療。在另一組實施例中， 將正使用上文呈示之護理標準治療美尼爾氏病但用這種治療難以治愈或對這種治療無反 應的患者改為使用本文所述的耳可接受控制釋放皮質類固醇調配物和方法來治療。
在一些實施例中，使用機械或成像裝置來監測或檢查聽力、平衡或其它耳部病 癥。舉例來說，所述實施例的范圍內特別涵蓋磁共振成像(MRI)裝置，其中MRI裝置 (例如3特斯拉MRI裝置)能夠評估美尼爾氏病進展和本文公開的醫藥調配物的后續治 療。還涵蓋與本文所述的任何耳相容性組合物或裝置和/或本文所述的任何機械或成像 裝置一起使用釓基染料、碘基染料、鋇基染料等。在某些實施例中，使用釓水合物與 MRI和/或本文所述的任何醫藥組合物或裝置組合來評估疾病嚴重程度(例如膜迷路積水 的規模)、調配物向內耳中的滲透和/或醫藥調配物/裝置在本文所述的耳部疾病(例如 美尼爾氏病)中的治療功效。
美尼爾氏綜合征
美尼爾氏綜合征與美尼爾氏病顯示類似癥狀，歸為例如甲狀腺疾病或由梅毒感 染所致的內耳炎癥等另一疾病過程的繼發性病癥。因此，美尼爾氏綜合征是干擾內淋巴 的正常產生或再吸收的各種過程的繼發效應，包括內分泌異常、電解質不平衡、自體免 疫功能失調、藥物治療、感染(例如寄生蟲感染)或高脂血癥。罹患美尼爾氏綜合征的 患者的治療與美尼爾氏病類似。
感覺神經性聽力下降
感覺神經性聽力下降在內耳組件或伴隨神經組件受影響時發生，且可涉及神經 (即腦中的聽覺神經或聽覺神經路徑受影響時)或感覺組件。感覺性聽力下降可能是遺 傳的，或其可能由聲致損傷(例如極喧鬧的噪音)、病毒感染、藥物誘發或美尼爾氏病 引起。神經性聽力下降的發生可能會由腦腫瘤、感染或各種腦和神經病癥(諸如中風) 導致。一些諸如雷弗素姆氏病(Refsum' s disease)(缺乏分支鏈脂肪酸的積聚)等遺傳 病也可能會引起影響聽力下降的神經病癥。聽覺神經路徑可能會因脫髓鞘疾病而發生 損傷，例如特發性發炎性脫髓鞘疾病(包括多發性硬化癥)、橫貫性脊髓炎、德維克氏 病(Devic' sdisease)、漸進性多灶性白質腦病變、古立安-白瑞綜合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變和抗MAG周圍神經病變。
突發性耳聾或感覺神經性聽力下降的發病率為每5000位個體中約1位，且可由 病毒或細菌感染引起，例如腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨細胞病毒、梅毒或感染性單 核細胞增多癥、或內耳器官的物理損傷。在一些情況下，無病因可鑒別。耳鳴和眩暈可 能會伴隨突發性耳聾，這種耳聾會逐漸消退。可開具口服皮質類固醇處方來治療感覺神 經性聽力下降。在一些情況下，可能必需進行外科介入。
本文所述的調配物和方法包括治療感覺神經性聽力下降，包括治療突發性感覺 神經性聽力下降，包括特發性突發性感覺神經性聽力下降。對于SSHL，當前的治療 選擇包括高劑量口服類固醇的2周治療天療程+7-10天逐漸減少期)加地塞米松 G-lOmg/ml)或甲潑尼龍(40-62.5mg/ml)。如本文所說明，高劑量的口服類固醇導致不 當副作用和不良事件。因此，預期旨在持續釋放局部傳遞類固醇至內耳中的本文所述的 方法和調配物產生的副作用顯著少于使用口服/全身性類固醇。在一個實施例中，ISSHL 的特征在于發作時間少于72小時的單側感覺神經性聽力下降，其中HL定義為在至少3個相鄰測試頻率下大于30dB。
特發性突發性感覺神經性聽力下降(ISSHL)的護理標準是用高劑量口服類固醇 治療。在某些情況下，用高劑量口服類固醇治療個體持續約兩周。在某些情況下，用高 劑量口服類固醇治療個體持續約兩周，接著逐漸減少口服類固醇，持續約7到約10天。 在某些情況下，口服類固醇是地塞米松G-lOmg/ml)。在某些情況下，口服類固醇是甲 潑尼龍 G0_62.5mg/ml)。
在一組實施例中，將正使用上文呈示之護理標準治療ISSHL的患者改為使用本 文所述的耳可接受控制釋放皮質類固醇調配物和方法來治療。在另一組實施例中，將正 使用上文呈示之護理標準治療ISSHL但用這種治療難以治愈或對這種治療無反應的患者 改為使用本文所述的可接受控制釋放皮質類固醇耳調配物和方法來治療。
過度噪音所致的聽力下降
聽力下降還可能因長期暴露于喧鬧的噪音下而發生，諸如響亮的音樂、重型設 備或機器、飛機、炮火或其它基于人類的噪音。聽力下降是由于內耳中的毛細胞受體受 到破壞而發生。這種聽力下降通常伴隨耳鳴。通常診斷為永久性聽力下降損傷。
雖然目前尚無用于噪音誘發型聽力下降的治療，但實驗上已開發出若干治療方 案，包括用胰島素樣生長因子I(IGF-I)進行治療。李(Lee)等人，耳科學與神經耳科學 (Otol.Neurotol.) (2007)28 976-981。
