專利名稱：5′-甲基硫腺苷的協同組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及5'-甲基硫腺苷和醋酸格拉默的組合物及其在預防和/或治療多發 性硬化中的用途。在一個具體的實施例中，本發明涉及一種產品，其包括5'-甲基硫腺苷 和醋酸格拉默作為組合制劑，它們同時、單獨或連續的應用，以用于多發性硬化的預防和/ 或治療。
背景技術：
多發性硬化(MS)是目前影響全球200萬人的一種自身免疫性疾病，主要發生在發 達國家，并伴隨著重要的炎癥組分。目前有6種藥品被批準用于MS復發形式的治療，其包括3種干擾素-β制劑 [Avonex (干擾素 β -la) (Biogen Idec，劍橋，馬薩諸塞州，美國)，Betaseron /Betaferon (干擾素β -lb) (Berlex,蒙特維爾，新澤西州，美國)和Rebif (雪蘭諾，日內瓦，瑞士)]； 醋酸格拉默(GA) (Copaxone , Teva, Nordani,以色列)；米托蒽醌(Novantrone ，雪蘭諾， 日內瓦，瑞士)和那他珠單抗(Tysabri ；Biogen Idee) [Jacobs et al. Ann Neurol (1996)， 39 :285_294 ；IFN β Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Neurology(1993)， 43:655-661 ；PRISMS(Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta la Subcutaneously in Multiple Sclerosis)Study Group. Lancet(1998), 352 1498-1504. Johnson et al. Neurology (1995) ；45 1268-1276. Hartung et al. Lancet(2002),360 2018-2025Polman et al. N Engl J Med(2006)，354 :899_910]。干擾素-β 和醋酸格拉默 作為首選試劑，并被常規應用了大約10年的時間。這些被批準的抗MS藥物的缺點是，他們 需要皮下注射(干擾素或GA)、肌內注射(干擾素β-1Α)或靜脈注射(那他珠單抗)。MS的病理生理學是多方面的，對于傳統單一療法沒有響應的患者，需要將不同藥 物以互補性作用機制組合，以達到最好的臨床效果。使用藥物組合物的主要臨床原理是獲 得附加的或甚至協同的治療效果[Reid. JHum Hypertens (1995)，9 (Suppl 4) :S19_S23]。使 用兩種或多種藥物組合物有兩個藥理學基礎第一，聯合治療包括兩種(或更多種)藥物， 它們是彼此相互獨立的，并作用于引起疾病的有害機制的不同方面[Tews et al. Proc Am Thorac Soc 2005;2:282-289]。例如，就MS而言，一種藥物可能作用于中樞神經系統的細 胞運輸，而另一種藥物可能影響細胞的活化。第二，藥物組合物包括兩種或更多藥物制劑， 它們在單一細胞類型中有不同的分子靶標，或在所述細胞類型中有單一的應答機制[上述 的 Tews et al. 2005]。醋酸格拉默，也被稱為共聚物1，Copl，克帕松或GA，是由L-谷氨酸、L-賴氨酸、 L-丙氨酸和L-酪氨酸這4種氨基酸構成的非致病性合成無規共聚物。據介紹，由于作用機 制不同，醋酸格拉默可作為和其他試劑組合的理想代表，從而獲得互補的和潛在的協同的 治療效果(Costello et al. Curr Op Neurology (2007)，20 :281_285)。Boggild[Boggild. J Neurol (2006)，253 (Suppl6) :VI/45_VI/51]禾口 Ramtahal 等[Ramtahal et al. JNeurol (2006) ；253 1160-1164]使用米托蒽醌作為誘導治療，隨后在一系列非隨機的、不 可控制的可觀察病例中使用GA維持治療，觀察到患者的復發率減少了 90%。