淚管植入物及相關方法

專利名稱：淚管植入物及相關方法
技術領域：
本專利文件總體上涉及眼植入物。更具體地，但不是以限制的方式，本專利文 件涉及淚管植入物(lacrimal implant)(例如，淚小管栓)、制備這些植入物的方法、以及 使用這些植入物治療眼疾病(oculardisease)的方法。
背景技術：
在眼病治療領域，患者和醫師面臨多種挑戰，包括藥物向眼的遞送和干眼(dry eye)的治療。包括干燥性角膜結膜炎的干眼是一種常見的需要治療的眼病癥。干眼已經 由廣泛的人群范圍所經歷，并且在老年個體中是普遍的。多種當前的治療方式把促成干 眼的生理條件作為目標，包括增大正常的淚流、增強淚膜成分的產生、以及增加淚液的 停留時間的方法，例如阻滯淚液從眼流到淚小管中或流過淚小管。許多當前的淚流阻滯技術具有缺點，包括在本質上是不可逆的。例如，某些淚 流阻滯技術包括封閉淚小管管道，這通過縫合淚點開口閂(punctal opening shut)或通過使 用電或激光燒灼密封淚點開口來實現。雖然這些程序可以提供期望的阻滯淚流的結果來 治療干眼，但是不幸的是，這些程序在沒有整復外科的情況下是不可逆的。除了干眼癥狀減輕以外，在眼疾病或病癥治療的領域，患者和醫師面臨多種挑 戰，包括適當的藥物或其它治療劑向眼的遞送。例如在眼治療中，許多當前的眼用藥物 遞送系統需要重復的人工給藥，并且經常由于患者缺乏順應性或到達眼的不適當的藥濃 度而無效。為了治療眼感染、眼的炎癥、青光眼和其它的眼疾病或病癥，藥或其它治療劑 經常需要施加到眼上。傳統的藥物遞送方法是通過將外用的滴劑施加到眼的表面。外 用的滴眼劑雖然是有效的，但是效率較低。作為一個實施例，當滴眼劑滴入眼中時，滴 眼劑經常過度填充結膜囊(即，眼球與眼瞼之間的袋)，導致滴眼劑的大部分由于眼瞼緣 的溢流而失去并且溢出到臉頰上。另外，保留在眼表面上的滴眼劑的大部分可以被沖走 到淚小管中并且通過淚小管，由此在滴眼劑可以吸收地治療眼之前稀釋了藥的濃度。此 外，在施加藥之后大約兩個小時，局部施加的藥經常具有最高的眼效果，此后應當再次 施加藥以維持期望的藥物治療益處，但通常不是這樣。對于化合物眼治療的難度，患者經常不根據處方使用他們的滴眼劑。所述差的 順應性可以是由于例如由滴眼劑所導致的和由患者所經歷的最初刺痛或燒灼感。一個人 將滴眼劑滴入自己的眼中是困難的，這部分地是因為保護眼的正常反射。因此，一個或 多個液滴可能錯過眼。老年患者會由于關節炎、不穩定性和減弱的視力而具有額外的滴入液滴的問題。對兒科人群和精神病人群也具有困難。

發明內容
本發明人已經認識到多種有前景的技術來增加淚液在眼上的停留時間并且向眼 遞送藥物或其它治療劑。這些技術可以包括，放置可去除的、且任選地釋放藥物的淚管 植入物，其通過淚點并且進入相關聯的淚小管。據信通過允許持續釋放藥物，本發明的 淚管植入物可以克服與外用滴劑給藥有關的一些缺點，例如差的患者順應性、浪費、不 適時的施用。一個成功地阻滯來自眼的淚流的有前景的方案是，將可去除的淚管植入物 放入淚點。發明人已經進一步認識到，淚管植入物應當具有下述的一種或多種容易地植 入和去除的能力，且不過多偏離淚點或關聯的淚小管，在植入時應當可安全地保持在淚 點，且在制備和用作藥物遞送系統時，應當允許以期望的治療水平持續釋放藥物延遲的 時間段。公開了用于治療疾病或障礙的淚管植入物。更具體地，公開了淚管植入物、制 備這些植入物的方法、和使用這些植入物治療眼疾病或障礙的方法。為了更好地說明本 文所述的主題，這里提供了示例性的方面和實施方案的非限制性列表。1. 一種可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體(implant body)，其包括保留結構(retention structure)，所述保留結 構具有流體(fluid)可滲透的固位體(retainer)；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件(retention element)，所述水凝膠保留 元件構造(configure)成當保留結構植入淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝 膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。2.根據方面1的淚管植入物，其中所述保留結構包括至少一個其中安置 (dispose)水凝膠保留元件的室。3.根據方面1或2中任一方面的淚管植入物，其中植入物本體的至少一部分構造 成保留在淚點外面。4.根據方面1或2中任一方面的淚管植入物，其中所述植入物本體構造成可通過 淚點完全插入。5.根據方面1-4中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體抑制至 少80%的膨脹的水凝膠保留元件伸出保留結構。6.根據方面1-5中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括流 體可滲透的部分，后者包含至少約50wt.%的有機硅(silicone)組合至少一種選自下述的親 水聚合物接觸鏡(contact lens)材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinyl pyrilidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)和它們的任意組合。7.根據方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含至少約80% (按 重量計)的有機硅。8.根據方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約60% (按重量 計)的有機硅和約40% (按重量計)的氯化鈉。
9.根據方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約70% (按重量 計)的有機硅和約30% (按重量計)的聚乙烯吡咯烷酮。10.根據方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括約75%有機硅 和約25%聚環氧乙烷。11.根據方面6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括約80%有機硅 和約20%接觸鏡材料。12.根據方面6的淚管植入物，其中所述接觸鏡材料包含下述至少一種水凝 膠、甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)共聚物或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)共聚物。13.根據方面1-12中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件包含聚氨 酯(polyurethane)或有機硅中的至少一種。14.根據方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達它的未膨脹體積的1倍的膨脹能力。15.根據方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達它的未膨脹體積的10倍的膨脹能力。16.根據方面1-13中任一方面的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高 達它的未膨脹體積的100倍的膨脹能力。17.根據方面1-16中任一方面的淚管植入物，其中所述植入物本體構造成，植入 物本體外表面部分在水凝膠保留元件膨脹時可向外變形。18.根據方面17的淚管植入物，其中所述植入物本體包含彈性材料，后者包含有 機硅、聚氨酯或丙烯酸類樹酯(acrylic)中的至少一種。19.根據方面1-18中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物 (projection),后者至少部分地從或繞著植入物本體的近端部分延伸，并構造成靠在(seat against)淚點上。20.根據方面19的淚管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。21.根據方面1-20中任一方面的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面部 分上的流體可溶脹的材料，當放入淚小管中時，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體 的第二次膨脹。22.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體 長度的至少約1/5。23.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體 長度的至少約1/4。24.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體 長度的至少約1/3。25.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體 長度的至少約1/2。26.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體 長度的至少約3/4。27.根據方面1-21中任一方面的淚管植入物，其中保留結構的長度大致等于植入 物本體長度。
28.用于遞送藥劑向眼釋放的可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包 括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或 附近的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含藥劑，且具有至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，所述保留結構具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述 水凝膠保留元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝 膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。29.根據方面28的淚管植入物，其中所述植入物本體包括構造成容納藥心的第一 室和構造成容納水凝膠保留元件的第二室，所述第二室被安置遠離第一室。30.根據方面28或29中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心包含至少一種分 布在固體基質中的治療劑包含物(inclusion)，且至少部分地被鞘體(sheath body)覆蓋， 以限定至少一個暴露的藥心表面。31.根據方面30的淚管植入物，其中所述至少一個藥心表面安置在植入物本體的 近端部分附近，以在植入物本體插入淚點中時接觸淚液，并在持續的時間段內釋放治療 劑。32.根據方面28-31中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心和所述保留結構可 模制在一起，形成單塊(single piece)。33.根據方面28-31中任一方面的淚管植入物，其中所述藥心形成單獨的第一 塊，且所述保留結構形成單獨的第二塊，所述第一塊可與所述第二塊連接。34.根據方面28-33中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包 括流體可滲透的部分，后者包含至少約50wt.%的有機硅組合至少一種選自下述的親水聚 合物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它 們的任意組合。35.根據方面28-34中任一方面的淚管植入物，其中所述包括藥心的植入物本體 近端部分含有第一材料，且包括保留結構的植入物本體遠端部分含有不同于第一材料的 第二材料。36.根據方面28-35中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者 在近端部分附近的位置至少部分地從植入物本體延伸，所述植入物本體突出物構造成靠 在淚點上。37.根據方面28-36中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜(septum)，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料 傳遞(communication)。38.根據方面28-37中任一方面的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面 部分上的流體可溶脹的材料，當放入淚小管中時，所述流體可溶脹的材料提供植入物本 體的第二次膨脹。39.可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構，所述保留結構具有流體可滲透的孔；
14
基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進入保留結構，并進一步抑制 水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。40.根據方面39的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀抑制水凝 膠保留元件的逃逸(escape)，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的10%。41.根據方面39或40中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大 小和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積 的5%。42.根據方面39-41中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的1%。43.根據方面39-42中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀消除水凝膠保留元件的逃逸，所述水凝膠保留元件處于它的初期干燥狀態和它的 膨脹的水合狀態。44.根據方面39-43中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀包含最高達約0.3毫米的直徑。45.根據方面39-44中任一方面的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的帽 部件(capmember)，后者連接至植入物本體的遠端部分。46.根據方面39-45中任一方面的淚管植入物，其包括構造成覆蓋流體可滲透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結構的內部或外部，并具有10,000道爾頓或更小的分子量。47.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或 附近的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含至少一個提供藥劑向眼釋 放的表面，所述保留結構具有流體可滲透的孔；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進入保留結構，并進一步抑制 水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。48.根據方面47的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀包含最高 達約0.30毫米的直徑。49.根據方面47或48中任一方面的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的 帽部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。50.根據方面47-49中任一方面的淚管植入物，其包括構造成覆蓋流體可滲透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結構的內部或外部，并具有10,000道爾頓或更小的分子量。51.根據方面47-50中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
