通過包覆物結合的口服藥物的組合的制作方法

專利名稱：通過包覆物結合的口服藥物的組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的口服藥物劑型以及以所述新藥物劑型提供的口服藥物組合，其目 的是提出新的治療性處理方法。
背景技術：
大多數成藥(proprietary medicine)包含單一活性成分。因此，向患者施用幾種 活性成分包括施用許多成藥。從患者的角度來看，這引起了所謂的順從性問題，由于組合處方 (coprescription)的多樣性，該問題變得越來越成問題，特別是在老年人中。醫生自身面臨著在最佳有效性和安全性條件下組合處方的難題，以至于醫生有點 憑經驗地(特別根據人群、藥量和劑量)組合處方。已考慮了將多種活性成分組合在同一蓋侖制劑中。提出了具有兩個分開的 隔室的明膠膠囊或者將一個隔室嵌套到其它隔室之中的明膠膠囊(FR 2524311，US 2005/053648)，但是這些解決方案并沒有付諸實踐，毫無疑問是因為預期的處理方面的困 難，特別是填裝、分隔帽的處理、再次填裝以及隔室的閉合。已構思了甚至更復雜和特殊的形式，如在W001/08666中，其描述了具有互連裝置 的組件，所述裝置通過焊接固定。已描述了其它技術，特別是在FR2335206中，其描述了其中藥物(通過噴霧或靜 電)沉積在連續的可食用紙和/或聚合物材料條帶上的藥物劑型。所述蓋侖制劑包含多層 可食用片，其可以攜帶一種或更多種活性成分，所述層或片是如此安排的以使它們在構成 蓋侖制劑外表面的表面上不存在活性成分，并且它們是密封的以使活性成分包封于內。US 5，897，910旨在使膜包衣片的生產更簡單和更經濟。它描述了一種用于制備膜 包衣片的方法，在該方法中所述片劑及其膜包衣是借助于材料片同時形成的。就片劑而言，還提出了多層片，例如在W097/25064中，特別是雙層片。然而，如果 非常準確地考慮每種藥物的劑量，那么多層片技術也很難實施，將引起藥物穩定性和過期 的問題。

發明內容
因此，本發明的一個目的是通過提出新的將兩種或更多種藥物放在一起并且易于 制備的口服藥物劑型來消除那些缺點。本發明的另一個目的是通過提出在新的易于制備的藥物劑型中的藥物組合來消 除上述缺點。本發明的另一個目的是提供這樣的藥物劑型，其可能簡化作為藥物的注冊程序。本發明的另一個目的是提供這樣的劑型，其被特別設計成對應于非常精確劑量 (dosage)、藥量(posology)和患者以及簡化醫生的開處方工作。本發明的又一個目的是提出能夠確定組合藥物中每一種藥物的劑量的解決方案。
本發明的又一個目的是提出可以不改變組合藥物的生物利用度的解決方案。本發明的又一個目的是提出可將不同蓋侖制劑或具有不同重量或體積的制劑相 組合的通用解決方案。這些目的可 通過涉及含有至少兩種藥物的口服藥物劑型的本發明來實現，在該劑 型中，所述藥物一方面一起放置在防漏的水溶性包覆物(wrapping)或包囊(envelop)中， 另一方面被分隔開以使所述組合藥物的活性成分不能彼此接觸。在本發明范圍內，水溶性是指所述包覆物是可溶解的并且在消化系統的腔(例如 在希望吸收所述組合藥物之處)中溶解，所述腔可以是口腔、胃或腸。所述腔可以是胃，藥 物可能在胃或腸中被吸收，包括至少一種在胃中吸收和至少一種在腸中吸收。在一種特定 的實施方案中，所述包覆物迅速溶解，特別是即刻溶于水或唾液中。所述包覆物被認為在體 內是水溶性的。所述包覆物稱為防漏的，以使所述藥物與周圍環境介質分隔開。特別是，所述包覆 物與周圍環境的濕氣分隔開。分隔可以以本身已知的方式通過藥物劑型的包裝而改進，例 如在泡罩(blister)中或任何其它已知的方法。所述包覆物保護藥物劑型直到其被患者攝 取。所述藥物優選通過在包覆物內延伸的片或壁來分隔開。所述包覆物和所述片或壁 (如果存在)當然是由藥用(可藥用)材料制成。所述包覆物和所述片或壁相接觸，以提供 分隔和保護的連續性。在本發明范圍內，藥物被理解為活性成分的蓋侖制劑(或者劑型)，即活性成分和 一種或更多種賦形劑、助劑、載體、基體在固體口服蓋侖制劑中的混合物。所述藥物或蓋侖 制劑是預先構建的。固體口服蓋侖制劑被理解為固體口服施用形式，即通常適于例如通過 口服途徑施用的形式。其特別包括片劑、包衣片、明膠膠囊或軟膠囊的形式。其不包括不屬 于固體口服蓋侖制劑的粉末或液體組合物。所述包覆物溶解后，各種蓋侖制劑或藥物以其 原始形式釋放到體腔內，如同每種藥物與其它藥物分開施用一樣。根據本發明的一項特征，如此組合的藥物的劑量是經過協調的。這是指根據在單 次施用中的最佳治療效力來優化組合藥物的劑量。本發明的口服藥物劑型可特別包含但不限于兩種、三種或四種藥物。根據本發明的藥物劑型可以具有一個、多個或所有下列特征-所述藥物為市售蓋侖制劑；-所述藥物為與市售蓋侖制劑類似的蓋侖制劑，就此來說，它們具有相同定性和定 量組成但幾何形狀不同；-至少一種市售蓋侖制劑和至少一種類似蓋侖制劑的組合；_所述包覆物和任選的分隔片或壁是由在預定吸收部位的pH條件下是水溶性的 材料制成；該部位可以是口腔、胃或腸；所述分隔片或壁不同于包覆物，不必需由水溶性材 料制成；然而，其必須由與所述包覆物兼容的藥用材料制成；因此使用相同的材料更方便；-所述水溶性材料在口腔(唾液)的pH下是水溶性的，即7至8的pH；-所述水溶性材料在胃的pH(非常酸性的pH，通常約為1)下是水溶性的；-所述水溶性材料在腸的pH下是水溶性的，即堿性pH(大約8至9)；-所述組合藥物將在消化系統的相同腔或不同腔內被吸收；