W02005009333 描述了與其他免疫抑制藥物組合的共聚物I(GA)相關的雜聚物或多肽會引起意想不到的 協同效應，并因此改善目前免疫抑制治療方案的療效。遺憾的是，GA治療也有一些缺陷，它需要固定劑量，其對具體的方案具有高度敏感 的響應，為了達到療效需要每天服用。此外，由于其疫苗設計，在GA免疫后，根據遺傳背景 或其他免疫學因素，在個體之間的個體免疫應答是不同的，導致了應答者不同程度的免疫 應答。事實上，目前GA在預防MS復發中的療效不超過25%。這有限的療效阻止其在多個 國家內的廣泛應用，而且其通常規定用于患有輕微疾病的患者，患有嚴重疾病的患者經常 不使用GA治療。就其本身而論，現在只有GA被批準用于復發-恢復型MS的治療。5'-甲基硫腺苷(MTA)是在精胺和亞精胺多胺合成中由S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 產生的一種親脂性的含硫腺嘌呤核苷。通過調節T細胞活化，減少中樞神經系統的炎癥反 應和脫髓鞘反應，MTA能夠預防急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，并改善慢性復發型 EAE(RR-EAE)、多發性硬化(MS)的兩種不同模式[Moreno et al. Ann. Neurol. (2006) Sep, 60(3) :323-334]。MTA顯示在較大的劑量范圍內劑量-反應效果，沒而有副作用。此外，由 于其體積小和親水性，MTA是用于口服制劑的合適藥物。EP352609描述了腺苷衍生物尤其 是MTA在制備具有免疫刺激活性的藥物組合物中的應用。W02006097547描述了 MTA用于預 防和/或治療自身免疫性疾病，如MS,并用于預防和/或治療移植排斥。MTA發揮其免疫調節活性的作用機制是復雜的[Wi 1 Iiams-Ashman et al., Biochem Pharmacol. (1982), 31 :277_288]。然而，可以確定的是，MTA通過信號通路的化學 調節專一性地調節依賴于CD4+細胞活化的免疫應答。GA已表現出對于針對髓鞘堿性蛋白(MBP)的T-細胞受體結合的競爭性活性。GA 可被看作用于誘導針對腦自身抗原的免疫耐受的疫苗。據觀察，GA治療會誘導朝向Th2應 答的轉變和抑制自身免疫應答的調節性T細胞的活化。由于其疫苗類型的作用機制，為達 到效果，GA需要誘導針對CD4+介導的GA免疫應答。因為MTA抑制⑶4+的活化，這對于GA 特異性T細胞應答的產生是必要的，所以可以預見MTA和GA的組合可能是中性的，甚至是 有害的。發明概述盡管這是被預期的，但現在驚奇地發現，與單獨施用每種藥物相比，MTA和GA在MS 動物模型上的聯合施用產生了更有效的免疫調節活性。就其本身而論，MTA和GA的聯合施 用已證明其在減少MS的有害效果上是有用的，因此也是預防和治療MS的有價值療法。此外，MTA和GA的組合還有幾個優點，因為其克服了 GA單獨和有限的療效。MTA和 GA的組合還允許靈活的給藥方案，這將增加良好控制疾病和擴大其對更廣泛的患者群的指 征的機會，允許通過針對特定患者的具體要求調整給藥方案來進行個體化治療。而且，由于 MTA可以口服使用，GA和MTA的組合療法在提高患者生活質量方面是很有益的，因為注射到 患者的注射量降低了。因此，本發明的一方面涉及一種組合物，其包括(A)MTA和/或其藥物學上可接受 的鹽和/或藥物前體，和(B)醋酸格拉默。在一個替代的方式中，本發明涉及一種產品，其 包括(A)MTA和/或其藥物學上可接受的鹽和/或藥物前體，和作為一種組合制劑的(B)GA。