52.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體具有保留結構，后 者包括流體可滲透的或親水的帽部件，該帽部件連接至植入物本體的遠端部分；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述帽部件允許流體滲透進保留結構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨 脹過程中伸出保留結構。53.根據方面52的淚管植入物，其中所述帽部件包含至少約50wt.%的有機硅組 合至少一種選自下述的親水聚合物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任意組合。54.根據方面52或53中任一方面的淚管植入物，其中所述帽部件包括逐漸變細 的遠端尖部分，以促進無創傷地插入淚點。55.根據方面52-54中任一方面的淚管植入物，其中所述帽部件僅覆蓋保留結構 的遠端。56.根據方面55的淚管植入物，其中所述帽部件與保留結構的遠端齊平。57.根據方面55的淚管植入物，其中所述帽部件至少部分地凹陷進保留結構的內壁。58.根據方面52-54中任一方面的淚管植入物，其中所述帽部件覆蓋保留結構的 遠端和側表面。59.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或 附近的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，且所述保留結構包括流體可 滲透的或親水的帽部件，該帽部件連接至植入物本體的遠端部分；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述帽部件允許流體流進保留結構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹 過程中伸出保留結構。60.根據方面59的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者至少部分地繞著 藥心的至少一個表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。61.根據方面59或60中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保 留元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。62.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構，所述保留結構的至少一部分由流體可滲透的或 親水的材料組成；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保留結構部分允許流體滲透進保 留結構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
16
63.根據方面62的淚管植入物，其中所述流體可滲透的或親水的材料包含至少約 50wt.%的有機硅組合至少一種選自下述的親水聚合物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙 烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任意組合。64.根據方面62或63中任一方面的淚管植入物，其中所述流體可滲透的或親水 的材料包含水凝膠。65.根據方面62-64中任一方面的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水 的材料組成的保留結構安置在當保留結構位于淚小管中時可暴露于流體的側表面。66.根據方面65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的約5%至約50%。67.根據方面65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的超過50%。68.根據方面65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的約100%。69.根據方面62-68中任一方面的淚管植入物，其中所述保留結構包括流體可滲 透的或親水的帽部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。70.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或 附近的藥心、和在遠端部分附近的至少部分地由流體可滲透的或親水的材料組成的保留 結構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋放的表面；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構的流體可滲透的或親水的材料部分允許流體滲透進保留結 構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。71.根據方面70的淚管植入物，其中所述保留結構包括流體可滲透的或親水的帽 部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。72.根據方面70或71中任一方面的淚管植入物，其中所述植入物本體的近端部 分包含不可滲透的和不親水的材料。73.根據方面70-72中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者 至少部分地繞著藥心的至少一個表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。74.根據方面70-73中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠(hydrogen)保留元件之間的材 料傳遞。75.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構；基本上被保留結構完全包裹的不吸收流體的保留元件，所述不吸收流體的保留 元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構抑制不吸收流體的保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。76.根據方面75的淚管植入物，其中所述不吸收流體的保留元件包含記憶形狀 (shape-memory)的熱塑性塑料。
17
77.根據方面76的淚管植入物，其中所述記憶形狀的熱塑性塑料是基于氨基甲酸 酉旨(urethane-based)。78.根據方面75的淚管植入物，其中所述不吸收流體的保留元件包含氧化物產 生系統，其中所述氧化物產生系統構造成在插入淚點時在保留結構內產生和釋放多個(a plurality of)氧化物。79.根據方面75-78中任一方面的淚管植入物，其中所述保留結構包括至少一個 其中安置不吸收流體的保留元件的室。80.根據方面75-79中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者 至少部分地從或繞著植入物本體的近端部分延伸，并構造成靠在淚點上。81.根據方面80的淚管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。82.根據方面75-81中任一方面的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外 表面部分上的流體可溶脹的材料，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體的第二保留 (secondary retention)。83.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或 附近的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋 放的表面；被保留結構完全包裹的不吸收流體的保留元件，所述不吸收流體的保留元件構 造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構抑制不吸收流體的保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。84.根據方面83的淚管植入物，其中所述植入物本體包括構造成容納藥心的第一 室和構造成容納不吸收流體的保留元件的第二室，所述第二室被安置遠離第一室。85.根據方面83或84中任一方面的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后 者在植入物本體的近端至少部分地繞著藥心的至少一個表面延伸。86.根據方面83-85中任一方面的淚管植入物，其包括放置在藥心和不吸收流體 的保留元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和不吸收流體的保留元件之間的 材料傳遞。87.根據方面83-86中任一方面的淚管植入物，其中所述包括藥心的植入物本體 近端部分含有第一材料，且包括不吸收流體的保留結構的植入物本體遠端部分含有不同 于第一材料的第二材料。88.用于治療眼病(eye disease)的試劑盒，其包含根據方面1、28、39、47、52、59、62、70、75或83的淚管植入物;和用于使用該淚管植入物治療眼病的說明書。89.用于治療眼病的試劑盒，其包含根據方面1、28、39、47、52、59、62、70、75 或 83 的淚管植入物;用于使用該淚管植入物治療眼病的說明書；且其中所述淚管植入物為了單次使用而單個包裝。90.生產可插入淚點的淚管植入物的方法，該方法包括形成包括保留結構的植入物本體，包括形成流體可滲透的固位體，后者通過保留結構的一部分；使用保留結構基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留 結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中形成流體可滲透的固位體包括形成這樣的結構其允許流體滲透進保留結 構，且其進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。91.根據方面90的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包括，把水凝膠保留元 件安置在保留結構的至少一個室中。92.根據方面90或91中任一方面的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包 括，把水凝膠保留元件限制在植入物本體的外表面邊界內。93.根據方面90-92中任一方面的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成 流體可滲透的孔，所述孔的大小和形狀抑制水凝膠保留元件從保留結構逃逸。94.根據方面90-93中任一方面的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成 流體可滲透的或親水的帽部件，后者可連接至植入物本體的遠端部分。95.根據方面94的方法，其中形成流體可滲透的或親水的帽部件包括，組合至少 約50wt.%的有機硅和下述至少一種接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。96.根據方面90-95中任一方面的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成 流體可滲透的或親水的植入物本體部分。97.根據方面96的方法，其中所述流體可滲透的或親水的植入物本體部分包括 至少約50wt.%的有機硅組合下述至少一種接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二 醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。98.根據方面90-97中任一方面的方法，其中形成植入物本體包括，使用不可滲 透的、不親水的彈性材料，將第一個植入物本體部分注射成型，并至少部分地使用流體 可滲透的或親水的彈性材料，將第二個植入物本體部分注射成型。99.根據方面90-98中任一方面的方法，其中形成植入物本體包括，模塑植入物 本體突出物，其具有大于淚點大小的直徑尺寸(diametrical size)，并具有凸出的近端部 分。100.根據方面90-99中任一方面的方法，其包括將藥心安置在植入物本體的近端 部分，包括放置藥心以通過藥物洗脫端口(port)提供藥劑的釋放。101.根據方面90-100中任一方面的方法，其中形成植入物本體包括，模塑在藥 心和保留結構之間的植入物本體隔膜。102.根據方面90-101中任一方面的方法，其包括形成可膨脹的水凝膠保留元 件，包括形成構造成在約1分鐘至約60分鐘的時間段內膨脹至保留大小和形狀的水凝膠 保留元件。103.根據方面90-102中任一方面的方法，其包括對用于粘附流體可溶脹的材料 的植入物本體外表面部分進行表面處理。104.根據方面103的方法，其中植入物本體外表面部分的表面處理包括對植入物 本體部分進行等離子處理(plasma treating)。105.根據方面103或104中任一方面的方法，其包括給植入物本體外表面部分涂布流體可溶脹的材料。106.根據方面90-105中任一方面的方法，其包括對植入物本體部分預加應力， 以引導(direct)水凝膠保留元件的膨脹。107.根據方面106的方法，其中所述預加應力的植入物本體部分引導水凝膠保留 元件基本上垂直于植入物本體的軸膨脹。108.根據方面90-107中任一方面的方法，其包括控制水凝膠保留元件的膨脹 量，包括改變水凝膠與聚氨酯或有機硅的比例。109.治療具有眼障礙的受試者的方法，其包括將淚管植入物插入受試者的至少一個淚點，所述淚管植入物包括，從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分附 近的藥心和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含藥劑，且具有至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，所述保留結構具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述 水凝膠保留元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝 膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。110.治療具有眼障礙的受試者的方法，其包括將根據方面47、59、70或83中的 至少一個的淚管植入物插入受試者的至少一個淚點。111.根據方面109或110中任一方面的方法，其中所述受試者是人類。112.根據方面109或110中任一方面的方法，其中所述眼障礙是青光眼病。113.根據方面112的方法，其中所述青光眼病是眼內高壓或原發性開角型青光 眼。114.根據方面113的方法，其中所述藥劑是抗-青光眼藥物。115.根據方面109或110中任一方面的方法，其中所述眼障礙與變態反應有關。116.根據方面115的方法，其中更換淚管植入物每年重復兩次。117.根據方面109或110中任一方面的方法，其中插入淚管植入物是部分地通過 淚點，將大部分植入物本體的近端部分留在淚點外面。118.根據方面109或110中任一方面的方法，其包括，在一段時間間隔后，用第 二個淚管植入物更換已經插入的淚管植入物，所述第二個淚管植入物具有相同的、更低 的或更高的藥劑劑量。119.根據方面118的方法，其中所述時間間隔是至少1個月。120.根據方面118或119中任一方面的方法，其中更換淚管植入物重復至少兩 次、三次、四次或五次。121.根據方面118-120中任一方面的方法，其中更換淚管植入物重復至受試者不
