專利名稱：穩定化β阻斷劑的組合物以及含有該組合物的透皮吸收制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及穩定化β阻斷劑的組合物以及含有該組合物的透皮吸收制劑。
背景技術：
β阻斷劑是與心臟興奮、血管收縮有關的交感神經β受體的阻斷藥物，主要用 于治療或預防原發性高血壓、心絞痛、心律失常等疾病。作為含有β阻斷劑的藥物制 齊U，主要為市售的片劑，例如可舉出MaintateWW (田邊三菱制藥株式會社，含有富馬酸 比索洛爾)、KeriongWM (田邊三菱制藥株式會社，含有鹽酸倍他洛爾)。在原發性高血壓、心絞痛、心律失常等疾病的治療和預防中，長期穩定地維持 β阻斷劑的血藥濃度、控制血壓和心率尤為重要。因此，為了將β阻斷劑長期穩定地給 予生物體，并且控制β阻斷劑的血藥濃度，近年來β阻斷劑的透皮吸收制劑的開發備受 矚目。但遺憾的是，β阻斷劑一般易于分解，包括在保存期內，β阻斷劑往往難以長期 穩定地維持在透皮吸收制劑中。例如，據日本特開2002-308762報道，作為β阻斷劑的 比索洛爾在制劑中易于水解。另外，在W02005/072716中，記載了在包裝袋中封入干燥劑以控制相對濕度， 改善包含比索洛爾的透皮吸收制劑的保存穩定性。但是，沒有記載不使用干燥劑以改善 包含β阻斷劑的透皮吸收制劑的保存穩定性的方法。另外，在W02007/029781中，報道了包含含有比索洛爾和聚異丁烯的粘合劑層 的透皮吸收制劑。在這種透皮吸收制劑中，通過將聚異丁烯加入到粘合劑層中來改善比 索洛爾的保存穩定性。但是，比索洛爾等β阻斷劑比聚異丁烯的溶解度低，因此難以含 有必須長期給予的高濃度的藥物。例如，在經過3天或1周等長時間的透皮給藥后，存 在于透皮吸收制劑中的藥物可能就會被耗盡。因此，可以說仍然需要尋求那些含有適于長期給藥的高劑量的β阻斷劑、并且 能夠維持長期穩定性的可用于透皮吸收制劑的組合物。
發明內容
本發明人發現含有特定成分的組合物通過采用透皮吸收制劑的形式可以含有 適于長期給藥的高劑量的β阻斷劑，并且可以使這種β阻斷劑維持長期的穩定性。本 發明正是基于這一發現完成的。因此，本發明的目的在于，提供一種含有適于長期透皮給藥的高劑量的β阻斷 齊U、并且能夠使該β阻斷劑維持長期穩定的組合物以及含有該組合物的透皮吸收制劑。
因此，本發明的透皮吸收用的β阻斷劑的穩定化組合物包含β阻斷劑、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸類高分子化合物。另外，本發明的透皮吸收制劑至少含有上述組合物。本發明的穩定化組合物即使對于極易分解的β阻斷劑也具有穩定化作用，例 如，即使是一個月左右長的時間，也能夠顯著地抑制組合物中β阻斷劑的分解，有利于 透皮吸收制劑的保存。而且，通過本發明的穩定化組合物，能夠維持適于長期給藥的高劑量的β阻斷 齊U。因此，通過具有包含所述穩定化組合物的含藥層的透皮吸收制劑，可以抑制β阻斷 劑分解，同時能夠使β阻斷劑長期穩定地給予生物體，有利于使β阻斷劑的血藥濃度長 期控制在一定范圍內。
圖1是顯示本發明的透皮吸收制劑的一例實施方式的剖面圖。圖2是顯示使用本發明的透皮吸收制劑進行體外人體透皮實驗結果的圖。
具體實施例方式^JL本說明書中，術語“烷基”是指直鏈、支鏈或環狀的烷基。另外，本說明書中，術語“醇”是指直鏈、支鏈或環狀的飽和或不飽和的醇。另外，本說明書中，術語“多元醇”是指碳數6以上的醇。另外，本說明書中，術語“多元羧酸”是指碳數6 10的2 3元羧酸。本發明的β阻斷劑的組合物，如上所述，在透皮吸收制劑中能夠用于使β阻斷 劑維持穩定，其特征之一是，該組合物包含β阻斷劑、含氨基的高分子化合物、多元羧 酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸類高分子化合物。令人意想不到的是，含有這些成分的上述組 合物可以含有高劑量的β阻斷劑，并且即使是對于極易分解的β阻斷劑也可以起到顯著 的穩定化作用。本發明中，作為β阻斷劑可優選舉出下述式(1)表示的化合物或其鹽。[化1]
權利要求
1.一種穩定化β阻斷劑的組合物，其包含β阻斷劑、含氨基的高分子化合物、多元 羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸類高分子化合物。