-所述藥物劑型限于藥物總重量小于或等于1500mg，優選小于或等于lOOOmg，尤 其是小于或等于800、700或600mg，特別是小于或等于500或400mg ；-所述藥物劑型具有就形式而言適于容易吞咽的總體積，除非是那些在口腔中崩 解的形式；-所述組合藥物的蓋侖制劑是相同性質的；例如選自片劑、包衣片劑、明膠膠囊或 軟膠囊；-所述組合藥物的蓋侖制劑是不同性質的；例如兩種藥物的組合片劑和包衣片， 片劑和明膠膠囊，片劑和軟膠囊，以及明膠膠囊、包衣片和軟膠囊，軟膠囊和明膠膠囊；
-特別在至少一種藥物為膠囊或明膠膠囊的情況下，可以省略所述分隔片或壁，在 這種情況下，通過明膠膠囊或膠囊的壁來保證物理上分隔；-所述組合藥物的重量基本上相同或不同；-所述組合藥物的體積基本上相同或不同。根據第一個實施方案，包覆物是軟膠囊類型并且得自兩個明膠或類似材料的半膠 囊，所述半膠囊圍繞組合藥物密封在一起，所述組合藥物優選通過分隔片或壁分隔開(或 者更取決于藥物的數)，后者優選由與膠囊相同的材料例如明膠等制成。二合一形式的制備 過程可包括使用兩個常規蜂窩式滾輥。以本身已知的方式并置反轉滾輥。滾輥帶有三條明 膠(或其它)的條帶(兩條用于包覆物，中間的一條用于分隔)和兩種藥物。通過施加于 兩個滾輥間的壓力進行明膠(或其它)的條帶的密封。根據第二個實施方案，所述包覆物為米紙或類似材料的基體(matrix)，特別是由 具有至少兩個隔室的一部分(例如長圓形部分)和形成蓋子的一部分形成的基體，其中所 述每個隔室都接收藥物。可通過簡單的嵌套或通過粘合實現封閉，例如根據常規用于粘合 該材料的方法的濕粘合。根據第三個實施方案，所述包覆物為包合基體(inclusion matrix)，所述藥物包 含于該基體中。所述方法可由以下構成，將藥物一起放置于模具中，將液體粘合劑以合適 方式(任選以兩相)倒入所述模具中，其中粘合劑在固化后在適當PH條件下形成水溶性 基體。所述基體可特別由明膠等制成，或者作為替代，由另一種諸如聚乙二醇(例如PEG 6000)的聚合物材料制成。根據第四個實施方案，其是優選的，所述包覆物通過兩個水溶性材料片形成，使用 所述材料以圍繞組合藥物。然后將它們彼此密封。在該實施方案中，優選使用一個或更多個優選相同材料的片使藥物在所述包覆物 內彼此分隔開。所述片可有利地在包覆物片邊緣密封，同時將邊緣彼此密封。因此，在該實施方案的一種優選形式中，所述藥物劑型包含至少兩種藥物(例如 兩種)、由兩個藥用材料片制成的包覆物以及至少一個(如果有兩種藥物；或者如果有三種 藥物時為兩個，等等)由藥用材料制成的分隔片，所述三個片沿藥物劑型的整個外緣密封 在一起。用于形成包覆物的藥用材料的片和任選地分隔片或壁可具有一個、更多個或所有 下列特征-所述分隔片和所述包覆物片是相同性質的；-它們在邊緣密封；
-它們在預定吸收部位的pH下是水溶性的；-它們在口腔(唾液)的pH下是水溶性的，即7至8的pH；-它們在胃的pH下是水溶性的(非常酸性的Ph，通常約為1)；-它們在腸的pH下是水溶性的，即堿性的pH(pH約為8至9)；-它們由用于口服的藥用材料制成；_它們由下列材料之一形成或者包含下列 材料之一生物材料，特別是得自或基 于藻類的生物材料；纖維素聚合物或共聚物；聚乙烯醇；乳酸和/或羥基乙酸衍生物，特別 是PLGA和PLA ；聚己內酯(PCL)；-所述材料密封后可輕微收縮，從而以可能的最佳方式符合所包覆片劑的形狀；-材料的厚度特別為30至300μ m。所述片的邊緣沿整個外緣密封在一起，并且所密封的邊緣優選向下折轉盡可能的 接近外形，以避免引起有害于愉快攝取(口腔)或易于吞咽(胃、腸)的凸緣(relief)。必 要時，在邊緣向下折轉前，可通過切割使邊緣更小。密封邊緣的方法適用于所述片的材料。根據第五個實施方案，其適用于片劑，所述包覆物為存在于粘合在一起的片劑整 個外表面上的膜包衣。所述片劑具有平坦表面，優選與所述聯合的片劑的表面互補。如果 組合三種片劑，則中間的片劑具有兩個平坦表面。在該情況下，所述藥物劑型包含至少兩個通過分隔膜包衣或粘合而結合一起的片 劑和外殼膜包衣，所述兩種膜包衣有利地為連續材料。所述兩種膜包衣可以為相同材料或 不同材料，但是有利地是兼容的以保證材料的連續性。常規的膜包衣組合物和方法可用于 制備它們。根據第一種形式，所述片劑為全膜包衣的，并且所述膜包衣片通過表面彼此充分 粘合以保證完整外形直到它們溶解在體腔內。根據第二種形式，先將所述片劑粘合在一起，然后整個被膜包衣。