老年性耳聾
老年性耳聾或年齡相關性聽力下降是自然老化的一部分，而且是內耳中柯替 (Corti)螺旋器官中感受細胞退化的結果。其它病因還可歸因于前庭耳蝸神經中神經纖維 的數目減少以及耳蝸基底膜柔性的喪失。目前尚無對由老年性耳聾或過度噪音造成的永 久性聽力損傷的已知治療。
藥物誘發型內耳損傷
投予包括某些抗生素、利尿劑(例如依他尼酸(ethacrynic acid)和呋喃苯胺酸 (forosemide))、阿司匹林(aspirin)、類阿司匹林物質(例如水楊酸鹽)和奎寧(quinine) 等藥物所致的損傷包括導致影響藥物和其代謝物的清除率降低的腎臟功能損傷可能會 加快內耳器官的退化。雖然藥物可影響聽力與平衡，但很可能影響聽力的程度更大。
舉例來說，新霉素(neomycin)、卡那霉素(bmamycin)和阿米卡星(amikacin) 對聽力的影響大于對平衡的影響。抗生素紫霉素(viomycin)、慶大霉素和妥布拉霉素 (tobramycin)影響聽力與平衡。另一常投予的抗生素鏈霉素Streptomycin)相對于聽力下 降更多地誘發眩暈，并且可導致丹迪綜合征(Dandy' s syndrome),在這一綜合征中，在 黑暗中行走變得困難并且誘發每一步都伴隨環境移動的感覺。阿司匹林當以極高劑量服 用時還可能導致暫時性聽力下降和耳鳴，這是一種在無外部聲音存在下感覺到聲音的病 狀。類似地，奎寧、依他尼酸和呋喃苯胺酸可導致暫時性或永久性聽力下降。
自體免疫性內耳疾病
自體免疫性內耳疾病(AIED)是感覺神經性聽力下降的少數可逆病因之一。其是 出現在成人與兒童中的通常涉及內耳的聽覺與前庭功能的雙向障礙的少見病癥。雖然在 許多情況下，AIED在無全身性自體免疫性癥狀的情況下發生，但多達三分之一的患者還 罹患全身性自體免疫性疾病，諸如發炎性腸病、類風濕性關節炎(穆丁(MurcHn，L.)等人，Q007)，罹患類風濕性關節炎的患者中常見聽力困難(Hearing difficulties arecommon in patients with rheumatoid arthritis)，臨床風濕病學(Clin Rheumatol)，27 (5) 637—640)、 強直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡6LE)、史格倫綜合征、寇甘氏病、潰瘍性結腸炎、韋 格納氏肉芽腫病和硬皮病。貝赫切特氏病是一種多系統疾病，通常也具有聽覺前庭問 題。雖然有一些證據表明食物相關性過敏癥是耳蝸和前庭自體免疫性的病因，但關于其 在所述疾病的病因學中的重要性目前尚未達成一致。已發展出AIED的一種分類方案(哈 里斯(Harris)和凱思隆(Keithley)，(2002)自體免疫性內耳疾病(Autoimmuneinnerear disease)，耳鼻喉頭頸夕卜禾斗(Otorhinolaryngology Head and NeckSurgery) .91, 18—32)。
用皮質類固醇進行治療減輕AIED癥狀。經口投予皮質類固醇潑尼松(每天 60mg,持續四(4)周)顯示純音調和語言聽力測定結果明顯改善。皮質類固醇影響的調 節可以通過皮質類固醇受體或鹽皮質激素受體進行。
發炎性病癥
耳朵的發炎性病癥包括(但不限于)中耳炎、外耳炎、乳突炎、大皰性鼓膜炎、 咽鼓管粘膜炎或咽鼓管炎、迷路炎等。中耳炎(OM)包括例如急性中耳炎(AOM)、滲出 性中耳炎(OAffi)和慢性中耳炎，其是影響成人與兒童的病狀。OM易感性是多因素的且 復雜的，包括環境、微生物和宿主因素。在一些情況下，在罹患OM的個體的滲出介質 中已觀察到包括發炎性細胞因子(例如白細胞介素和TNF)等細胞因子產生的增加。用 消炎類固醇進行治療減輕耳朵發炎性病癥(例如中耳炎、咽鼓管粘膜炎等)的癥狀。在 一些情況下，細菌感染是發炎性病癥(例如OM)的原因。在一些情況下，與消炎皮質類 固醇組合投予抗生素減輕OM的癥狀。
醫藥劑
本文提供醫藥組合物或調配物或裝置，其包含改善或減輕耳部病癥的類固醇， 所述耳部病癥包括美尼爾氏病、感覺神經性聽力下降和/或發炎性病癥和其伴隨癥狀， 包括(但不限于)聽力下降、眼球震顫、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。包括 AIED或美尼爾氏病和/或發炎性病癥在內的耳部病癥具有可對本文公開的醫藥劑或其 它醫藥劑反應的病因和癥狀。在特定實施例中，類固醇是皮質類固醇，包括糖皮質類固 醇和礦物質皮質類固醇。本文所述的任何皮質類固醇(包括游離酸、自由堿、游離醇、 鹽、前藥或其任何組合)與本文所述的醫藥組合物或裝置相容。本文未具體公開但適用 于改善或根除耳部病癥的皮質類固醇明確地包括于所呈示的實施例范圍內并且意欲屬于 所述范圍。