再需要治療。122.根據方面109-121中任一方面的方法，其中釋放藥劑的時間段是至少一周、
至少一個月或至少三個月。123.根據方面109-122中任一方面的方法，其中向眼釋放藥劑包括向眼提供持續 釋放藥劑。
124.根據方面109-123中任一方面的方法，其中向眼釋放藥劑包括向眼釋放藥 物。125.根據方面29、48、60、71或84中任一方面的方法，其中所述釋放是持續釋 放。本發明的淚管植入物和方法的這些和其它實施例、優點和特征將在下文中的詳 細說明中部分地闡明。這個概要意在提供本專利申請的主題的綜述。不意在提供對本發 明的排外的或窮舉的描述。詳細說明包括于此，用于提供關于本專利申請的進一步的信 肩、ο附圖簡述本專利文件含有至少一副用彩色繪制的附圖。含有彩色附圖的該專利文件的副 本，可以在提出請求并支付必要的費用后，由官方提供。在附圖中，貫穿若干附圖，相同的附圖標記可以用于說明類似的部件。具有不 同的字母后綴的相同的附圖標記可以用于表示類似的部件的不同實施例。附圖總體上以 實施例的方式而不是限制的方式說明本文中討論的多種實施例。

圖1-2說明了與眼有關的解剖組織結構的示意圖的實施例，這些組織結構提供 了其中可以使用淚管植入物的適當環境；圖3A說明了淚管植入物的等軸視圖的一個實施例，所述淚管植入物包括基本上 被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖3B說明了沿著與植入物的縱軸平行的線、例如沿著線3B-3B作出的淚管植入 物橫斷面視圖的一個實施例。圖3C說明了沿著與植入物的縱軸平行的線作出的另一個淚管植入物的橫斷面視 圖的一個實施例。圖3D說明了沿著與植入物的縱軸平行的線作出的另一個淚管植入物的橫斷面視 圖的一個實施例。圖4說明了處于膨脹狀態的淚管植入物的等軸視圖的一個實施例，該膨脹狀態 至少部分地歸因于基本上包裹的保留元件的大小的增加。圖5說明了具有膨脹狀態且保留在淚點內的淚管植入物的示意圖的一個實施 例。圖6說明了另一個淚管植入物的等軸視圖的一個實施例， 基本上被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖7說明了另一個淚管植入物的等軸視圖的一個實施例， 基本上被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖8說明了另一個淚管植入物的等軸視圖的一個實施例， 基本上被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖9說明了另一個淚管植入物的等軸視圖的一個實施例， 基本上被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖10說明了生產淚管植入物的方法的一個實施例，所述淚管植入物包括基本上 被植入物本體的保留結構包裹的可膨脹的保留元件。圖12-18說明和繪制了本發明的淚管植入物的實驗結果的實施例。
所述淚管植入物包括 所述淚管植入物包括 所述淚管植入物包括 所述淚管植入物包括
詳細說明在本專利文件中，描述了淚管植入物和有關的方法，它們提供在眼淚點內的安 全保留。淚管植入物可以包含植入物本體，后者構造成至少部分地通過淚點并插入淚小 管。植入物本體可以包括可變形的保留結構，后者可以構造成基本上包裹可膨脹的保留 元件。在有些實施例中，可膨脹的保留元件可以包含水凝膠材料(即，水凝膠保留元 件)，后者可以暴露于流體，例如通過流體可滲透的固位體。隨著水凝膠材料吸收或以其 它方式保留(例如，吸附)這樣的流體(即，在接受流體時)，它的大小增加，且它的形 狀改變，例如向外鼓起保留結構的一個或多個部分，例如靠著淚小管壁，由此使淚管植 入物安全地保留在淚點內。在其它實施例中，可膨脹的保留元件可以包含基本上不吸收 流體的材料，后者可以構造成例如在通過淚點并插入淚小管時發生膨脹或被膨脹。在不 同的實施例中，淚管植入物可以另外包括被植入物本體容納的釋放藥物的或釋放其它藥 劑的核心，以提供治療劑向眼的持續釋放。本發明的淚管植入物可以安全地保留在眼內或附近，例如用于成功地阻斷眼淚 流出，或提供藥物或其它治療劑向眼的持續遞送。使用植入物本體的一部分(例如， 植入物本體的保留結構)基本上包裹可膨脹的保留元件，可以抑制保留元件從植入物伸 出。此外，保留元件的可膨脹的性質允許更容易的植入，因為大部分保留元件膨脹可以 構造成在根據需要插入植入物后才發生。圖1-2說明了與眼100有關的解剖組織結構的示意圖的實施例。顯示的解剖組 織結構適合使用本文討論的淚管植入物和方法來治療，所述淚管植入物可以包括基本上 包裹的保留元件。眼100包括角膜102和虹膜104，其周圍是鞏膜106。透明的結膜層 108位于鞏膜106上面。晶狀體202位于眼100內，同時視網膜204位于眼100的后面附 近。視網膜204包括小窩(fovea) 206，它為眼100提供高視敏度和色覺。在工作中，角 膜102和晶狀體202折射光，在小窩206和視網膜204上形成圖像。與眼100有關的其它解剖組織結構包括淚管系統，其包括上淚小管110和下淚 小管112和鼻淚管或囊114。上淚小管110和下淚小管112終止于上淚點116和下淚點 118。上淚點116和下淚點118在內眥122附近在睫毛和淚管部分的接合處120在瞼邊緣 的內末端輕微隆起。上淚點116和下淚點118通常是圓形或稍微卵圓形的開口，周圍是 組織的連接環。淚點116、118中的每一個連通至各個淚小管的垂直部分124、126，然后 水平回轉，在淚囊114的入口處彼此相連。淚小管110、112通常是管狀，且內襯有復層 扁平上皮，后者被允許它們膨脹的彈性組織包圍。圖3A說明了可插入淚點的淚管植入物300的一個實施例。淚管植入物300向淚 點116、118中的插入(圖1)，允許抑制或阻斷(其中的一種或多種)通過其中的淚流(例 如，用于治療干眼)或向眼持續遞送治療劑(例如，用于治療感染、炎癥、青光眼或其它 眼疾病中的一種或多種)。在該實施例中，淚管植入物300包括植入物本體302，其從近 端部分304延伸至遠端部分306，并具有保留結構308。在不同的實施例中，植入物本體 302可以包含彈性材料，例如有機硅、聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料或具有不可生 物降解的、部分地可生物降解的或可生物降解的性質(即，可在體內腐蝕)的丙烯酸類樹 酯，其允許保留結構的至少一部分向外變形。在有些實施例中，可生物降解的彈性材料 包含交聯聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些實施例中，植入物本體302的不同部分由不
22同的材料制成。例如，植入物本體近端部分304可以包含有機硅/聚氨酯共聚物，植入 物本體遠端部分306可以包含聚氨酯水凝膠或其它固體水凝膠。在有些實施例中，植入 物本體近端部分304可以包含有機硅，植入物本體遠端部分306可以包含親水的有機硅混 合物。可以用于形成植入物本體302的其它共聚物包括有機硅/氨基甲酸酯(urethane)、 有機硅/聚(乙二醇)(PEG)和有機硅/甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)。在有些實施例中，植入物本體302可以包括圓柱狀結構，后者具有在近端或附 近的第一室310和在遠端或附近的第二室312。釋放藥物的或釋放其它藥劑的藥心314或 其它供體可以安置在第一室310，而具有可生物降解的或不可生物降解的性質的水凝膠或 其它可膨脹的保留元件316可以安置在第二室316。在有些實施例中，可生物降解的保 留元件包含基于鹽和基于纖維素的混合物。在有些實施例中，不可生物降解的保留元件 包含水凝膠，例如基于氨基甲酸酯的水凝膠或其它合成的聚合物。如在標題為“DRUG CORES FOR SUSTAINED RELEASE OFTHERAPEUTIC AGENTS” 的 Utkhede 等人共同 擁有的美國專利申請系列號12/231,986、代理案卷號2755.045US1中進一步討論的，基于 氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允許多種加工方法，且彼此較好地結合。植入物本體 隔膜318可以位于第一室310和第二室316之間，且可以用于抑制或阻止藥心314和水凝 膠保留元件316之間的材料傳遞。以不同的方式，可膨脹的水凝膠保留元件316可以基本上包裹在例如保留結構 308的一部分內。在不同的實施例中，保留結構308可以包括流體可滲透的固位體，其 允許水凝膠保留元件316接收和吸收或保留流體，例如在它插入淚點時。水凝膠保留元 件316可以構造成膨脹至例如這樣的大小或形狀，其迫使保留結構308的一個或多個外表 面部分接觸淚小管壁，從而保留或輔助保留植入物的至少一部分在淚點內。在有些實施 例中，流體可滲透的固位體可以包括流體可滲透的孔320，例如安置在保留結構308的側 壁。在有些實施例中，流體可滲透的固位體可以包括流體可滲透的或親水的帽部件322 或其它膜。在有些實施例中，流體可滲透的固位體可以包括流體可滲透的或親水的植入 物本體部分324。流體可滲透的固位體320、322和324的這些實施例，也可以抑制水凝 膠保留元件316在膨脹過程中和膨脹時明顯伸出保留結構308。植入物本體302可以包括反饋(feedback)或其它突出物326，例如側面地至少部 分地從或繞著植入物本體302的近端部分304延伸(例如，可去除的環)。在有些實施例 中，突出物326可以包括可去除的環。在有些實施例中，突出物326可以構造成靠在淚點 開口 116、118(圖1)或附近(例如，通過傾斜的部分360)，例如用于抑制或預防淚管植 入物300完全通過淚小管110、112(圖1)，或用于為植入用戶提供關于它們的觸覺或視覺 反饋信息。在有些實施例中，突出物326的近端可以包括凸出形狀，例如在植入后有助 于為患者提供舒適。在有些實施例中，突出物326可以包括約0.8毫米的凸出半徑。在 有些實施例中，突出物326的直徑是約0.7毫米至約0.9毫米。在有些實施例中，突出物 326可以包括直徑為約0.5毫米至約1.5毫米且厚度為0.1毫米至約0.75毫米的非凸出形 狀。在有些實施例中，突出物326具有翼樣形狀，其中柱樣突出物從植入物近端304的 對側延伸出。在有些實施例中，例如如圖5所示，突出物326包括部分地修剪的環，其 從植入物本體外表面繞著近端304作360度延伸。在有些實施例中，例如如圖4所示， 突出物326包括完整的環，其從植入物本體外表面繞著近端304作360度延伸。在一個實施例中，突出物326包括與平盤類似的橫斷面形狀(即，相對平坦的頂和底表面)。藥 物或其它孔藥劑洗脫端口 328可以通過突出物326伸出，例如用于提供藥心314藥劑向眼 的持續釋放。在所示的實施例中，藥心314具有鞘體356，后者安置在它的至少一部分上，例 如用于限定藥心的至少一個暴露的表面358。暴露的表面358可以位于植入物本體的近 端部分304處或附近，例如以在淚管植入物300插入淚點時接觸淚液或淚膜流體，并在持 續的時間段內在一個或多個治療水平釋放治療劑。在一個實施例中，例如如圖3B所示， 藥心314的暴露的表面358可以稍微低于突出物326的近端或與其齊平，使得藥心不突出 到植入物本體302外。在一個實施例中，如圖3D所示，暴露的表面358可以位于突出物 326的近端上面，使得藥心314至少部分地突出到植入物本體302外。在有些實施例中，通過控制在藥心314的暴露表面358附近的幾何學或藥物濃度 梯度，可以實現預定的藥物或藥劑釋放速率。例如，可以用特定的幾何學或適合控制藥 物或其它藥劑眼100上的釋放速率的其它技術，例如在急性基礎(acute basis)上，或在慢 性基礎(chronic basis)上，例如在門診患者就診(outpatient doctor visits)之間，構造暴露 的表面358。在DeJuan等人共同擁有的標題為“NASOLACRIMALDRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR DRUG THERAPY"的美國專利申請號11/695,545中，可以找到關于來 自藥物供體320的一種或多種藥物或其它藥劑的有效釋放速率的其它討論。圖3B說明了沿著與植入物的縱軸平行的線、例如沿著圖3A的線3B-3B作出的 淚管植入物300的一個實施例的橫斷面視圖。如圖3B所示，淚管植入物可以包括植入物 本體302，其具有保留結構308，后者基本上包裹在植入物本體遠端部分306處或附近的 水凝膠保留元件316，和釋放藥物的或釋放其它藥劑的核心314，后者安置在植入物本體 內，例如在近端部分304處或附近。在該實施例中，藥心314安置在第一個植入物本體 室310，水凝膠保留元件316安置在第二個植入物本體室312。如上面所討論的，水凝膠 保留元件316可以構造成膨脹至這樣的大小或形狀，其保留或輔助保留植入物300的至少 一部分在淚點116、118內(圖1)。在有些實施例中，水凝膠保留元件350也可以被涂布 或以其它方式提供在植入物本體外表面部分302上，提供保留或輔助保留植入物300的至 少一部分至少部分地在淚點內的另一種(例如，第二種)機理。可以用于基本上包裹水凝膠保留元件316的保留結構308，相對于植入物本體 302大小可以具有不同的大小。在有些實施例中，保留結構308是植入物本體302長度的 至少約1/5。在有些實施例中，保留結構308是植入物本體302長度的至少約1/4。在 有些實施例中，保留結構308是植入物本體302長度的至少約1/3。在有些實施例中，保 留結構308是植入物本體302長度的至少約1/2。在有些實施例中，保留結構308是植 入物本體302長度的至少約3/4。在有些實施例中，保留結構308大約是植入物本體302 的長度。