在另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包括所述包括(A)MTA和/或其藥物 學上可接受的鹽和/或藥物前體和(B)GA的組合物。在另一方面，本發明涉及一種產品，其分別包括(A)MTA和/或其藥物學上可接受 的鹽和/或藥物前體，和作為組合制劑的(B)GA，其同時、單獨或連續用于多發性硬化的預 防和/或治療。以上提到的組合物、藥物組合物或產品，特別用于MS的預防和/或治療，優選的是 MS的復發形式，更優選的是MS的復發-恢復形式，最優選的是，在使用GA單獨至少治療6 個月后仍存在一次或多次復發的MS的復發-恢復形式。
圖1是一個圖表，示出了 C57/bl6小鼠每日經安慰劑，MTA, GA或MTA+GA治療后 EAE疾病嚴重程度的時間分數。發明詳述定義 術語“和/或”指非排他性的“或”，即“A和/或B”包括“A和B”和“A或B”。因 此，詞組MTA和/或其藥物學上可接受的鹽和/或藥物前體，指單獨的MTA、單獨的MTA的藥 物學上可接受的鹽、單獨的MTA藥物前體或者它們的組合物。術語“治療有效量”指一種化合物或化合物組合物的數量，可以治療一種疾病，改 善、減弱或消除一種特定疾病的一個或多個病癥，或者預防或延遲一種疾病的多個病癥中 的一個的開始。術語“藥物學上可接受”指一種化合物或化合物的組合物與配方中其他成分兼容，
對患者無害。此處使用的術語“藥物學上可接受的鹽”是指可用于藥物制造的MTA的任意鹽。鹽 的性質并不重要，只要它是無毒的且是藥物學上可接受的。MTA的藥物學上可接受的鹽是酸 加成鹽，可由本領域技術人員通過眾所周知的常規方法，將適當的酸與MTA以合適的化學 計量反應，從有機酸或無機酸中獲得。可用于獲取所述酸加成鹽的有機酸的示例性的而非 限制性的例子包括醋酸、對氨基水楊酸、抗壞血酸、苯磺酸、檸檬酸、1，4_ 丁磺酸、環拉酸、乙 磺酸、富馬酸、羥基乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸(羥基丁二酸)、丙二酸、甲磺酸、草酸(乙二 酸)、雙羥萘酸、丙酮酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸(丁二酸)、酒石酸、對甲苯磺酸和類似的酸。 同樣地，可用于獲取所述酸加成鹽的無機酸的示例性的而非限制性的例子包括鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似的酸。舉例來說，MTA鹽酸鹽可用于注射制劑；MTA鹽酸鹽、MTA 硫酸鹽、MTA檸檬酸鹽、MTA抗壞血酸鹽、MTA 1,4- 丁二磺酸鹽(腸溶片)、MTA對甲苯磺酸 鹽等可用于口服制劑。對于它們的治療用途，MTA在治療學上可接受的鹽以藥物學上可接 收的濃度施用。MTA的加成鹽可通過用合適的堿處理而轉換為自由基形式。此處使用的術語“藥物前體”包括來源于MTA的任何化合物，當其被用于試驗對象 時能直接或間接地向試驗對象提供MTA。所述MTA藥物前體的示例性的而非限制性的例子 包括其酰化(例如乙酰化或其他)衍生物，其酯(例如其吡啶酯或其他)等(W098/16184)。 有利的是，所述MTA衍生物是一種化合物，當其用于試驗對象時可增加MTA的生物利用度， 或者增加生物隔間的MTA釋放量。所述衍生物的性質并不重要，只要它可以施用于試驗對
5象并在該試驗對象的生物隔間提供MTA。所述藥物前體可由本領域技術人員通過已知的常 規方法制備。術語“預防(preventing)”指防止疾病、紊亂、類似術語應用的病癥、或與疾病、 紊亂或病癥有關的一個或多個癥狀的發生、出現或選擇性地延遲發作或復發。術語“預防 (prevention) ”指以上提到的所有預防行為。本發明使用的術語“治療(treating) ”是指扭轉、緩和或抑制紊亂、類似術語應用 的病癥、或類似紊亂或病癥的一個或多個癥狀的發展。術語“治療(treament)”指以上提到 的所有治療行為。術語“試驗對象”指動物，尤其是哺乳動物，例如狗、貓、牛、馬、羊、鵝和人類。特別 優選的患者是哺乳動物，包括男人和女人。