所述方法優選包括兩種片劑的分隔的膜包衣，例如通過膜形成溶液的噴霧。該溶 液可包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。有利地，所述包覆物，特別是得自所述共聚物的包 覆物在所述劑型被攝取時迅速或瞬間溶解在水性環境中。優選地，所述膜形成溶液不改變 原始片劑的溶解參數。每種片劑可有利地借助于其自身的有色溶液進行膜包衣，以使不同 片劑的存在對肉眼可見。然后可借助于合適的粘合溶液進行粘合。該溶液可具有與所述膜形成溶液相同的 性質，任選稀釋度或粘度不同。所述溶液可具有不同性質并且包含其它合適的單體或聚合 物。所述粘合溶液可以是水溶液或者通過使用維持在超臨界液體狀態的氣體得到的溶液， 例如二氧化碳。粘合本身可通過例如簡單的接觸或者通過壓縮熔融、或者另一已知的方法 進行。粘合還可借助于置于片劑之間的粉狀物質然后通過壓縮熔融實現。組合在同一劑型中的片劑或包衣片可具有一個、更多個或所有下列特征-如果它們為片劑和/或包衣片，則其每一個都具有與另一個的面互補的面，所述 兩個面旨在在最終的藥物劑型中彼此相對；這兩個面優選為平坦的或基本平坦的；-每個片劑和/或包衣片都具有平坦或基本平坦的面并且兩個面具有相同的幾何形狀；-兩個互補的 面具有圓形或卵形/長圓形幾何形狀；-最終的藥物劑型基本上形成球形或長球形(長圓形)；
-所述片劑/包衣片具有基本上相同的重量；-所述片劑/包衣片具有不同的重量。根據本發明的特征，所述藥物的幾何形式適合本發明的需要。如果使用現有的藥 物(參比成藥)，則無需改變原始藥物(“類似蓋侖制劑”)的定性和定量組成來進行調整。 因此，特別地，由參比成藥的活性成分和賦形劑開始，制備具有所需形式的片劑。制備待組 合的兩種片劑，使它們具有本說明書所述的互補的優化幾何形狀。本發明還涉及存在于本發明藥物劑型中的口服藥物組合，并且其目的是提供允許 聯合施用藥物(特別是兩種、三種或四種藥物)的治療性處理方法，在該方法中將本發明的 口服藥物劑型施用給有需要的患者。上文所述的各種藥物劑型可以是該方法的主體。根據本發明的一個特征，如此組合的藥物的劑量是經過協調的。這是指各種組合 藥物的劑量對應于這樣的醫學處方，其限定了每種藥物針對單次施用的最佳治療有效性的 各自劑量。更具體地，本發明涉及含有至少兩種藥物的口服藥物劑型，在該劑型中所述藥物 一方面一起放置于水溶性包覆物中，另一方面被分隔開以使它們不能彼此接觸，至少一種 所述藥物選自下列的治療劑種類非留體抗炎藥(NSAID)、質子泵抑制劑(ΡΡΙ)、β-阻斷 齊U、他汀(statin)、轉換酶抑制劑(CEI)、雙胍(biguanide)、肌肉松弛劑、鈣抑制劑、皮質 激素類(corticoid)、抗抑郁藥、苯并二氮$ (benzodiaz印ine)、非阿托品樣腸道轉運阻 滯劑、腸道抗菌藥，以及選自下列治療劑分子螺內酯、安達通、普萘洛爾、克拉霉素、阿莫西 林、低劑量乙酰水楊酸(阿司匹林)、卡維地洛、鉀、氯吡格雷。本發明尤其涉及兩種、三種或四種藥物的組合。可選擇藥物以組成以下優選的組合-非甾體抗炎藥(NSAID)與質子泵抑制劑(PPI)的組合；- β -阻斷劑與他汀的組合；-轉換酶抑制劑(CEI)與他汀的組合；_他汀與雙胍的組合；-NSAID與肌肉松弛劑的組合；-鈣抑制劑與CEI的組合；-螺內酯與普萘洛爾的組合；-PPI與克拉霉素和阿莫西林的組合；-低劑量乙酰水楊酸(“嬰兒型”劑量，其在成人患者中具有使血液流動的作用并 且通常用于心臟病學中治療高血壓問題；劑量從75mg開始，例如75至160mg的劑量)與氯 吡格雷的組合；-低劑量乙酰水楊酸與CEI、他汀和β-阻斷劑的組合；-皮質激素類(特別是由20至IOOmg變動的劑量)與鉀的組合；-抗抑郁藥與苯并二氮罩(抗焦慮藥)的組合；-非阿托品樣腸道轉運阻滯劑與腸道抗菌藥的組合。
本發明涉及含有包含NSAID的藥物和包含PPI的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是對有胃十二指腸病變風險的患者的抗炎治療。本發明還涉及在包含NSAID的藥物和包含PPI的藥物在制備本發明的二合一 (two-in-one) 口服藥物劑型中的用途，所述劑型作為抗炎劑用于有胃十二指腸病變風險的
^^ ο作為NSAID，可特別提及但不限于萘普生、酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬。作為PPI，可特別提及但不限于奧美拉唑、埃索美拉唑以及蘭索拉唑。本發明還涉及含有包含β -阻斷劑的藥物和包含他汀的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是動脈高血壓患者中的高膽固醇血癥。本發明還涉及在包含β-阻斷劑的藥物和包含他汀的藥物在制備本發明的二合 一口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于治療動脈高血壓患者中的高膽固醇血癥。