如圖3B的實施例所示，水凝膠保留元件316可以具有未膨脹的“干燥”狀態， 其輔助通過淚點116、118并插入淚小管110、112(圖1)。一旦放入淚小管，水凝膠保 留元件316可以吸收或以其它方式保留淚小管的或其它的流體，例如通過流體可滲透的 固位體320、322、324(圖3A)，形成膨脹的結構。在有些實施例中，水凝膠保留元件 316可以包括不可生物降解的材料。在有些實施例中，水凝膠保留元件316可以包括可生物降解的材料。也可以使用水凝膠保留元件316的其它選擇。例如，水凝膠保留元件 316可以與保留結構308 —起模制成一塊，或可以分開地形成一塊，隨后連接至保留結構 308。在有些實施例中，安置在植入物本體302的近端部分304處或附近的藥心314 可以包括多個治療劑包含物352，它們可以分布在基質354中。在有些實施例中，包含 物352包含濃縮形式的治療劑(例如，晶體藥劑形式)。在有些實施例中，基質354可 以包含有機硅基質或類似物，且包含物352在基質內的分布可以是不均勻的。在有些實 施例中，藥劑包含物352包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它實施例中，藥劑 包含物352包含固體顆粒，例如晶體形式的比馬前列素顆粒。在有些實施例中，藥心 314包含基于氨基甲酸酯(例如，聚氨酯)的聚合物或共聚物，其包含可遞送進眼或周圍 組織中的治療劑包含物，例如在標題為“DRUGCORES FOR SUSTAINED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS”的Utkhede等人共同擁有的美國專利申請系列號12/231,986、 代理案卷號2755.045US1中討論的。包含物可以是多種大小和形狀。例如，包含物可以 是具有約1微米至約100微米量級的尺寸的微粒。在所示的實施例中，藥心314具有鞘體356，后者安置在它的至少一部分上，例 如用于限定藥心的至少一個暴露的表面358。暴露的表面358可以位于植入物本體的近端 部分304處或附近，例如以在淚管植入物300插入淚點時接觸淚液或淚膜流體，并在持續 的時間段內在一個或多個治療水平釋放治療劑。圖3C說明了沿著與植入物的縱軸平行的線作出的淚管植入物300的一個實施例 的橫斷面視圖。如圖3C所示，淚管植入物包括植入物本體302，其沒有反饋或其它突出 物326(圖3A)。以此方式，植入物300可以完全插入淚點116、118(圖1)。在有些實 施例中，第一室310可以包括約0.013英寸χ約0.045英寸的尺寸。在有些實施例中，第 二室312可以包括約0.013英寸χ約0.020英寸的尺寸。圖4說明了處于膨脹的水合狀態的淚管植入物300的等軸視圖，該狀態歸因于基 本上包裹的水凝膠保留元件316 (圖3A)的大小的增加。由于基本上包裹的水凝膠保留元 件316的膨脹，植入物本體的保留結構308的一個或多個外表面部分可以被向外壓迫，例 如形成使淚小管壁安全地保留植入物300的預期部分的大小和形狀，如圖5所示。任選 地，至少部分地從或繞著植入物本體302的近端部分延伸的反饋或其它突出物326，可以 靠在淚點116、118，例如用于抑制或預防植入物過度插入淚小管，如圖5進一步所示。如前面討論的，在有些實施例中，保留結構308可以包括流體可滲透的固位 體，其允許水凝膠保留元件316接收和吸收或以其它方式保留流體，例如在它通過淚點 116、118(圖1)并插入淚小管110、112(圖1)時。在所示的實施例中，但是可以變 化，流體可滲透的固位體包括至少一個流體可滲透的孔320，例如安置在保留結構308的 側壁中。在有些實施例中，流體可滲透的固位體可以包括流體可滲透的或親水的帽部件 322(圖3A)。在有些實施例中，流體可滲透的固位體可以包括流體可滲透的或親水的植 入物本體部分324(圖3A)。除了允許流體進入保留結構308以外，每個這樣的流體可滲 透的固位體320、322和324可以抑制或阻止水凝膠保留元件316在膨脹過程中和膨脹時 伸出保留結構。通過安置水凝膠保留元件316的組合物，可以實現不同的膨脹特征。在有些實
25施例中，水凝膠保留元件組合物允許最高達它的“干燥”體積的1倍的膨脹能力。在有 些實施例中，所述水凝膠保留元件組合物允許最高達它的“干燥”體積的10倍的膨脹能 力。在有些實施例中，所述水凝膠保留元件組合物允許最高達它的“干燥”體積的100 倍的膨脹能力。圖6說明了至少部分地可通過淚點并插入淚小管的淚管植入物600的另一個實施 例。淚管植入物600的該實施例包含植入物本體602，其從近端部分604延伸至遠端部分 606，并具有可變形的保留結構608。在不同的實施例中，植入物本體602可以包含具有 不可生物降解的或可生物降解的性質的彈性材料，例如有機硅或聚氨酯。在有些實施例 中，植入物本體602的不同部分由不同材料制成。在所示的實施例中，植入物本體602包括圓柱狀結構，后者具有在近端或附近 的第一室610和在遠端或附近的第二室612。藥心614可以安置在第一室610，而可膨脹 的水凝膠保留元件616可以安置在第二室616。位于第一室610和第二室616之間的植 入物本體隔膜618可以用于抑制或阻止藥心614和水凝膠保留元件616之間的流體或其它 材料傳遞。在有些實施例中，植入物本體602可以包括至少部分地從或繞著植入物本體 602的近端部分604延伸的反饋或其它突出物626，或與植入物本體的遠端部分606連接 的不可滲透的、不親水的帽部件650。以不同的方式，可膨脹的水凝膠保留元件616可以基本上包裹在保留結構608的 至少一部分中。在不同的實施例中，保留結構608可以包括流體可滲透的固位體，后者 可以包括至少一個流體可滲透的孔620，其允許水凝膠保留元件616接收和吸收或以其它 方式保留流體，例如在通過淚點116、118 (圖1)并插入淚小管110、112 (圖1)時。孔620 可以包括大得足以接受流體進入保留結構608、但是小得足以抑制水凝膠保留元件616在 膨脹過程中和膨脹時明顯伸出保留結構的大小或形狀。在有些實施例中，所述孔具有約 0.30毫米或更小的直徑尺寸，例如約0.30毫米或更小、或約0.15毫米或更小。在有些 實施例中，所述孔具有約0.12毫米或更小的直徑尺寸。在不同的實施例中，所述孔的大 小和形狀會抑制水凝膠保留元件616的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠體積的 10%,小于5%或小于1%。在另一個實施例中，低分子量膜或其它屏障安置在孔620的 至少一部分上，例如用于進一步抑制水凝膠保留元件616的逃逸。在不同的實施例中， 低分子量膜包括小于保留元件的分子量。在有些這樣的實施例中，低分子量膜包括小于 10,000道爾頓的分子量。圖7說明了至少部分地可通過淚點并插入淚小管的淚管植入物700的另一個實施 例。淚管植入物700可以包括植入物本體702，其從近端部分704延伸至遠端部分706， 并具有可變形的保留結構708。在不同的實施例中，植入物本體702可以包含具有不可生 物降解的或可生物降解的性質的彈性材料，例如有機硅或聚氨酯。在有些實施例中，植 入物本體702的不同部分由不同材料制成。在所示的實施例中，植入物本體702包括圓柱狀結構，后者具有在近端或附近 的第一室710和在遠端或附近的第二室712。藥心714可以安置在第一室710，而可膨脹 的水凝膠或其它保留元件716可以安置在第二室716。位于第一室710和第二室716之間 的植入物本體隔膜718可以用于抑制或阻止藥心714和水凝膠保留元件716之間的流體或 其它材料傳遞。在有些實施例中，植入物本體702可以包括至少部分地從或繞著植入物本體702的近端部分704延伸的反饋或其它突出物726，例如用于給使用者提供視覺或觸 覺反饋，例如如上文所述。以不同的方式，可膨脹的水凝膠保留元件716可以基本上包裹在保留結構708 的一部分中。在不同的實施例中，保留結構708可以包括流體可滲透的固位體，例如流 體可滲透的或親水的帽部件722，其允許水凝膠保留元件616接收和吸收或以其它方式 保留(例如，吸附)流體，例如在通過淚點116、118(圖1)并插入淚小管110、112(圖 1)時。帽部件722可以構造成允許流體進入保留結構708、但是抑制或阻止水凝膠保留 元件716在膨脹過程中和膨脹時明顯伸出保留結構。在有些實施例中，帽部件722可 以包括逐漸變細的遠端尖部分，例如用于促進植入物700無創傷地通過淚點并插入淚小 管。在有些實施例中，帽部件722可以包含至少50wt.%的有機硅組合下述至少一種 接觸鏡材料(例如，包括下述的至少一種的接觸鏡材料水凝膠、或HEMA共聚物、 PMMA共聚物或VS075)、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如， 聚(1-(2_氧代-1-吡咯烷基)乙烯)或聚乙烯醇。例如，帽部件722可以包括80%有 機硅和20%接觸鏡材料，即可從Vista Optics得到的一種形式。在不同的實施例中，接 觸鏡材料可以包括具有小于50%水的非離子型聚合物(例如，tefilCOn(38% )、四菲康 A(43%)、crofilcon(38% 海菲康(45%)、馬菲康(33%)、或 polymacon(38% ))， 具有大于50%水的非離子型聚合物(例如，利多菲康B(79%)、舒菲康A(74%)、利多 菲康 A(70%)、奈曲福康 A(65%)、海菲康 C (57%)、alfafilcon A (66 % omafilcon A (59 % vasurfilcon A (74% 海西菲康 A (59 % )、nelfilcon A (69 % hilafilcon A(70% )或hilafilcon B(59% ))，具有小于50 %水的離子型聚合物(例如，bufilcon A(45% 德他菲康A(43% )或phemfilcon(38% ))或具有大于50%水的離子型聚合物 (例如，布菲庚 A (bufilcon A) (55% 哌菲康 A(perfilcon A) (71% 依他菲康(etafilcon A) (58 % ),福可菲康A(55%)、奧庫菲康B(53%)、奧庫菲康C(55%)、奧庫菲康 D (55%)、奧庫菲康 E(65%)、奧庫菲康 F(60%)、非姆菲康 A(phemfilcon A) (55% )、 美他菲康 A (55 % )、美他菲康 B (55 % )或 vilfilcon A (55 % ))。帽部件722的有些其它選擇的實施例可以如下。在有些實施例中，帽部件722 安置在保留結構708的遠端部分。在有些實施例中，帽部件722的大小和形狀僅覆蓋保 留結構的遠端708。在有些實施例中，帽部件722與保留結構708的遠端齊平。在有些 實施例中，帽部件722凹陷在保留結構708的內壁內。圖8表明了至少部分地可通過淚點并插入淚小管的淚管植入物800的另一個實施 例。淚管植入物800可以包括植入物本體802，其從近端部分804延伸至遠端部分806， 并具有保留結構808。在不同的實施例中，植入物本體802可以包含具有不可生物降解的 或可生物降解的性質的彈性材料，例如有機硅或聚氨酯。在有些實施例中，植入物本體 802的不同部分由不同材料制成。在所示的實施例中，植入物本體802包括圓柱狀結構，后者具有在近端或附近 的第一室810和在遠端或附近的第二室812。藥心814可以安置在第一室810，而可膨脹 的水凝膠保留元件816可以安置在第二室816。位于第一室810和第二室816之間的植入 物本體隔膜818可以用于抑制或阻止藥心814和水凝膠保留元件816之間的流體或其它材 料傳遞。植入物本體802可以包括至少部分地從或繞著植入物本體802的近端部分804延伸的反饋或其它突出物826，例如用于在植入過程中給使用者提供視覺或觸覺反饋。以不同的方式，可膨脹的水凝膠保留元件816可以基本上包裹在保留結構808的 一部分中。在不同的實施例中，保留結構808可以包括流體可滲透的固位體，它是流體 可滲透的或親水的植入物本體部分824的形式，其允許水凝膠保留元件816接收和吸收 或以其它方式保留流體，例如在通過淚點116、118(圖1)并插入淚小管110、112(圖1) 時。在有些實施例中，流體可滲透的或親水的本體部分824可以包含至少50wt.%的有 機硅組合下述至少一種接觸鏡材料(例如，包括下述的至少一種的接觸鏡材料水凝 膠、HEMA共聚物或PMMA共聚物)、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷 酮或聚乙烯醇。在有些實施例中，流體可滲透的或親水的本體部分824可以包含在淚點 內的約5%至約50%的植入物本體802側表面積。在有些實施例中，流體可滲透的或親水 的本體部分824可以包含在淚點內的大于50 %的植入物本體802側表面積，例如約100 % 的植入的植入物本體表面積。圖9說明了至少部分地可通過淚點并插入淚小管的淚管植入物900的另一個實施 例。淚管植入物900可以包括植入物本體902，其從近端部分904延伸至遠端部分906， 并具有可變形的保留結構908。在不同的實施例中，植入物本體902可以包含具有不可生 物降解的或可生物降解的性質的彈性材料，例如有機硅或聚氨酯。在有些實施例中，植 入物本體902的不同部分由不同材料制成。在所示的實施例中，植入物本體902包括圓柱狀結構，后者具有在近端或附近 的第一室910和在遠端或附近的第二室912。藥心914可以安置在第一室910，而可膨 脹的基本上不吸收流體的保留元件950可以安置在第二室916。位于第一室910和第二 室916之間的植入物本體隔膜918可以用于抑制或阻止藥心914和不吸收流體的保留元件 916之間的流體或其它材料傳遞。在有些實施例中，植入物本體902可以包括至少部分地 從或繞著植入物本體902的近端部分904延伸的反饋或其它突出物926，例如用于給植入 使用者提供視覺或觸覺反饋。以不同的方式，可膨脹的不吸收流體的保留元件950可以完全包裹在保留結構 908的一部分中。與水凝膠保留元件相比，不吸收流體的保留元件950不需要使用流體可 滲透的固位體來實現流體的接收。更正確地，不吸收流體的保留元件950可以構造成， 可以以其它的方式實現刺激(actuation)膨脹的大小或形狀，例如通過特定的溫度(例如， 在淚點或淚小管內存在的溫度，例如在插入其中時)。在有些實施例中，不吸收流體的保 留元件950可以包括記憶形狀的熱塑性塑料。在有些這樣的實施例中，不吸收流體的保 留元件950是基于氨基甲酸酯。在有些實施例中，不吸收流體的保留元件950可以包括 產生氧化的系統，其構造成產生和釋放一個或多個氧化物，它們收集在保留結構908提 供的包囊(encapsulated)內。圖10是說明生產淚管植入物的方法1000的一個實施例的框圖，所述淚管植入物 構造成至少部分地可插入淚點。在1002，形成從近端部分向遠端部分延伸且包括保留結 構的植入物本體。在有些實施例中，形成的植入物本體的近端部分另外包括植入物本體 突出物，例如構造成提供視覺或觸覺反饋或構造成靠在淚點的一部分的突出物，其為了 患者舒適具有近端的凸形。在有些實施例中，形成中間植入物本體部分，其包括隔開第 一個植入物本體部分和第二個植入物本體部分的隔膜。在有些實施例中，通過同時地或連續地將第一個植入物本體部分和第二個植入物本體注射成型，形成植入物本體。在有 些這樣的實施例中，通過將不可滲透的、不親水的材料注射成型，制備第一個植入物本 體部分，通過將流體可滲透的或親水的材料注射成型，制備第二個植入物本體部分。在1004，形成可膨脹的保留元件。在有些實施例中，可膨脹的保留元件可以包 括基于水凝膠的材料混合物，其構造成膨脹至這樣的大小或形狀，當基本上被植入物本 體的保留結構包裹時，至少部分地將植入物安全地保留在淚點內。