硬化(sclerosis)是一種進行性硬化(hardening)或硬化(hardening)，特別是指 由于炎癥和結締組織增加的形成引起的組織硬化和間質疾病中的硬化。術語“硬化”主要 用于由于結締組織沉積引起的神經系統的類似硬化，或用于指定血管硬化。多發性硬化(MS)是一種疾病，其中在中樞神經系統的白質中有不同大小的脫髓 鞘病灶，有時會延伸到灰質，引起無力、動作失調、感覺異常、言語障礙和視覺疾病。MS是一 種長期的病因不明的疾病，伴隨著許多緩解和復發。此處使用的術語“多發性硬化”或“MS” 包括良性多發性硬化(良性MS)，復發-恢復型多發性硬化(RRMS)，二次進行性多發性硬化 (SPMS)，初次進行性多發性硬化(PPMS)和進行性復發型多發性硬化(PRMS)。MS的亞型或 形式可根據疾病過程、涉及炎癥類型，并通過使用磁共振成像(MRI)相互區分。慢性進行性多發性硬化是包括SPMS、PPMS和PRMS的術語。多發性硬化的復發形 式是疊加復發的SPMS、RRMS和PRMS。MTA, 5'-甲基硫腺苷[CAS注冊號2457-80_9]，具有以下結構式
權利要求
一種組合物，其包括(A)5′ 甲基硫腺苷和/或其藥物學上可接受的鹽和/或其藥物前體，和(B)醋酸格拉默。
2.根據權利要求1所述的組合物，其還包括一個或多個用于多發性硬化治療的其他化 合物。
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其可用作藥劑。
4.根據權利要求1或2所述的組合物，其在試驗對象中用于預防和/或治療多發性硬化。
5.根據權利要求1或2所述的組合物，其用于預防和/或治療多發性硬化的藥劑的制造。
6.一種藥物組合物，其包括有效量的根據權利要求1或2所述的組合物，以及藥物學上 可接受的賦形劑。
7.一種產品，其包括(A)5'-甲基硫腺苷和/或其藥物學上可接受的鹽和/或其藥物前體，和(B)醋酸格拉默。其作為組合制劑，同時、單獨或連續應用于試驗對象的多發性硬化的預防和/或治療。
8.一種用于預防和/或治療多發性硬化的方法，其包括，對需要所述預防和/或治療的 試驗對象施用治療有效量的根據權利要求1或2所述的組合物。
9.根據權利要求4所述的組合物、根據權利要求5所述的用途，或根據權利要求7所述 的產品或根據權利要求8所述的方法，其中將被預防和/或治療的多發性硬化是一種復發 形式的多發性硬化。
10.根據權利要求4所述的組合物、根據權利要求5所述的用途，或根據權利要求7所 述的產品或根據權利要求8所述的方法，其中將被預防和/或治療的多發性硬化是一種復 發-恢復形式的多發性硬化。
11.根據權利要求4所述的組合物、根據權利要求5所述的用途，或根據權利要求7所 述的產品或根據權利要求8所述的方法，其中將被預防和/或治療的多發性硬化是一種復 發_恢復形式的多發性硬化，并且在單獨使用醋酸格拉默治療至少1個月，優選地至少6個 月后復發1次或多次。
12.根據權利要求4所述的組合物、根據權利要求5所述的用途，或根據權利要求7所 述的產品或根據權利要求8所述的過程，其中所述的試驗對象指患有多發性硬化并完成具 有醋酸格拉默的米托蒽醌治療的患者。
全文摘要
本發明涉及5′-甲基硫腺苷和醋酸格拉默的組合物及其在治療多發性硬化中的用途。在一個具體的實施例中，本發明涉及一種包括用5′-甲基硫腺苷和醋酸格拉默的作為組合制劑的產品，其同時、單獨或連續應用于多發性硬化的預防和/或治療。
文檔編號A61K31/7076GK101977613SQ200980109743
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月18日 優先權日2008年3月19日
發明者巴勃羅·比略斯拉達迪亞斯, 比阿特麗斯·莫雷諾布魯納, 貝戈尼亞·費南德茲迪茨, 費爾南多何塞·科拉萊斯伊斯基耶多, 馬蒂亞斯安東尼奧·阿維拉薩拉戈薩 申請人:生物醫學工程應用醫藥研究中心有限公司