作為β -阻斷劑，可特別提及但不限于比索洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾。作為他汀，可特別提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。本發明還涉及含有包含CEI的藥物和包含他汀的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是預防有風險對象中的心血管疾病，特別是在伴有高膽固醇血癥的動脈 高血壓的情況下。本發明還涉及在包含CEI的藥物和包含他汀的藥物在制備本發明的二合一口服 藥物劑型中的用途，所述劑型用于預防有風險的對象中的心血管疾病，特別是在伴有高膽 固醇血癥的動脈高血壓的情況下。作為他汀，可特別提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作為CEI，可特別提及但不限于雷米普利、卡托普利、依那普利以及福辛普利。本發明還涉及含有包含雙胍的藥物和包含他汀的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是預防2型糖尿病患者中的心血管風險。本發明還涉及在包含雙胍的藥物和包含他汀的藥物在制備本發明的二合一口服 藥物劑型中的用途，所述劑型用于預防2型糖尿病患者中的心血管風險。作為他汀，可特別提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作為雙胍，可特別提及但不限于二甲雙胍、格列齊特、氨磺丁脲以及格列本脲。本發明還涉及含有包含NSAID的藥物和包含肌肉松弛劑的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是治療普通急性腰痛。本發明還涉及包含NSAID的藥物和包含肌肉松弛劑的藥物在制備本發明的二合 一或三合一(three-in-one) 口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于治療普通急性腰痛。作為肌肉松弛劑，可特別提及但不限于硫秋水仙苷(thiocolchicoside)。作為NSAID，可特別提及但不限于萘普生、酮洛芬、雙氯芬酸、布洛芬。本發明還涉及含有包含鈣抑制劑的藥物和包含CEI的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是治療對單藥治療(monotherapy)有抗性的動脈高血壓。本發明還涉及包含鈣抑制劑的藥物和包含CEI的藥物在制備本發明的二合 一口 服藥物劑型中的用途，所述劑型用于治療對單藥治療有抗性的高血壓，作為CEI，可特別提及但不限于雷米普利、卡托普利、依那普利以及福辛普利。作為鈣抑制劑，可特別提及但不限于硝苯地平、非洛地平以及尼卡地平。
本發明還涉及含有包含螺內酯的藥物和包含普萘洛爾的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是治療肺動脈高血壓患者中的硬化(cirrhosis)。本發明還涉及包含螺內酯的藥物和包含普萘洛爾的藥物在制備本發明的二合一 口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于治療肺動脈高血壓患者中的硬化。本發明還涉及含有包含PPI的藥物、包含克拉霉素的藥物和包含阿莫西林的藥物 的口服藥物劑型。其適應癥是根治成人胃十二指腸潰瘍情況下的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)；通常通過內窺鏡提供病變和感染的證據。本發明還涉及包含PPI的藥物、包含克拉霉素的藥物和包含阿莫西林的藥 物在制 備本發明的三合一口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于根除成人胃十二指腸潰瘍情況下 的幽門螺桿菌。作為PPI，可特別提及但不限于奧美拉唑、埃索美拉唑以及蘭索拉唑。本發明還涉及含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物、包含CEI的藥物、包含他汀的 藥物和包含阻斷劑的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是梗塞后治療(有或沒有心功能不全)。本發明還涉及包含低劑量乙酰水楊酸的藥物、包含CEI的藥物、包含他汀的藥物 和包含β-阻斷劑的藥物在制備本發明的四合一(four-in-one) 口服藥物劑型中的用途， 所述劑型用于梗塞后治療。作為阻斷劑，可特別提及但不限于比索洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛。作為他汀，可特別提及但不限于普伐他汀、辛伐他汀。作為CEI，可特別提及但不限于雷米普利，卡托普利，依那普利以及福辛普利。