在有些這樣的實施例 中，水凝膠材料構造成在約1分鐘至約60分鐘的時間段內、例如在約20分鐘至約30分鐘 之間膨脹至靠在淚點或淚小管的壁上。通過改變材料混合物中水凝膠與聚合物(例如， 聚氨酯或有機硅)的比例，可以控制水凝膠材料的膨脹量(例如，溶脹)。在其它實施例 中，可膨脹的保留元件可以包括不吸收流體的材料，例如記憶形狀的熱塑性塑料或產生 氧化的系統，其可以被溫度激活來增加大小和形狀。在1006，使用植入物本體的保留結構，可以基本上包裹可膨脹的保留元件。結 果，當保留元件的大小和形狀發生膨脹時，例如當它被保留的流體溶脹時，保留結構的 至少一種外表面部分被迫靠在淚小管的壁上。在有些實施例中，保留元件的基本上包裹 可以包括，將保留元件安置在保留結構的室中。任選地，在1008，形成在保留元件和淚小管之間的流體可滲透的固位體。流 體可滲透的固位體允許吸收或其它保留流體的保留元件，例如水凝膠，以接收和容納流 體，同時處于它的基本上包裹的位置中。在有些實施例中，通過在植入物本體的壁中形 成流體可滲透的孔或其它流體通道，實現流體可滲透的固位體的形成。在不同的實施例 中，所述孔具有抑制保留元件從保留結構逃逸的大小和形狀。在有些實施例中，通過形 成流體可滲透的或親水的帽部件，并將該帽連接至植入物本體的遠端部分，實現流體可 滲透的固位體的形成。在有些實施例中，通過形成完整的流體可滲透的或親水的植入物 本體部分，實現流體可滲透的固位體的形成。在其它材料混合物中，帽部件和完整的接 收流體的植入物本體部分可以包含至少約50wt.%的有機硅和下述至少一種的混合物或其 它組合接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。任選地，在1010，將藥心安置在植入物本體的近端部分，使得藥劑的持續釋放 可以遞送至鄰近的眼。在有些實施例中，將藥心安置在鄰近保留元件的植入物本體室 中，且被植入物本體隔膜與其隔開。任選地，在1012，對植入物本體外表面部分進行等 離子處理，以使流體可溶脹的材料涂層粘附于其上。在有些實施例中，流體可溶脹的材 料涂層可以包括水凝膠材料，其當接觸流體時發生膨脹，例如提供將植入物本體至少部 分地保留在淚小管內的第二種機理。在有些實施例中，將流體可溶脹的材料涂布在有機 硅/聚氨酯植入物本體的未經等離子處理的外表面上。在其它技術中，通過浸漬涂布或 噴霧涂布，可以將流體可溶脹的材料涂布在植入物本體外表面上。任選地，植入物本體外表面部分可以形成或表面處理成一般光滑的，以抑制細 菌結合到淚管植入物上并潛伏。一般光滑的外表面也可以預防在植入過程中對接受解剖 組織的襯里(例如淚點或有關的淚小管)的損傷。如在標題為“SURFACE TREATED IMPLANTABLE ARTICLESAND RELATED METHODS” 的 Rapacki 等人共同擁有的美國 專利申請系列號12/283,002、代理案卷號2755.036US1中進一步討論的，例如通過拋光操 作，其中使用二氯甲烷或其它合適的介質，與翻轉過程相結合，可以改善植入物本體的
治療具有眼障礙的受試者(例如，人類)的一個實施例方法可以包括下述的至少 一種。可以將淚管植入物至少部分地插入淚點，使得被植入物本體保留結構基本上包裹 的且通過流體可滲透的固位體可接近的保留元件安置在淚小管內。在有些實施例中，使 用插入工具，例如在標題為 “NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR DRUGTHERAPY"的DeJuan等人共同擁有的國際專利申請號PCT/US2007/065789中討 論的，將淚管植入物放入淚點。任選地，從植入物本體的近端部分延伸的反饋或其它突 出物可以靠在淚點的一部分上，例如用于提供視覺或觸覺用戶反饋，以確保保留元件被 適當放置。可以任選地允許流體進入和通過傳遞裝置(communication means)，并被保留元
件接收。可以吸收或以其它方式保留任選地被保留元件接收的流體，造成保留元件從可 插入淚點的第一種大小和形狀膨脹成保留或輔助保留植入物的至少一部分于其中的第二 種大小和形狀。在有些實施例中，保留元件的膨脹迫使基本上包裹保留結構的外表面部 分接觸淚小管或淚湖的壁。在有些實施例中，保留元件的膨脹源自約1分鐘至約60分鐘 的時間段內的流體吸收或其它流體保留。保留元件可以抑制逃逸出保留結構的基本上包裹，這部分地由于流體可滲透的 固位體提供的結構支持。在有些實施例中，通過使用流體可滲透的固位體，它是具有約 0.30mm或更小的直徑尺寸的流體可滲透的孔的形式，抑制保留元件的逃逸。在有些實施 例中，通過使用流體可滲透的固位體，它是連接至植入物本體遠端部分的流體可滲透的 或親水的帽部件的形式，實現保留元件的逃逸抑制。在有些實施例中，通過使用流體可 滲透的固位體，它是完整的流體可滲透的或親水的植入物本體部分的形式，實現保留元 件的逃逸抑制。任選地，可以從在植入物本體近端部分的藥物洗脫端口向眼逐漸地釋放藥心藥 劑，例如藥物或其它治療劑，例如經至少一周、至少一個月或至少三個月的時間段。在 有些實施例中，釋放的藥劑是治療青光眼病、例如眼內高壓或原發性開角型青光眼的藥 物。任選地，在1個月、2個月、3個月或更久的時間段后，可以從淚小管取出植入物， 例如通過抓住植入物本體突出物并拉出，或將新的藥心插入植入物(在原位或取出后)。 在有些實施例中，在取出第一個植入物時，將在藥心內具有相同的、更低的或更高的藥 劑劑量的第二個植入物插入淚點。在有些實施例中，重復淚管植入物的取出和更換，直 到受試者不再需要治療，例如在兩、三、四或五次重復后。鞘體實施例以不同的方式，鞘體可以包含適當的形狀和材料，以控制藥劑從藥心遷移。如 討論的，在有些實施例中，鞘體容納藥心，并可以適當地緊靠在藥心上。鞘體可以由基 本上不透過藥劑的材料制成，從而在很大程度上由未被鞘體覆蓋的藥心的暴露的表面積 控制藥劑的遷移速率。在許多實施例中，藥劑通過鞘體的遷移可以是藥劑通過藥心的暴 露表面的遷移約1/10，或更小。除了別的以外，合適的鞘體材料包括，聚酰亞胺、聚對 苯二甲酸乙二醇酯(PET)。鞘體可以具有約0.00025英寸至約0.0015英寸的厚度，其如 從鄰近藥心的鞘表面到遠離藥心的相對的鞘表面所限定的。跨藥心延伸的鞘的總直徑在 約0.2毫米到約1.2毫米的范圍內。通過在鞘體中浸漬涂布藥心，可以形成藥心。在有
30些實施例中，鞘體可以包括其中引入藥心的管。鞘體也可以浸漬涂布在藥心周圍，例如 浸漬涂布在預先形成的藥心周圍。可以給鞘體提供一個或多個額外的特征，從而促進本文討論的淚管植入物的臨 床使用。例如，鞘可以接收可在原位更換的藥心，同時保留結構和鞘體保持植入在患者 中，或在將其取出后。在有些實施例中，可以給鞘體提供一個或多個外部突出物，其在 被擠壓時向鞘體施加力，這導致藥心從鞘體射出。然后可以將替換藥心放入鞘體中。在 有些實施例中，鞘體或保留結構可以具有區別特征，例如區別顏色，以顯示在淚小管內 的適當放置。治療劑實施例除了別的以外，治療劑(或簡稱為“藥劑”)可以包括由下述物質或它們的等 效物、衍生物或類似物中的一種或任何組合制成的藥物，包括抗青光眼藥物(例如， 腎上腺素能激動劑、腎上腺素能拮抗劑(β_阻滯劑)、碳酸酐酶抑制劑(CAIs，全身及 局部)、擬副交感神經藥、前列腺素和降壓脂質及它們組合)；抗微生物劑(例如，抗 生素、抗病毒藥、抗寄生蟲藥(antiparacytic)、抗真菌藥等)；皮質類固醇或其它抗炎劑 (例如，NSAID或其它止痛劑和疼痛治療化合物)；減充血劑(例如，血管收縮劑)；預 防或減輕過敏反應的藥劑(例如，抗組胺劑、細胞因子抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制 劑、免疫調節劑)；肥大細胞穩定劑；睫狀肌麻痹劑；或類似物。實例藥劑包括、但不限于凝血酶抑制劑；抗血栓形成劑；溶解血栓劑；纖維 蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管舒張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，例如抗生素 (例如四環素、金霉素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨芐、土霉素、氯 霉素、利福平、環丙沙星、妥布霉素、慶大霉素、紅霉素、青霉素、磺胺類藥、磺胺嘧 啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺異1^f唑、呋喃西林、丙酸鈉)，抗真菌藥(例如，兩 性霉素B和咪康唑)和抗病毒藥(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、干擾素)； 表面糖蛋白受體的抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂藥；微管抑制劑；抗分泌劑；活性 抑制劑；重塑抑制劑(remodeling inhibitor)；反義核苷酸；抗代謝藥(anti-metabolite)； 抗增殖藥(包括抗血管生成劑)；抗癌化學治療劑；抗炎劑(例如氫化可的松、醋酸氫化 可的松、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕松、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸 潑尼松龍、氟米龍、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德)；非甾類抗炎藥(NSAIDs)(例如 水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康吲哚美辛、布洛芬、萘 可普(naxopren)、吡羅昔康和萘丁美酮)。預期用于本發明的淚管植入物的這些抗炎甾 體的實施例包括曲安奈德(通用名)和皮質類固醇，其包括例如曲安西龍、地塞米松、氟 輕松、可的松、潑尼松龍、對氟米松(flumetholone)及它們的衍生物；抗過敏藥(例如色 甘酸鈉(sodium chromoglycate)、安他唑啉、美他吡林(methapyriline)、氯苯那敏、塞替 利嗪、吡拉明、非尼拉敏)；抗增殖劑(例如1，3-順式維甲酸、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、 雷帕霉素、絲裂霉素C和順鉬)；減充血劑(例如去氧腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉)； 縮瞳藥和抗膽堿酯酶藥(例如毛果蕓香堿、水楊酸鹽、卡巴膽堿、氯化乙酰膽堿、毒扁 豆堿、依色林、氟磷酸二異丙酯、碘依可酯、地美溴銨)；抗腫瘤藥(例如卡莫司汀、順 鉬、氟尿嘧啶3;免疫藥物(例如疫苗和免疫刺激劑)；激素(例如雌激素、-雌二醇、 促孕劑、孕酮、胰島素、降鈣素、甲狀旁腺素、肽和加壓素下丘腦釋放因子)；免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子(例如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板 衍生的生長因子、轉化生長因子β、生長激素、纖連蛋白)；血管生成抑制劑(例如血管 他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗體)；多巴胺激動劑；放射治療劑； 肽；蛋白；酶；細胞外基質；組分；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化 劑；抗聚合酶(antipolymerase)；光動力學治療劑；基因治療劑；以及其它治療劑例如前 列腺素、抗前列腺素、前列腺素前體，包括抗青光眼藥物，該抗青光眼藥物包括阻 滯劑例如噻嗎洛爾、倍他索洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾和前列腺素類似物例如比馬前 列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素等；碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺、多佐胺、布 林唑胺、醋甲唑胺、雙氯非那胺、丹木斯；神經保護劑例如蘆貝魯唑、尼莫地平及其相 關化合物；以及擬副交感神經藥例如毛果蕓香堿、卡巴膽堿、毒扁豆堿等。可以與本發明的淚管植入物一起使用的其它藥劑包括、但不限于，在United States Federal Food, Drag, and Cosmetic Act, Section 505 下或在 Public Health Service Act 下已經核準的藥物，其中的一些可以在美國食品和藥品管理局(FDA)的網站http://WWW. accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index中找到。本發明的淚管植入物還可以與 紙制的或電子形式的橙皮書(Onmge Book)中列出的藥物一起使用，所述橙皮書可以在 FDA橙皮書網站(http://www.fda.gov/cder/ob/)中找到，并且其具有或記錄了與本專利 文件的提交日期相同的、較早的、或較晚的日期的數據。例如，這些藥物尤其可以包括 多佐胺、奧洛他定、曲伏前列腺素、比馬前列腺素、環孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、 托普霉素、布林佐胺、阿昔洛韋、噻嗎洛爾馬來酸鹽、酮咯酸氨丁三醇、乙酸去氫皮質 醇、透明質酸鈉、奈帕芬胺、溴芬酸鈉、雙氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、 binoxan,帕坦洛、地塞米松/托普霉素組合、莫西沙星、或阿昔洛韋。可以用所述藥劑治療的病癥的實例包括、但不限于，青光眼、術前和術后眼治 療、干眼和變態反應。在有些實施例中，治療劑可以包括潤滑劑或表面活性劑，例如治 療干眼的潤滑劑。在其它實施例中，治療劑可以包括能從眼吸收淚液的吸收劑。藥心實施例藥心可以包含藥劑，且在有些實施例中，包含一種或多種材料，以提供持續的 藥劑釋放。藥劑從藥心遷移到靶組織，例如眼的睫狀肌。藥劑可以任選地僅微溶于基 質，所以小量的藥劑溶解在基質中，并可用于從藥心的表面釋放。隨著藥劑擴散或以其 它方式從藥心的暴露表面遷移至淚液或淚膜，從藥心至淚液或淚膜的遷移速率可以與溶 解在基質中的藥劑的濃度相關聯。另外或組合地，藥劑從藥心至淚液或淚膜的遷移速率 可以與溶解藥劑的基質的一種或多種性質相關聯。在有些實施例中，從藥心至淚液或淚 膜的遷移速率可以基于有機硅組分(formulation)。在有些實施例中，可以控制溶解在藥 心中的藥劑的濃度，以提供希望的藥劑釋放速率。在有些實施例中，包含在藥心中的藥 劑可以包含流體、固體、固體凝膠、固體晶體、固體無定形的、固體顆粒的或溶解形式 的治療劑。藥劑可以包含流體或固體包含物，例如流體拉坦前列腺素液滴或固體比馬前 列腺素顆粒，它們各自分散在有機硅基質中。藥心可以包含一種或多種生物相容的材料，其能夠提供持續的藥劑釋放。雖然 以上主要相對于包括基本不可生物降解的有機硅基質與位于其中可溶解的藥物包含物的 實施例討論了藥心，但是藥心可以包括提供持續的藥劑釋放的其它結構，例如可生物降解的基質、多孔的藥心、流體藥心或固體藥心。包括藥劑的基質可以由可生物降解的 或不可生物降解的聚合物形成。在有些實施例中，不可生物降解的藥心可以包括有機 硅、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝膠、聚酯(例如，從特拉華州的威爾明 頓的 E.I Du Pont de Nemours and Company 得到的 DACRON.RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯 (PTFE)、膨脹型PTFE (ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龍、擠出膠原、聚合物泡沫、有 機硅橡膠、聚對苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonate urethane) >聚氨酯、聚酰亞胺、不銹鋼、鎳-鈦合金(例如鎳鈦記憶合金)、鈦、不銹 鋼、鈷-鉻合金(例如，從伊利諾斯州埃爾金的Elgin Specialty Metals得到的ELGILOY. RTM.；從賓夕法尼亞州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的CONICHROME. RTM.)。在有些實施例中，可生物降解的藥心可以包含一種或多種可生物降解的聚合 物，例如蛋白、水凝膠、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚 (L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚_L_丙交酯、聚_D_丙交酯、