此外，先前已顯示例如因肝加工之后形成的有毒代謝物、藥物在特定器官、組 織或系統中的毒性、達成功效所需要的高含量、不能經由全身性途徑釋放或不良pK特征 而在全身性施用或局部施用于其它器官系統期間有毒性、有害或無效的醫藥劑適用于本 文的一些實施例。舉例來說，地塞米松的副作用包括鈉潴留、過剩水潴留、在易感患 者中導致充血性心臟衰竭、高血壓、肌肉衰弱、肌肉萎縮、骨質疏松癥、肌腱斷裂、消 化性潰瘍、潰瘍性食管炎、皮膚變薄、皮膚反應、傷口愈合障礙、抽搐、眩暈、頭痛、 心理病癥、庫欣綜合征(Cushing' s syndrome)、兒童生長遲緩、糖尿病、多毛癥、白內 障、青光眼、體重增加、食欲增加和惡心。具有有限的或沒有全身性釋放、全身性毒 性、不良pK特征或其組合的醫藥劑(例如皮質類固醇)明確地涵蓋于本文公開的實施例范圍內。
本文公開的皮質類固醇調配物任選直接靶向需要治療的耳結構；例如預期 的一個實施例是將本文公開的皮質類固醇調配物直接施用于內耳的圓窗膜或蝸窗嵴 (cristafenestrae cochlea)上，從而直接到達和治療內耳或內耳組件。在其它實施例中，將 本文公開的皮質類固醇調配物直接施用于卵形窗。在又其它實施例中，通過例如利用耳 蝸微灌注術直接微注射于內耳中實現直接到達。這些實施例還任選包含藥物傳遞裝置， 其中所述藥物傳遞裝置通過使用針和注射器、泵、微注射裝置、原位形成海綿狀材料或 其任何組合來傳遞皮質類固醇調配物。在又其它實施例中，皮質類固醇調配物的施用是 通過刺穿鼓室內膜且將皮質類固醇調配物直接施用于包括鼓室腔壁或聽小骨在內的受影 響中耳結構來靶向中耳。通過這樣治療，本文公開的皮質類固醇調配物會局限于目標中 耳結構，而不會例如通過穿過咽鼓管或刺穿的鼓膜擴散或泄漏而損失。
皮質類固醇/消炎類固醇
皮質類固醇的特征在于鹽皮質激素和糖皮質激素作用，取決于所述藥劑的藥理 學。鹽皮質激素的特征在于其與醛固酮具有類似性和其對電解質含量和水平衡的影響。 諸如內源性糖皮質激素皮質醇等糖皮質激素控制代謝且通過阻止細胞因子釋放來消炎。 許多藥劑具有一定程度的鹽皮質激素與糖皮質激素活性。下表顯示若干合成糖皮質激素 的相對效力和活性。
權利要求
1.一種用于治療耳部疾病或病狀的醫藥組合物或裝置，其經調配以提供治療 有效量的地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)或潑尼松龍 (prednisolone),所述組合物或裝置包含實質上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解 產物，所述醫藥組合物或裝置另外包含兩個或兩個以上選自以下的特征ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥學上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度；(vi)每克調配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(vii)每千克個體體重少于約5個內毒素單位(EU)。
2.根據權利要求1所述的醫藥組合物或裝置，其中所述組合物包含(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥學上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；和(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。
3.根據權利要求1所述的醫藥組合物或裝置，其中所述組合物包含ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥學上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；和(iv)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度。
4.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述組合物或 裝置提供約200與400m()sm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。