本發明還涉及含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物和包含氯吡格雷的藥物的口服 藥物劑型。其適應癥是預防高血壓患者和接受血管成形術患者中的血栓栓塞風險。本發明還涉及包含低劑量乙酰水楊酸的藥物和包含氯吡格雷的藥物在制備本發 明的二合一口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于預防高血壓患者和得益于血管成形術患 者中的血栓栓塞風險。本發明還涉及含有包含皮質激素類的藥物和包含鉀的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是預防準備用皮質激素治療(corticotherapy)的患者中的低鉀血癥。本發明還涉及包含皮質激素類的藥物和包含鉀的藥物在制備本發明的二合一口 服藥物劑型中的用途，所述劑型用于預防準備用皮質激素治療的患者中的低鉀血癥。皮質激素類的使用劑量可以為20至IOOmg不等。作為皮質激素類，可特別提及但不限于氫化潑尼松、潑尼松。鉀通常以鉀鹽的形式存在。作為鉀鹽，可特別提及但不限于氯化鉀。本發明還涉及含有包含抗抑郁藥的藥物和包含苯并二氮章的藥物的口服藥物劑 型。其適應癥是治療抑郁癥。本發明還涉及包含抗抑郁藥的藥物和包含苯并二氮$的藥物在制備本發明的三合一口服藥物劑型中的用途，所述劑型用于治療抑郁癥。抗抑郁藥可以特別地是三環類抗抑郁藥(例如氯米帕明)或者選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑(例如氟西汀或文拉法辛)。苯并二氮章(抗焦慮藥)可以是但不限于溴西泮、阿普唑侖。本發明還涉及包含非阿托品樣腸道轉運阻滯劑的藥物以及包含腸道抗菌藥的藥 物的口服藥物劑型。其適應癥是重建腸道轉運和治療細菌性腹瀉。
本發明還涉及包含非阿托品樣腸道轉運阻滯劑的藥物和包含腸道抗菌藥的藥物 在制備本發明的二合一口服藥物劑型的用途，所述劑型用于重建腸道轉運和治療細菌性腹 瀉。作為非阿托品樣腸道轉運阻滯劑，可以提及例如洛哌丁胺。作為腸道抗菌藥，可以提及例如硝呋酚酰胼。對于每一個剛才描述的精確組合，所述藥物優選一起放置于水溶性包覆物中并且 是分開的，以使它們的活性成分不能彼此接觸。那些各種組合的情形中提及的藥物可以是上文提及的各種蓋侖制劑。本發明的藥物是或者可以是可同樣地用于實施本發明的市售形式的產品。在可使用的市售形式或參比特殊產品中，可以提及例如-代表他汀(C10A1類)的Elisor (普伐他汀)、Zocor (辛伐他汀)-代表質子泵抑制劑(A2B2類)的Mopral (奧美拉唑)；-代表非甾體抗炎藥(M1A1)的Naprosyne (萘普生)、]\uiOfeii (布洛芬)、 Ketum (酮洛芬)以及Voltaren (雙氯芬酸)；-代表β-阻斷劑(C7A類)的Detensiel 或Soprol (比索洛爾)、 Tenormine (阿替洛爾)、Sectral (醋丁洛爾)；Kredex (卡維洛爾)；-代表轉換酶抑制劑(CEI，C9A類)的Triatec (雷米普利)、Lopril (卡托普 利)、Renitec (依那普利)、Fositec (福辛普利)；-代表雙胍(A10B2類)的Glucophag一(二 甲雙胍)和Diamicron (格列
齊特)；-Solupred 、Cortancyl 、Medrol (皮質激素類)；-Kaleorid 、Difuca (鉀鹽)；-Zeclar 或 Naxy (克拉霉素)、Clamoxyf 或 Agram (阿莫西林)； _Aldactone 50 (螺內酯)、Avlocardyl 40 (普萘洛爾)； [οι 68] _Adalat LD (硝苯地平)、Flodil (非洛地平)、Loxen (尼卡地平)；
-lmossei 和 Imodium (洛哌丁胺)、Ercefuryl (nifuroxozide)； [οπ ] _piavix (氯吡格雷)；
-Anafranil (氯米帕明)、PlOzae (氟西汀)、Effex()r (文拉法辛)；-Lexomil (溴西泮)、Xanax (阿普唑倉)；-或它們的通用名成藥。然而，根據本發明的一個特征，可改變藥物的幾何形狀以符合本發明的需要。如果 使用現有的藥物(參比通用名成藥)，無需改變原始藥物(“類似蓋侖制劑”)的定性和定 量組成來進行調整。因此，特別地，由參比成藥的活性成分和賦形劑開始，制備具有所需形 式的片劑。制備待組合的兩種片劑，以使它們具有本說明書所述的互補的優化幾何形狀。本發明還涉及允許針對指定的治療適應癥來聯合施用藥物(特別是兩種、三種或 四種藥物)的治療性處理方法，在該方法中將本發明的口服藥物劑型施用給有需要的患 者。上文所述的各種藥物劑型或本說明書中提出的它們的治療適應癥可以 是該方法的主 題。根據本發明的一個特征，所述藥物具有經過協調的治療劑量。這是指根據單次施 用中的最佳治療效力來優化組合藥物的劑量。