聚(氨基酸)、聚二Ti、烷酮(polydioxanone)、聚己酸內酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚
環氧乙烷共聚物、改性纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚 (α-羥酸)及它們的組合。在有些實施例中，藥心可以包含至少一種水凝膠聚合物。實驗實施例為了可以更充分地理解本發明的淚管植入物，給出下面的實施例作為說明。實驗實施例1圖12說明了淚管植入物1200，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實 施例中，保留結構包裹Oasis水凝膠保留元件。為了使Oasis水凝膠保留元件接收流體， 保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/接觸鏡親水帽部件的形式。在該實 施例中，帽部件包含80%有機硅和20%接觸鏡材料(Vista Optics75)。除了使流體接收 進保留結構以外，有機硅/接觸鏡帽部件另外抑制Oasis水凝膠在膨脹過程中伸出保留結 構。在1202，顯示了在t = O分鐘時的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1203，顯 示了在t = 5分鐘時的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1204，顯示了在t = 10分鐘時 的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1206，顯示了在t = 30分鐘時的Oasis水凝膠和包裹 保留結構。在1208，顯示了在t= 1小時時的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1210， 顯示了在t = 12天、在60°C的Oasis水凝膠和包裹保留結構。表1212表明，Oasis水凝 膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.29毫米的最初直徑增加至0.78毫米的膨脹直 徑；并進一步表明，植入物中的Oasis水凝膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.29 毫米的最初直徑增加至0.74毫米的膨脹直徑。實驗實施例2圖13說明了淚管植入物1300，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實 施例中，保留結構包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收 流體，保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/接觸鏡親水帽部件的形式。 在該實施例中，帽部件包含80%有機硅和20%接觸鏡材料(Vista Optics75)。除了使流體 接收進保留結構以外，有機硅/接觸鏡帽部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨脹過程中伸 出保留結構。
在1302，顯示了在t = 0分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1304， 顯示了在t = 5分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1306，顯示了在t = 10分 鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1308，顯示了在t = 30分鐘時的TG-2000 水凝膠和包裹保留結構。在1310，顯示了在t = 12天、在60°C的TG-2000水凝膠和包 裹保留結構。表1312表明，TG-2000水凝膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.32 毫米的最初直徑增加至0.70毫米的膨脹直徑；并進一步表明，植入物中的TG-2000水凝 膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.32毫米的最初直徑增加至0.69毫米的膨脹直 徑。實驗實施例3圖14說明了淚管植入物1400，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實 施例中，保留結構包裹Contamac-78 %水凝膠保留元件。為了使Contamac_78 %水凝膠保 留元件接收流體，保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/接觸鏡親水帽部 件的形式。在該實施例中，帽部件包含80%有機硅和20%接觸鏡材料(Vista Optics75)。 除了使流體接收進保留結構以外，有機硅/接觸鏡帽部件另外抑制Contamac-78%水凝膠 在膨脹過程中伸出保留結構。在1402，顯示了在t = 0分鐘時的Contamac-78%水凝膠和包裹保留結構。在 1404，顯示了在t= 5分鐘時的Contamac-78%水凝膠和包裹保留結構。在1406，顯示了 在t = 10分鐘時的Contamac-78%水凝膠和包裹保留結構。在1408，顯示了在t = 30分 鐘時的Contamac-78%水凝膠和包裹保留結構。在1410，顯示了在t = 12天時、在60°C 的Contamac-78%水凝膠和包裹保留結構。表1412表明，Contamac-78%水凝膠保留元 件的大小在1小時的時間段內從0.27毫米的最初直徑增加至0.46毫米的膨脹直徑；并進 一步表明，植入物中的Contamac-78%水凝膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.27 毫米的最初直徑增加至0.48毫米的膨脹直徑。實驗實施例4圖15說明了淚管植入物1500，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該 實施例中，保留結構包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接 收流體，保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/鹽親水帽部件的形式。在 該實施例中，帽部件包含60%有機硅和40%鹽(NaCl)。除了使流體接收進保留結構以 外，有機硅/鹽帽部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨脹過程中伸出保留結構。在1502，顯示了在t = 0分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1504， 顯示了在t = 5分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1506，顯示了在t = 10分 鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1508，顯示了在t = 30分鐘時的TG-2000 水凝膠和包裹保留結構。在1510，顯示了在t = 12天、在60°C的TG-2000水凝膠和包 裹保留結構。表1512表明，TG-2000水凝膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.32 毫米的最初直徑增加至0.70毫米的膨脹直徑；并進一步表明，植入物中的TG-2000水凝 膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.32毫米的最初直徑增加至0.91毫米的膨脹直 徑。實驗實施例5圖16說明了淚管植入物1600，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實施例中，保留結構包裹Oasis水凝膠保留元件。為了使Oasis水凝膠保留元件接收流體， 保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/鹽親水帽部件的形式。在該實施例 中，帽部件包含60%有機硅和40%鹽(NaCl)。除了使流體接收進保留結構以外，有機 硅/鹽帽部件另外抑制Oasis水凝膠在膨脹過程中伸出保留結構。在1602，顯示了在t = 0分鐘時的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1604，顯 示了在t = 5分鐘時的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1606，顯示了在t = 10分鐘時 的Oasis水凝膠和包裹保留結構。在1608，顯示了在t = 30分鐘時的Oasis水凝膠和包裹 保留結構。在1610，顯示了在t= 12天、在60°C的Oasis水凝膠和包裹保留結構。表 1612表明，Oasis水凝膠保留元件的大小在1小時的時間段內從0.29毫米的最初直徑增加 至0.78毫米的膨脹直徑；并進一步表明，植入物中的Oasis水凝膠保留元件的大小在1小 時的時間段內從0.29毫米的最初直徑增加至0.84毫米的膨脹直徑。實驗實施例6圖17說明了淚管植入物1700，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實 施例中，保留結構包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收 流體，保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/交聯的聚(1-(2_氧代-1-吡 咯烷基)乙烯(PVP)親水帽部件的形式。在該實施例中，帽部件包含70%有機硅和30% 交聯的PVP(具有111.14的分子量的Povidone )。除了使流體接收進保留結構以外， 有機硅/交聯的PVP帽部件另外抑制TG-2000水凝膠在膨脹過程中伸出保留結構。在1702，顯示了在t = 0分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1704， 顯示了在t = 30分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1706，顯示了在t = 2小 時時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。實驗實施例7圖18解釋了淚管植入物1800，其包括植入物本體，后者包括保留結構。在該實 施例中，保留結構包裹TG-2000水凝膠保留元件。為了使TG-2000水凝膠保留元件接收 流體，保留結構包括流體可滲透的固位體，后者是有機硅/聚(環氧乙烷)(PEO)親水帽 部件的形式。在該實施例中，帽部件包含75%有機硅和25% PEO(具有8,000,000道爾 頓的分子量)。除了使流體接收進保留結構以外，有機硅/PEO帽部件另外抑制TG-2000 水凝膠在膨脹過程中伸出保留結構。在1802，顯示了在t = 0分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1804， 顯示了在t = 15分鐘時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1806，顯示了在t = 30 小時時的TG-2000水凝膠和包裹保留結構。在1808，顯示了在t = 1小時時的TG-2000 水凝膠和包裹保留結構。結束注釋除了別的以外，本文討論了提供在眼的淚小管內安全保留的淚管植入物和有關 的方法。淚管植入物可以包含植入物本體，后者構造成至少部分地通過淚點并插入淚小 管。植入物本體可以包括保留結構，后者構造成基本上包裹可膨脹的保留元件。因此， 隨著保留元件膨脹，保留結構的至少一個外表面部分被迫向外靠在淚小管的壁上。在不 同的實施例中，淚管植入物可以另外包含可插入植入物本體的藥心，以提供試劑向眼的 持續釋放。
35
有利地，在有些實施例中，本發明的淚管植入物可以在諸如從若干天到若干月 到若干年的不同時間段內成功地阻滯淚液的流動或提供治療劑向眼的持續遞送。另外， 通過使用植入物本體基本上包裹可膨脹的保留元件，抑制保留元件部分(包括外邊的部 分)與植入物的剩余部分分開，實現更清潔的取出和可能增強的植入物保留。此外，保 留元件的可膨脹的性質允許更容易的植入，因為大部分保留元件膨脹構造成在根據需要 植入植入物時才發生。甚至更進一步，據信可以實現本發明的淚管植入物，從而提供一 個尺寸普遍適用(one-size-fits-all)的方案，因為保留元件的可膨脹的性質允許植入物配 合不同大小的中空組織結構。上面的詳細描述包括對附圖的參照，所述附圖構成詳細描述的一部分。這些附 圖以說明的方式示出可以實施本發明的特定實施方案。這些實施方案在本文中也稱作 “實施例”。在本文件中，使用如在專利文件中通用的術語“一”，以包括一個或多于一 個，這與任何其它情況或“至少一個”或“一個或多個”的用法無關。在本文件中， 術語“或”用于指非排它的，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、“B是、但A 不是”和“A和B”，除非另外指出。在該文件中，術語“約”用于指大約、接近、幾 乎是或在等于所述量附近的量。在本文件中，術語“水凝膠”用于指吸收材料或其它保留材料(例如，吸附材 料)，例如超吸收聚合物、水狀膠體和吸水的親水聚合物。在有些實施例中，術語“水 凝膠”指處于“干燥”狀態的超吸收的聚合物顆粒，更具體地，從不含水到含有小于顆 粒重量(例如小于5%，按重量計算)的量的水的顆粒。在有些實施例中，術語“水凝 膠”也指處于“干燥”狀態的超吸收的聚合物(當水凝膠不可膨脹時)，且也指它的水合 的或膨脹的狀態，更具體地，已經吸收了至少它們的重量的水、例如幾倍于它們的重量 的水的水凝膠。隨著水凝膠材料吸收流體，它的尺寸可以增大，且它的形狀可以改變， 以向外壓迫保留結構部分，例如靠在淚小管的壁上。在本文件中，術語“基本上包裹”用于指這樣的安排，其中元件被結構包裹， 使得至少90%的元件外表面積被封閉。在有些實施例中，術語“基本上包裹”用于指這 樣的安排，其中元件被結構包裹，使得至少95%的元件外表面積被封閉。在有些實施例 中，術語“基本上包裹”用于指這樣的安排，其中元件被結構包裹，使得至少98%的元 件外表面積被封閉。在所附的權利要求書中，術語“包括”和“其中”用作相應的術語“包含”和 “其中”的普通的英語等效短語。而且，在以下的權利要求書中，術語“包括”和“包