5.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述組合物或 裝置提供約250與320m()sm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。
6.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調配物中釋放持續至少3天的時間。
7.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調配物中釋放持續至少5天的時間。
8.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調配物中釋放持續至少10天的時間。
9.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述醫藥調配 物是耳可接受的熱可逆性凝膠。
10.根據權利要求1至9中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述聚氧乙烯_聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可排除的。
11.根據權利要求1至10中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含粘膜 粘附齊Ll (mucoadhesive)。
12.根據權利要求1至11中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含滲透 增強劑。
13.根據權利要求1至12中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含增稠劑。
14.根據權利要求1至13中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含染料。
15.根據權利要求1至14中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含選自 以下的藥物傳遞裝置針和注射器、泵、微注射裝置、吸液芯、原位形成海綿狀材料或 其組合。
16.根據權利要求1至15中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥學上可接受的鹽具有有限的或沒有全身性釋放、全身 性毒性、不良PK特征或其組合。
17.根據權利要求1至16中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍呈游離酸、游離醇、鹽、前藥或其組合的形式。
18.根據權利要求17所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍是以磷酸鹽或酯前藥形式投予。
19.根據權利要求18所述的醫藥組合物或裝置，其中所述類固醇是磷酸地塞米松或醋 酸地塞米松。
20.根據權利要求1至19中任一權利要求所述的組合物或裝置，其另外包含地塞米 松、甲潑尼龍、潑尼松龍或其醫藥學上可接受的鹽、前藥或其組合作為速釋劑。
21.根據權利要求1至20中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍包含多顆粒。
22.根據權利要求21所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍基本上呈微米尺寸化粒子形式。
23.根據權利要求1至22中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松呈地塞米松微粉末形式。
24.根據權利要求1至23中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其另外包含額外 治療劑。
25.根據權利要求24所述的醫藥組合物或裝置，其中所述額外治療劑是Na/KATPase 調節劑、化學治療劑、膠原蛋白、Y球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用 麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、耳保護劑(otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制劑、抗 眩暈劑、血管加壓素(vasopressin)拮抗劑、抗病毒劑、止吐劑、抗TNF劑、血管加壓素 受體調節劑、甲氨喋呤(methotrexate)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制劑、大 環內酯、拉坦前列腺素(latanoprost)、TNF轉化酶抑制劑、IKK抑制劑、谷氨酸受體調節 劑、抗細胞凋亡劑、神經保護劑、沙力度胺(thalidomide)、c_jun抑制劑化合物、透明質 酸酶(hyaluronidase)、抗氧化劑、IL-I β調節劑、ERR-β拮抗劑、IGF-I調節劑、鐘樣受體(ToU-like receptor)、KCNQ通道調節劑、神經妥樂平(neurotropin)調節劑、ATOH調節劑或其組合。
