專利名稱：眼用氟喹諾酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及眼用氟喹諾酮衍生物。本發明特別涉及具有提高的眼滲透性和/ 或抗微生物活性的氟喹諾酮衍生物。
背景技術：
認為使用氟喹諾酮化合物治療感染，包括眼部感染，是現有的治療技術。Alcon Laboratories, Inc.銷售一種稱為VIGAM0X 滴眼液的局部眼用組合物，其含有氟喹諾酮 抗生素莫西沙星(0. 5% )。其他可購得的氟喹諾酮抗生素包括加替沙星、左氧氟沙星、氧氟 沙星、環丙沙星、諾氟沙星和洛美沙星。然而，盡管通常可以獲得氟喹諾酮治療的一般功效， 但比現有抗生素能更有效地對抗關鍵眼病病原體的改良的基于抗生素的組合物和治療方 法仍然存在著需求。通常希望能使用最小量來獲得所需效果的抗微生物化合物。這是因為通過使用例 如高濃度組合物、更高頻率的給藥或較長持續時間的治療，而在遞送部位使用較高濃度的 抗微生物劑時，不利的副作用(如毒性或刺激)更有可能發生。不幸地，盡管使用較低濃度 的抗微生物化合物通常有助于降低不利影響的可能性，但這種操作增加了化合物不能獲得 所需抗微生物作用水平的風險。此外，如果沒有使用足夠濃度的抗微生物化合物，很快會產 生微生物抗藥性。因此，使用具有良好抗微生物活性的化合物是期望的，因為這些化合物相 對于具有較低活性的化合物可以以較低的濃度來使用，降低不利副作用的發生和風險，同 時防止產生微生物抗藥性。抗微生物化合物具有良好的滲透特性(例如，快速擴散至施用的組織中)也是所 需的。不能滲透組織的抗微生物化合物作為局部藥劑通常是無用的。此外，抗微生物劑的 滲透速率是重要的，因為抗微生物化合物應當具有快速治療感染組織的表面和深層部位的 能力。發明名稱為“作為抗菌劑和飼料添加劑的7-(1_吡咯烷基)-3_喹諾酮_和-萘 啶酮羧酸衍生物”的U. S.專利No. 4，990，571公開了用作抗微生物劑的特定氟喹諾酮化合 物。發明名稱為“含有莫西沙星的眼用抗生素組合物”的U. S.專利No. 6，716，830公開了 用作眼用抗生素的喹諾酮化合物。這兩個專利都沒有公開這種化合物的結構與其活性和/ 或滲透性之間的關系。
發明內容
本發明涉及氟喹諾酮衍生物，以及這些衍生物治療眼病的用途。本發明人出人意 料地發現了本發明的氟喹諾酮衍生物與已知的眼用氟喹諾酮化合物相比，在眼部組織中具有提高的抗微生物活性和/或滲透性。本發明的一種氟喹諾酮衍生物在眼部組織中具有可 測量的滲透性，比公知的抗感染劑莫西沙星大約高三倍。本發明公開的氟喹諾酮衍生物的 提高的抗微生物活性和/或滲透性使得該化合物非常適于用作眼部抗感染劑。相對于許多 其他眼部抗感染劑，本發明的化合物可以以較低濃度和降低的給藥頻率來使用。本發明的 具有良好滲透特性的化合物也是快速作用的并且可以用作急性感染中的頭等抗感染劑。本發明的氟喹諾酮衍生物可以用于在此公開的各種眼用組合物中。這樣的組合物 優選是無菌的，并且具有生理學上相容的特性，特別是與眼部組織相容。這樣的眼用組合物 可以用于眼部感染的治療中，包括但不限于，結膜炎、角膜炎、眼內炎和眼瞼炎。角膜潰瘍也 可以通過本發明的組合物來治療。本發明的組合物除了氟喹諾酮衍生物以外可以任選含有抗炎劑。組織感染常常與 相關的浮腫和發炎一起存在，本發明的抗微生物和抗炎組合物在治療這些感染中也是有用 的。本發明的組合物也可以用于組織創傷(包括由外科手術操作導致的創傷)后的感 染預防中。氟喹諾酮和抗炎劑組合物在該預防中特別有用，因為外科手術或物理創傷后的 組織中尤其會存在發炎。
具體實施例方式本發明的氟喹諾酮衍生物具有以下通式
權利要求
局部眼用藥物組合物，包含藥學有效量的一種或多種以下通式(I)的化合物其中R1是H、氨基、C1 C4烷基氨基或C1 C4二烷基氨基；R2是F、OMe或H；R3是甲基、C2 C4烷基或H；且R1和R3中的至少一個不是H；和藥學可接受的載體。FPA00001228619600011.tif
2.權利要求1的局部用組合物，其中通式(I)的化合物是R1 ONCH,其中Rl是H、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4 二烷基氨基；且 R2 是 F、OCH3 或 H。
3.權利要求1的局部用組合物，其中通式(I)的化合物是NH2 O尺2是卩、0013或!1;且 R3 是 CH3、C2-C4 烷基或 H。
4.權利要求1的局部用組合物，其中通式(I)的化合物選自
5.權利要求1的局部用組合物，還包含抗炎劑。
6.權利要求5的局部用組合物，其中所述抗炎劑選自留體和非留體抗炎劑。
7.權利要求5的局部用組合物，其中所述抗炎劑選自地塞米松、潑尼松龍、利美索龍、 奈帕芬胺和西洛司特。
8.權利要求1的局部用組合物，其中所述化合物以0.05% -0. 3% w/v的濃度存在。
9.權利要求9的局部用組合物，其中所述化合物以約0.3% w/v的濃度存在。
10.治療或預防眼部感染的方法，其包括將藥學有效量的權利要求1的組合物局部施 用于眼部組織。
11.治療或預防眼部感染的方法，其包括將藥學有效量的權利要求4的組合物局部施 用于受感染的眼部組織。
12.權利要求10的方法，其中所述組合物包含0.05% -0. 3% w/v濃度的所述化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述組合物包含約0.3% w/v濃度的所述化合物。
14.權利要求10的方法，其中所述組合物每日施用1-3次。
15.權利要求10的方法，其中所述組合物一天施用一次。
16.權利要求10的方法，其中所述組合物包含抗炎劑。
17.權利要求10的方法，其中所述抗炎劑選自甾體和非甾體抗炎劑。
18.權利要求17的方法，其中所述抗炎劑選自地塞米松、潑尼松龍、利美索龍、奈帕芬 胺和西洛司特。
全文摘要
本發明涉及具有提高的眼部滲透特性和/或抗微生物活性的氟喹諾酮衍生物，并且涉及含有這些衍生物的組合物。這些衍生物和組合物特別適用于治療眼部細菌感染。本發明更特別地涉及如下發現連接于喹諾酮環系上的二氮雜二環基團上的2-甲基取代產生了提高的滲透性特征，而氟喹諾酮環系上的5-氨基取代獲得了提高的抗微生物活性。
文檔編號A61K31/4709GK101977604SQ200980109680
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月16日 優先權日2008年2月15日
發明者A·C·布魯克斯, D·W·斯托曼, G·R·歐文, J·J·達克斯, L·F·伯納佩雷茲 申請人:愛爾康研究有限公司