因此，第一個實施方案在于施用含有包含NSAID的藥物和包含PPI的藥物的口服 藥物劑型。其適應癥是抗炎治療有胃十二指腸病變風險的患者。上文已描述了可以使用的 藥物和組合。第二個實施方案在于施用含有包含阻斷劑的藥物和包含他汀的藥物的口服 藥物劑型。其適應癥是治療動脈高血壓患者中的高膽固醇血癥。上文已描述了可以使用的 藥物和組合。第三個實施方案在于施用含有包含CEI的藥物和包含他汀的藥物的口服藥物劑 型。其適應癥是預防有風險的對象中的心血管疾病，特別是在伴有高膽固醇血癥的動脈高 血壓的情況下。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第四個實施方案在于施用含有包含雙胍的藥物和包含他汀的藥物的口服藥物劑 型。其適應癥是預防2型糖尿病患者中的心血管風險。上文已描述了可以使用的藥物和組
I=I O第五個實施方案在于施用含有包含NSAID的藥物和包含肌肉松弛劑的藥物的口 服藥物劑型。其適應癥是治療普通急性腰痛。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第六個實施方案在于施用含有包含鈣抑制劑的藥物和包含CEI的藥物的口服藥 物劑型。其適應癥是治療對單藥治療有抗性的動脈高血壓。上文已描述了可以使用的藥物 和組合。第七個實施方案在于施用含有包含螺內酯的藥物和包含普萘洛爾的藥物的口服 藥物劑型。其適應癥是治療肺動脈高血壓患者中的硬化。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第八個實施方案在于施用含有包含PPI的藥物、包含克拉霉素的藥物和包含阿莫 西林的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是根治成人胃十二指腸潰瘍的情況下的幽門螺桿 菌；通常通過內窺鏡提供病變和感染的證據。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第九個實施方案在于施用含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物、包含CEI的藥物、 包含他汀的藥物和包含阻斷劑的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是梗塞后的治療(有或沒有心功能不全)。上文已描述了可以使用的藥物和組合第十個實施方案在于施用含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物和包含氯吡格雷的 藥物的口服藥物劑型。其適應癥是預防高血壓患者和接受血管成形術的患者中的血栓栓塞 風險。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第十一個實施方案在于施用含有包含皮質激素類的藥物和包含鉀的藥物的口服 藥物劑型。其適應癥是預防需要通過皮質激素治療的患者中的低鉀血癥。上文已描述了可 以使用的藥物和組合。第十二個實施方案在于施用含有包含抗抑郁藥的藥物和包含苯并二氮$的藥物 的口服藥物劑型。其適應癥是治療抑郁癥。上文已描述了可以使用的藥物和組合。第十三個實施方案在于施用含有非阿托品樣腸道轉運阻滯劑的藥物和包含腸道 抗菌藥的藥物的口服藥物劑型。其適應癥是重建腸道轉運和治療細菌性腹瀉。上文已描述 了可以使用的藥物和組合。本發明還涉及用于制備本發明的口服藥物劑型的方法。該方法包括將兩種或多種 藥物一起放置于防漏的水溶性包覆物中的步驟以及任選的通過插入片或壁將所述藥物分 隔開的步驟；該步驟在一起放置步驟之前進行或與其同時進行。本說明書的剩余部分中給出了關于制備本發明藥物劑型的各個實施方案的細節。該方法的一個特征是將兩種或更多種預先構建的(特別是現有的或市售的)藥物 或蓋侖制劑放置在一起。根據另一個特征，為了制備盡可能緊湊并易于攝取的藥物劑型，改進至少一種藥 物的規格設計(format)，以使其與另一個的規格設計相適應。特別是，改變兩種或更多種藥 物的規格設計。例如，對片劑進行選擇或將其設計成具有彼此相對的平坦表面。也可對它們進行 選擇或將其設計成具有尺寸和形狀相似或者甚至更好為相等的平坦表面。現將借助于以非限定性實施例給出的實施方案并且參考附圖描述本發明。


圖1、2和3以圖示形式顯示了使用藥用材料片的密封邊緣之前的本發明藥物劑型 的三種橫截面代表。圖4和5是圖示形式的使用米紙基體的實施方案的橫截面代表。圖6以圖示形式顯示了通過在水溶性基體中包合的實施方案。圖7以圖示形式顯示了利用包衣粘合的兩種片劑的實施方案。圖1顯示了包含具有相同半球形式并具有相同量(例如各自200mg)的兩種片劑 1和2的藥物劑型。通過使用以附圖標記3、4和5表示的3層纖維素共聚物藥用膜進行組 合以得到基本上為球形的單一藥物劑型，附圖標記5表示介于片劑1和2的平面之間的分 離片。對于所示的三個實施方案，三層片的邊緣將沿整個外緣密封在一起，所密封的邊緣向 下折轉并且盡可能接近外形以免產生不易于吞咽的凸緣。必要時，在邊緣向下折轉前，可通 過切割使邊緣更小。作為變型，在不改變其外形的情況下使用兩種市售片劑。圖2顯示了包含分別具有不同量(例如400mg和200mg)的兩種片劑6和7的藥物劑型。使用以附圖標記8、9和10表示的3層聚合物片(例如聚乙烯醇)進行組合以得 到基本上為球形的單一藥物劑型，附圖標記10表示介于片劑6和7的平面之間的分離片。作為變型，在不改變其外形的情況下使用兩種市售片劑。