2.權利要求1所述的組合物，用于透皮吸收制劑。
3.權利要求1所述的組合物，其中，所述β阻斷劑為式⑴表示的化合物或其鹽；式中，R1為氫或Cl 4烷基羧基，R2為任選被Cl 5烷氧基取代的Cl 6烷氧基Cl 3烷基、氨基羰基Cl 5烷 基、Cl 6烷基羰基氨基、或Cl 3烷氧基羰基Cl 3烷基。
4.權利要求3所述的組合物，其中，R1為氫，R2為任選被Cl 5烷氧基取代的Cl 4烷氧基Cl 3烷基。
5.權利要求4所述的組合物，其中，R1為氫，R2為環丙基甲氧基乙基或異丙氧基乙 氧基甲基。
6.權利要求1所述的組合物，其中，所述β阻斷劑的含量在10質量％以上。
7.權利要求1所述的組合物，其中，所述β阻斷劑的含量在15 30質量％。
8.權利要求1所述的組合物，其中，所述含氨基的高分子化合物為(甲基)丙烯酸 Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸二 Cl 6烷基氨基Cl 6烷基酯共聚物。
9.權利要求1所述的組合物，其中，所述含氨基的高分子化合物為(甲基)丙烯酸 Cl 3烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 3烷基酯-(甲基)丙烯酸二 Cl 3烷基氨基Cl 3烷基酯共聚物。
10.權利要求1所述的組合物，其中，所述多元羧酸酯為2 3元羧酸Cl 6烷基
11.權利要求10所述的組合物，其中，所述多元羧酸酯為檸檬酸二Cl 3烷基酯或 癸二酸三Cl 3烷基酯。
12.權利要求1所述的組合物，其中，所述脂肪酸酯為C4 8脂肪酸Cl 6烷基酯。
13.權利要求12所述的組合物，其中，所述脂肪酸酯為C12 16脂肪酸Cl 3烷
14.權利要求1所述的組合物，其中，所述丙烯酸類高分子化合物為(甲基)丙烯酸 Cl 10烷基酯_ (甲基)丙烯酸羥基Cl 6烷基酯-(甲基)丙烯酸Cl 6烷基環氧化 物-Cl 6羧酸乙烯酯共聚物。
15.權利要求14所述的組合物，其中，所述丙烯酸類高分子化合物為(甲基)丙烯酸 C5 8烷基酯_(甲基)丙烯酸羥基Cl 3烷基酯_(甲基)丙烯酸Cl 3烷基環氧化 物-Cl 3羧酸乙烯酯共聚物。
16.權利要求1所述的組合物，還包含高級醇。
17.權利要求16所述的組合物，其中，所述高級醇為C6 20的醇。
18.權利要求16所述的組合物，其中，所述高級醇為油醇。
19.權利要求1所述的組合物，其中，所述β阻斷劑為比索洛爾、倍他洛爾或它們的鹽，所述含氨基的高分子化合物為(甲基)丙烯酸甲酯_(甲基)丙烯酸丁酯_(甲基)丙 烯酸二甲氨基乙酯共聚物，所述多元羧酸酯為檸檬酸二乙酯， 所述脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯，所述丙烯酸類高分子化合物為丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸羥乙酯_(甲基)丙烯酸縮 水甘油酯_乙酸乙烯酯共聚物。
20.—種透皮吸收制劑，其包含從皮膚接觸側開始依次含有外膜和含藥層的層壓體、和將該層壓體固定在皮膚上的固定裝置，其中，所述含藥層包含權利要求1所述的組合物，所述外膜是能控制β阻斷劑向皮膚的釋放的藥物透過性高分子膜，并配置在所述層 壓體的皮膚接觸面上。
21.權利要求20所述的透皮吸收制劑，其中，所述外膜是具有能透過β阻斷劑的孔 的微孔膜。
22.權利要求20所述的透皮吸收制劑，其中，所述外膜包含聚丙烯或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
全文摘要
本發明涉及一種可長期穩定地維持β阻斷劑的透皮吸收組合物。更具體地說，本發明涉及一種包含β阻斷劑、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸類高分子化合物的透皮吸收用的β阻斷劑的穩定化組合物。
文檔編號A61K9/70GK102026664SQ20098011460
公開日2011年4月20日 申請日期2009年3月25日 優先權日2008年3月25日
發明者伊東健, 石榑美穗 申請人:帝國制藥株式會社