26.根據權利要求1至25中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中所述組合物 或裝置的pH值在約6.0至約7.6之間。
27.根據權利要求1至26中任一權利要求所述的醫藥組合物或裝置，其中具有通 式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40 1至約 5 I0
28.根據權利要求27所述的醫藥組合物或裝置，其中所述增稠劑是羧甲基纖維素、羥 丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
29.根據權利要求1所述的醫藥組合物或裝置，其中所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏 病(Meniere' s disease) >突發性感覺神經性聽力下降、噪聲誘發型聽力下降、年齡相關 性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。
30.一種治療耳部疾病或病狀的方法，所述方法包含向有需要的個體投予包含治療有 效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的鼓室內組合物或裝置，所述組合物或裝置包含 實質上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產物，所述組合物或裝置另外包含兩個 或兩個以上選自以下的特征ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫藥學上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度；(vi)每克調配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(vii)每千克個體體重少于約5個內毒素單位(EU)。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續至少3天的時間。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續至少5天的時間。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續至少10天的時間。
34.根據權利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈 微米尺寸化粒子形式。
35.根據權利要求30所述的方法，其中所述組合物是穿過圓窗(roundwindow)投予。
36.根據權利要求30所述的方法，其中所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發性感 覺神經性聽力下降、噪聲誘發型聽力下降、年齡相關性聽力下降、自體免疫性耳部疾病 或耳鳴。
全文摘要
本文公開用于以類固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶(“ATPase”)調節劑來治療耳部病癥的組合物和方法。在這些方法中，所述類固醇、NSAID和/或ATPase組合物和調配物是通過將這些組合物和調配物直接施用于目標耳結構上或經由灌注施用于目標耳結構中來局部投予罹患耳部病癥的個體。
文檔編號A61K47/34GK102026623SQ200980116869
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月14日 優先權日2008年5月14日
發明者卡爾·勒貝爾, 葉強, 塞爾希奧·G·杜龍, 安德魯·M·特拉梅爾, 杰伊·利希特爾, 杰弗里·P·哈里斯, 法布里斯·皮烏, 貝內迪克特·福爾拉特, 路易斯·A·德拉瑪麗, 邁克爾·克里斯托弗·斯凱夫 申請人:加利福尼亞大學董事會, 奧德納米有限公司