圖3顯示了包含具有相同外形并具有相同量(例如各自300mg)的兩種片劑11和 12的藥物劑型。使用以附圖標記13、14和15表示的3層聚己內酯片進行組合以得到單一 藥物劑型，附圖標記15表示介于片劑11和12的平面之間的分離片。圖4顯示了包含外部包覆物16和分隔壁17的米紙基體的主體，其整體上限定分 開的兩個隔室18和19。所顯示的主體的每個隔室含有蓋侖制劑20，21。所述基體包含一 個平坦基底(未顯示)和一個蓋子(未顯示)。圖5顯示了圖4的AA向橫截面圖，這其中 不僅顯示了基體的主體還顯示了其蓋子22。所述的蓋子22與基體的主體相匹配。值得注 意的是，所述基體主體以及所述蓋子可以以常規的方式通過澆注米紙溶液并固化來制備。圖6顯示了鋼模具23，PVC或PVC-PVDC或任何其它適用于形成泡狀室(blister cell)的可食用塑料材料的泡狀室24。該室可以用或可以不用一種或更多種保護膜進行包 衣。可在模具23中進行簡單地熱成型。將兩種藥物25和26置于該室中，然后倒入將形成 包合基體27的粘合劑。所述基體通過冷卻固化。如果該基體由明膠制成，則還需干燥。如 果該基體由PEG制成，例如PEG 6000，則通過冷卻簡單地進行固化。然后通過密封片封閉該 室，通常通過鋁復合物的熱密封進行(未顯示)。圖7顯示了通過膜包衣和粘合過程獲得的藥物劑型。通過得自例如聚乙烯醇和聚 乙二醇共聚物的膜形成溶液的噴霧，在旋轉滾輥上分別地對每個片劑A和B進行膜包衣。該 噴霧溶液對于每種片劑而言具有不同的顏色。然后通過用膜形成物質得到的溶液的沉積物進行粘合。必要時，調整該粘合溶液 的濃度，以具有合適的粘度。通過簡單地接觸或通過壓縮熔融進行粘合。本說明書主要關注于兩種藥物的組合。必要時，本領域技術人員將能容易地通過 引入多個分隔片或壁來調整藥物劑型以含有多于兩種，特別是三種或四種藥物。本領域技 術人員可以設想除了剛才所述的那些以外的藥物劑型。例如，他將能在沒有與現有技術中 遇到的填充或處理困難有關之缺點的情形下使用明膠膠囊(特別是多隔室明膠膠囊)，因 為本發明范圍內的藥物(即固體口服蓋侖制劑)被置于每個隔室中。然后將有可能例如在 水平面上并且在工業可接受的條件下組裝明膠膠囊的零件。因此該明膠膠囊包含至少兩個 隔室，每個隔室都含有一種本發明的藥物，所述藥物通過分隔壁彼此分隔。
權利要求
一種含有至少兩種藥物的口服藥物劑型，在該劑型中所述藥物一方面被一起放置在防漏的體內水溶性包覆物中，另一方面被分隔開以使所述組合藥物中的活性成分不能彼此接觸。
2.根據權利要求1的藥物劑型，其中所述藥物是市售蓋侖制劑和/或具有與市售蓋侖 制劑相同定性和定量組成但幾何形式不同的蓋侖制劑。
3.根據權利要求1或2的藥物劑型，其中所述藥物被在包覆物里面延伸的片或壁分隔開。
4.根據權利要求3的藥物劑型，其中所述包覆物以及任選地分隔片或壁由在口腔pH、 胃pH或腸pH下是水溶性的材料制成。
5.根據權利要求1至4中任一項的藥物劑型，其含有兩種、三種或四種藥物。
6.根據權利要求1至5中任一項的藥物劑型，其中藥物總重量小于或等于1500mg，優 選小于或等于lOOOmg，特別是小于或等于500mg。
7.根據權利要求1至6中任一項的藥物劑型，其中所述組合藥物的蓋侖制劑是相同性 質的或不同性質的，并且選自片劑、包衣片、明膠膠囊以及軟膠囊。
8.根據權利要求1至7中任一項的藥物劑型，其包含所述組合藥物、由兩片藥用材料制 成的包覆物、以及由藥用材料制成的至少一個分隔片。
9.根據權利要求1至7中任一項的藥物劑型，其包含所述組合藥物、由密封軟膠囊形成 的包覆物、以及藥用材料制成的至少一個分隔片。
10.根據權利要求1至7中任一項的藥物劑型，其包含所述組合藥物、具有至少兩個隔 室的米紙基體，以及形成蓋子的部分，其中每個隔室都接收藥物。
11.根據權利要求1至7中任一項的藥物劑型，其包含裝入包合基體內的組合藥物。
12.根據權利要求1至8中任一項的藥物劑型，其中所述包覆物由下列材料之一形成 或含有下列材料之一生物材料，特別是得自或基于藻類的生物材料，纖維素聚合物或共聚 物、聚乙烯醇、乳酸和/或羥基乙酸衍生物，特別是PLGA和PLA，聚己內酯(PCL)。
13.根據權利要求1至6中任一項的藥物劑型，其中所述包覆物為膜包衣，其存在于通 過粘合而結合在一起的片劑的整個外表面上。
14.根據權利要求13的藥物劑型，其中所述用于不同片劑的膜包衣的膜形成溶液相同 或不同。