含”是開放式的，即，包括除了那些在權利要求書中的這種術語之后所列的以外的元件 的系統、組件、裝置、物品或處理仍然認為是落在權利要求書的范圍內。此外，在以下 的權利要求書中，術語“第一”、第二”，和第三”等僅用于標注，而且無意在它們的 客體上強加數字要求。上述說明意在是說明性的，而不是限制性的。例如，上述的實施例(或其一個 或多個特征)可以彼此結合地使用。例如本領域的普通技術人員在閱讀上述說明時可以 使用其它的實施方案。而且，在上述詳細說明中，多個特征可以一起結成組，以簡化本 公開。這不應解釋為，未聲明的公開的特征對于任何權利要求是必需的。反而，本發明的主題可以在于少于特定公開的實施方案的所有特征。因而，以下權利要求在此包含到 詳細說明中，每個權利要求都立足于其自身作為單獨的實施方案。應當參照所附的權利 要求以及與這些權利要求等效的全部范圍，確定本發明的范圍。 提供的摘要符合37C.F.R. § 1.72(b)，以允許讀者快速地查明技術公開的性質。 應當順從如下的理解，該摘要不應當用于解釋或限制權利要求的范圍或含義。
權利要求
1.一種可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構，所述保留結構具有流體可滲透的固位體；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 植入淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝膠保 留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
2.根據權利要求1的淚管植入物，其中所述保留結構包括至少一個其中安置水凝膠保 留元件的室。
3.根據權利要求1或2中任一項的淚管植入物，其中植入物本體的至少一部分構造成 保留在淚點外面。
4.根據權利要求1或2中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體構造成可通過淚 點完全插入。
5.根據權利要求1-4中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體抑制至少 80 %的膨脹的水凝膠保留元件伸出保留結構。
6.根據權利要求1-5中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括流體 可滲透的部分，后者包含至少約50wt.%的有機硅組合至少一種選自下述的親水聚合物 接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任 思組合。
7.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含至少約80%(按 重量計)的有機硅。
8.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約60%(按重量 計)的有機硅和約40% (按重量計)的氯化鈉。
9.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約70%(按重量 計)的有機硅和約30% (按重量計)的聚乙烯吡咯烷酮。
10.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包含約75%有機硅 和約25%聚環氧乙烷。
11.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括約80%有機硅 和約20%接觸鏡材料。
12.根據權利要求6的淚管植入物，其中所述接觸鏡材料包含下述至少一種水凝 膠、甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)共聚物或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)共聚物。
13.根據權利要求1-12中任一項的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件包含聚氨酯 或有機硅中的至少一種。
14.根據權利要求1-13中任一項的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高達 它的未膨脹體積的1倍的膨脹能力。
15.根據權利要求1-13中任一項的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高達 它的未膨脹體積的10倍的膨脹能力。
16.根據權利要求1-13中任一項的淚管植入物，其中所述水凝膠保留元件具有最高達 它的未膨脹體積的100倍的膨脹能力。
17.根據權利要求1-16中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體構造成，植入物本體外表面部分在水凝膠保留元件膨脹時可向外變形。
18.根據權利要求17的淚管植入物，其中所述植入物本體包含彈性材料，后者包含有 機硅、聚氨酯或丙烯酸類樹酯中的至少一種。
19.根據權利要求1-18中任一項的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者至少 部分地從或繞著植入物本體的近端部分延伸，并構造成靠在淚點上。
20.根據權利要求19的淚管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
21.根據權利要求1-20中任一項的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面部分 上的流體可溶脹的材料，當放入淚小管中時，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體的 第二次膨脹。
22.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體長 度的至少約1/5。
23.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體長 度的至少約1/4。
24.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體長 度的至少約1/3。
25.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體長 度的至少約1/2。
26.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度是植入物本體長 度的至少約3/4。
27.根據權利要求1-21中任一項的淚管植入物，其中保留結構的長度大致等于植入物 本體長度。
28.用于遞送藥劑向眼釋放的可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附近的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含藥劑，且具有至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，所述保留結構具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝 膠保留元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝膠保 留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
29.根據權利要求28的淚管植入物，其中所述植入物本體包括構造成容納藥心的第一 室和構造成容納水凝膠保留元件的第二室，所述第二室被安置遠離第一室。
30.根據權利要求28或29中任一項的淚管植入物，其中所述藥心包含至少一種分布 在固體基質中的治療劑包含物，且至少部分地被鞘體覆蓋，以限定至少一個暴露的藥心 表面。
31.根據權利要求30的淚管植入物，其中所述至少一個藥心表面安置在植入物本體的 近端部分附近，以在植入物本體插入淚點中時接觸淚液，并在持續的時間段內釋放治療 劑。
32.根據權利要求28-31中任一項的淚管植入物，其中所述藥心和所述保留結構可模 制在一起，形成單塊。
33.根據權利要求28-31中任一項的淚管植入物，其中所述藥心形成單獨的第一塊， 且所述保留結構形成單獨的第二塊，所述第一塊可與所述第二塊連接。
34.根據權利要求28-33中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的固位體包括 流體可滲透的部分，后者包含至少約50wt.%的有機硅組合至少一種選自下述的親水聚合 物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們 的任意組合。
35.根據權利要求28-34中任一項的淚管植入物，其中所述包括藥心的植入物本體近 端部分含有第一材料，且包括保留結構的植入物本體遠端部分含有不同于第一材料的第 二材料。
36.根據權利要求28-35中任一項的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者在 近端部分附近的位置至少部分地從植入物本體延伸，所述植入物本體突出物構造成靠在 淚點上。
37.根據權利要求28-36中任一項的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留元 件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
38.根據權利要求28-37中任一項的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面部 分上的流體可溶脹的材料，當放入淚小管中時，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體 的第二次膨脹。
39.可通過淚點插入的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構，所述保留結構具有流體可滲透的孔；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進入保留結構，并進一步抑制水凝 膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
40.根據權利要求39的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀抑制水凝 膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的10%。
41.根據權利要求39或40中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的 5%。
42.根據權利要求39-41中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小 和形狀抑制水凝膠保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨脹的水凝膠保留元件體積的1%。
43.根據權利要求39-42中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和 形狀消除水凝膠保留元件的逃逸，所述水凝膠保留元件處于它的初期干燥狀態和它的膨 脹的水合狀態。
44.根據權利要求39-43中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和 形狀包含最高達約0.3毫米的直徑。
45.根據權利要求39-44中任一項的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的帽部 件，后者連接至植入物本體的遠端部分。
46.根據權利要求39-45中任一項的淚管植入物，其包括構造成覆蓋流體可滲透的孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結構的內部或外部，并具有10,000道爾頓或更小的分子量。
47.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附近 的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含至少一個提供藥劑向眼釋放的 表面，所述保留結構具有流體可滲透的孔；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀允許流體進入保留結構，并進一步抑制水凝 膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
48.根據權利要求47的淚管植入物，其中所述流體可滲透的孔的大小和形狀包含最高 達約0.30毫米的直徑。
49.根據權利要求47或48中任一項的淚管植入物，其包括不可滲透的、不親水的帽 部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。
50.根據權利要求47-49中任一項的淚管植入物，其包括構造成覆蓋流體可滲透的 孔的孔膜，所述孔膜安置在保留結構的內部或外部，并具有10,000道爾頓或更小的分子 量。
51.根據權利要求47-50中任一項的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留元 件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
52.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體具有保留結構，后者包 括流體可滲透的或親水的帽部件，該帽部件連接至植入物本體的遠端部分；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述帽部件允許流體滲透進保留結構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過 程中伸出保留結構。
53.根據權利要求52的淚管植入物，其中所述帽部件包含至少約50wt.%的有機硅組 合至少一種選自下述的親水聚合物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任意組合。
54.根據權利要求52或53中任一項的淚管植入物，其中所述帽部件包括逐漸變細的 遠端尖部分，以促進無創傷地插入淚點。
55.根據權利要求52-54中任一項的淚管植入物，其中所述帽部件僅覆蓋保留結構的 遠端。
56.根據權利要求55的淚管植入物，其中所述帽部件與保留結構的遠端齊平。
57.根據權利要求55的淚管植入物，其中所述帽部件至少部分地凹陷進保留結構的內壁。
58.根據權利要求52-54中任一項的淚管植入物，其中所述帽部件覆蓋保留結構的遠 端和側表面。
59.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附近 的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，且所述保留結構包括流體可滲透 的或親水的帽部件，該帽部件連接至植入物本體的遠端部分；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述帽部件允許流體流進保留結構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程 中伸出保留結構。
60.根據權利要求59的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者至少部分地繞著 藥心的至少一個表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。
61.根據權利要求59或60中任一項的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留 元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
62.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構，所述保留結構的至少一部分由流體可滲透的或親水 的材料組成；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保留結構部分允許流體滲透進保留結 構，并進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
63.根據權利要求62的淚管植入物，其中所述流體可滲透的或親水的材料包含至少約 50wt.%的有機硅組合至少一種選自下述的親水聚合物接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙 烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它們的任意組合。
64.根據權利要求62或63中任一項的淚管植入物，其中所述流體可滲透的或親水的 材料包含水凝膠。
65.根據權利要求62-64中任一項的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的 材料組成的保留結構安置在當保留結構位于淚小管中時可暴露于流體的側表面。
66.根據權利要求65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的約5%至約50%。
67.根據權利要求65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的超過50%。
68.根據權利要求65的淚管植入物，其中所述由流體可滲透的或親水的材料組成的保 留結構占保留結構的總側表面積的約100%。
69.根據權利要求62-68中任一項的淚管植入物，其中所述保留結構包括流體可滲透 的或親水的帽部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。
70.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附 近的藥心、和在遠端部分附近的至少部分地由流體可滲透的或親水的材料組成的保留結 構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋放的表面；基本上被保留結構包裹的水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構的流體可滲透的或親水的材料部分允許流體滲透進保留結構，并 進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
71.根據權利要求70的淚管植入物，其中所述保留結構包括流體可滲透的或親水的帽 部件，后者連接至植入物本體的遠端部分。
72.根據權利要求70或71中任一項的淚管植入物，其中所述植入物本體的近端部分 包含不可滲透的和不親水的材料。
73.根據權利要求70-72中任一項的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者至 少部分地繞著藥心的至少一個表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。
74.根據權利要求70-73中任一項的淚管植入物，其包括放置在藥心和水凝膠保留元 件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和水凝膠保留元件之間的材料傳遞。
75.可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括植入物本體，其包括保留結構；基本上被保留結構完全包裹的不吸收流體的保留元件，所述不吸收流體的保留元件 構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構抑制不吸收流體的保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
76.根據權利要求75的淚管植入物，其中所述不吸收流體的保留元件包含記憶形狀的 熱塑性塑料。
77.根據權利要求76的淚管植入物，其中所述記憶形狀的熱塑性塑料是基于氨基甲酸
78.根據權利要求75的淚管植入物，其中所述不吸收流體的保留元件包含氧化物產生 系統，其中所述氧化物產生系統構造成在插入淚點時在保留結構內產生和釋放多個氧化 物。
79.根據權利要求75-78中任一項的淚管植入物，其中所述保留結構包括至少一個其 中安置不吸收流體的保留元件的室。
80.根據權利要求75-79中任一項的淚管植入物，其包括植入物本體突出物，后者至 少部分地從或繞著植入物本體的近端部分延伸，并構造成靠在淚點上。
81.根據權利要求80的淚管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
82.根據權利要求75-81中任一項的淚管植入物，其包括安置在植入物本體外表面部 分上的流體可溶脹的材料，所述流體可溶脹的材料提供植入物本體的第二保留。
83.用于遞送藥劑向眼釋放的可插入淚點的淚管植入物，所述淚管植入物包括從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分或附近 的藥心、和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包括至少一個提供藥劑向眼釋放的 表面；被保留結構完全包裹的不吸收流體的保留元件，所述不吸收流體的保留元件構造成 當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述保留結構抑制不吸收流體的保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
84.根據權利要求83的淚管植入物，其中所述植入物本體包括構造成容納藥心的第一 室和構造成容納不吸收流體的保留元件的第二室，所述第二室被安置遠離第一室。
85.根據權利要求83或84中任一項的淚管植入物，其包含植入物本體突出物，后者 在植入物本體的近端至少部分地繞著藥心的至少一個表面延伸。
86.根據權利要求83-85中任一項的淚管植入物，其包含放置在藥心和不吸收流體的 保留元件之間的植入物本體隔膜，所述隔膜阻止藥心和不吸收流體的保留元件之間的材 料傳遞。
87.根據權利要求83-86中任一項的淚管植入物，其中所述包括藥心的植入物本體近 端部分含有第一材料，且包括不吸收流體的保留結構的植入物本體遠端部分含有不同于 第一材料的第二材料。
88.用于治療眼病的試劑盒，其包含根據權利要求1、28、39、47、52、59、62、70、75或83的淚管植入物;和用于使用該淚管植入物治療眼病的說明書。
89.用于治療眼病的試劑盒，其包含根據權利要求1、28、39、47、52、59、62、70、75或83的淚管植入物;用于使用該淚管植入物治療眼病的說明書；且其中所述淚管植入物為了單次使用而單個包裝。
90.生產可插入淚點的淚管植入物的方法，該方法包括形成包括保留結構的植入物本體，包括形成流體可滲透的固位體，后者通過保留結 構的一部分；使用保留結構基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝膠保留元件構造成當保留結構 位于淚小管中時發生膨脹；且其中形成流體可滲透的固位體包括形成這樣的結構其允許流體滲透進保留結構， 且其進一步抑制水凝膠保留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
91.根據權利要求90的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包括，將水凝膠保留元 件安置在保留結構的至少一個室中。
92.根據權利要求90或91中任一項的方法，其中基本上包裹水凝膠保留元件包括， 將水凝膠保留元件限制在植入物本體的外表面邊界內。
93.根據權利要求90-92中任一項的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流 體可滲透的孔，所述孔的大小和形狀抑制水凝膠保留元件從保留結構逃逸。
94.根據權利要求90-93中任一項的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流 體可滲透的或親水的帽部件，后者可連接至植入物本體的遠端部分。
95.根據權利要求94的方法，其中形成流體可滲透的或親水的帽部件包括，組合至少 約50wt.%的有機硅和下述至少一種接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚 乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
96.根據權利要求90-95中任一項的方法，其中形成流體可滲透的固位體包括形成流 體可滲透的或親水的植入物本體部分。
97.根據權利要求96的方法，其中所述流體可滲透的或親水的植入物本體部分包括 至少約50wt.%的有機硅組合下述至少一種接觸鏡材料、氯化鈉、聚環氧乙烷、聚乙二 醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
98.根據權利要求90-97中任一項的方法，其中形成植入物本體包括，使用不可滲透的、不親水的彈性材料，將第一個植入物本體部分注射成型，并至少部分地使用流體可 滲透的或親水的彈性材料，將第二個植入物本體部分注射成型。
99.根據權利要求90-98中任一項的方法，其中形成植入物本體包括，模塑植入物本 體突出物，其具有大于淚點大小的直徑尺寸，并具有凸出的近端部分。
100.根據權利要求90-99中任一項的方法，其包括將藥心安置在植入物本體的近端部 分，包括放置藥心以通過藥物洗脫端口提供藥劑的釋放。
101.根據權利要求90-100中任一項的方法，其中形成植入物本體包括，模塑在藥心 和保留結構之間的植入物本體隔膜。
102.根據權利要求90-101中任一項的方法，其包括形成可膨脹的水凝膠保留元件， 包括形成構造成在約1分鐘至約60分鐘的時間段內膨脹至保留大小和形狀的水凝膠保留 元件。
103.根據權利要求90-102中任一項的方法，其包括對用于粘附流體可溶脹的材料的 植入物本體外表面部分進行表面處理。
104.根據權利要求103的方法，其中植入物本體外表面部分的表面處理包括對植入物 本體部分進行等離子處理。
105.根據權利要求103或104中任一項的方法，其包括給植入物本體外表面部分涂布 流體可溶脹的材料。
106.根據權利要求90-105中任一項的方法，其包括對植入物本體部分預加應力，以 弓I導水凝膠保留元件的膨脹。
107.根據權利要求106的方法，其中所述預加應力的植入物本體部分引導水凝膠保留 元件基本上垂直于植入物本體的軸膨脹。
108.根據權利要求90-107中任一項的方法，其包括控制水凝膠保留元件的溶脹量， 包括改變水凝膠與聚氨酯或有機硅的比例。
109.治療具有眼障礙的受試者的方法，其包括將淚管植入物插入受試者的至少一個淚點，所述淚管植入物包括，從近端部分向遠端部分延伸的植入物本體，所述植入物本體包括在近端部分附近的 藥心和在遠端部分或附近的保留結構，所述藥心包含藥劑，且具有至少一個提供藥劑向眼釋放的表面，所述保留結構具有流體可滲透的固位體并且基本上包裹水凝膠保留元件，所述水凝 膠保留元件構造成當保留結構位于淚小管中時發生膨脹；且其中所述流體可滲透的固位體允許流體滲透進入保留結構，并進一步抑制水凝膠保 留元件在膨脹過程中伸出保留結構。
110.治療具有眼障礙的受試者的方法，其包括，將根據權利要求47、59、70或83中 的至少一項的淚管植入物插入受試者的至少一個淚點。
111.根據權利要求109或110中任一項的方法，其中所述受試者是人類。
112.根據權利要求109或110中任一項的方法，其中所述眼障礙是青光眼病。
113.根據權利要求112的方法，其中所述青光眼病是眼內高壓或原發性開角型青光眼。
114.根據權利要求113的方法，其中所述藥劑是抗_青光眼藥物。
115.根據權利要求109或110中任一項的方法，其中所述眼障礙與變態反應有關。
116.根據權利要求115的方法，其中更換淚管植入物每年重復兩次。
117.根據權利要求109或110中任一項的方法，其中插入淚管植入物是部分地通過淚 點，將大部分植入物本體的近端部分留在淚點外面。
118.根據權利要求109或110中任一項的方法，其包括，在一段時間間隔后，用第二 個淚管植入物更換已經插入的淚管植入物，所述第二個淚管植入物具有相同的、更低的 或更高的藥劑劑量。
119.根據權利要求118的方法，其中所述時間間隔是至少1個月。
120.根據權利要求118或119中任一項的方法，其中更換淚管植入物重復至少兩次、 三次、四次或五次。
121.根據權利要求118-120中任一項的方法，其中更換淚管植入物重復至受試者不再需要治療。
122.根據權利要求109-121中任一項的方法，其中釋放藥劑的時間段是至少一周、至 少一個月或至少三個月。
123.根據權利要求109-122中任一項的方法，其中向眼釋放藥劑包括向眼提供持續釋 放藥劑。
124.根據權利要求109-123中任一項的方法，其中向眼釋放藥劑包括向眼釋放藥物。
125.根據權利要求29、48、60、71或84中任一項的方法，其中所述釋放是持續釋放。
全文摘要
描述了提供在眼淚點內安全保留的淚管植入物(300)。淚管植入物可以包含植入物本體(302)，后者構造成通過淚點并至少部分地插入淚小管。植入物本體可以包括可變形的保留結構(308)，后者可以構造成基本上包裹可膨脹的保留元件。在有些實施例中，可膨脹的保留元件可以包括吸收流體的材料，后者可以暴露于流體，例如通過流體可滲透的固位體或流體可滲透的孔(320)。隨著吸收流體的材料保留流體(即，在將流體接收進保留結構時)，它的大小增加，且它的形狀改變，迫使保留結構的一個或多個部分向外鼓起，例如靠著淚小管壁，由此使淚管植入物安全地保留在淚點內。
文檔編號A61F9/007GK102014816SQ200980109710
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月17日 優先權日2008年2月18日
發明者R·W·施密祖, R·賈因 申請人:Qlt栓塞輸送公司