15.根據權利要求13或權利要求14的藥物劑型，所述片劑首先被膜包衣然后被粘合或 者先粘合然后被膜包衣。
16.根據權利要求13至15中任一項的藥物劑型，其中所述膜形成溶液可包含聚乙烯醇 和聚乙二醇的共聚物。
17.根據權利要求13至16中任一項的藥物劑型，其中所述粘合溶液和所述膜形成溶液 相同或不同。
18.根據前述權利要求中任一項的藥物劑型，其中所述組合藥物在消化系統的同一腔 或不同腔內被吸收。
19.根據前述權利要求中任一項的口服藥物劑型，其中所述藥物的至少一種選自下列 治療劑種類非甾體抗炎藥(NSAID)、質子泵抑制劑(PPI)、β -阻斷劑、他汀、轉換酶抑制劑 (CEI)、雙胍、肌肉松弛劑、鈣抑制劑、皮質激素類、抗抑郁藥、苯并二氮$、非阿托品樣腸道轉運阻滯劑、腸道抗菌藥以及下列治療劑分子螺內酯、普萘洛爾、克拉霉素、阿莫西林、低 劑量乙酰水楊酸、鉀、氯吡格雷。
20.根據權利要求19的口服藥物劑型，其含有選擇構成下列組合的藥物 _非留體抗炎藥(NSAID)與質子泵抑制劑(PPI)的組合；-β-阻斷劑與他汀的組合； _轉換酶抑制劑(CEI)與他汀的組合； -他汀與雙胍的組合；-NSAID與止痛劑和/或肌肉松弛劑的組合；-鈣抑制劑與CEI的組合；-螺內酯與普萘洛爾的組合；-PPI與克拉霉素和阿莫西林的組合；-低劑量乙酰水楊酸與CEI、他汀和β -阻斷劑的組合；-低劑量乙酰水楊酸與氯吡格雷的組合；-皮質激素類與鉀的組合；-抗抑郁藥與苯并二氮罩的組合；-非阿托品樣腸道轉運阻滯劑與腸道抗菌藥的組合。
21.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含NSAID的藥物和包含PPI的藥物， 用于抗炎治療有胃十二指腸病變風險的患者。
22.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含β-阻斷劑的藥物和包含他汀的藥 物，用于治療動脈高血壓患者中的高膽固醇血癥。
23.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含CEI的藥物和包含他汀的藥物， 用于預防有風險的對象中的心血管疾病，特別是在伴有高膽固醇血癥的動脈高血壓的情況 下。
24.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含雙胍的藥物和包含他汀的藥物，用 于預防2型糖尿病患者中的心血管風險。
25.根據權利要求24的藥物劑型，其中所述雙胍選自二甲雙胍、格列齊特、氨磺丁脲和 格列本脲。
26.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含NSAID的藥物和包含肌肉松弛劑的 藥物，用于治療普通急性腰痛。
27.根據權利要求26的藥物劑型，其中所述肌肉松弛劑是硫秋水仙苷。
28.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含鈣抑制劑的藥物和包含CEI的藥 物，用于治療對單藥治療具有抗性的動脈高血壓。
29.根據權利要求28的藥物劑型，其中所述鈣抑制劑選自硝苯地平、非洛地平和尼卡 地平。
30.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含螺內酯的藥物和包含普萘洛爾的藥 物，用于治療肺動脈高血壓患者中的硬化。
31.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含PPI的藥物、包含克拉霉素 的藥物和包含阿莫西林的藥物，用于根治成人胃十二指腸潰瘍的情況下的幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori)，特別是在病變和感染的內窺鏡檢查證據之后。
32.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物、包含 CEI的藥物、包含他汀的藥物以及包含阻斷劑的藥物，用于梗塞后的治療。
33.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含低劑量乙酰水楊酸的藥物和包含氯 吡格雷的藥物，用于預防高血壓患者和接受血管成形術的患者中的血栓栓塞風險。
34.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含皮質激素類的藥物和包含鉀的藥 物，用于預防需要皮質激素治療的患者中的低鉀血癥。
35.根據權利要求34的藥物劑型，其中鉀是鉀鹽。
36.根據權利要求34的藥物劑型，其中所述皮質激素類選自氫化潑尼松和潑尼松。
37.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含抗抑郁藥的藥物、包含苯并二氮罩 的藥物，用于治療抑郁癥。
38.根據權利要求19或20的藥物劑型，其含有包含非阿托品樣腸道轉運阻滯劑的藥物 和包含腸道抗菌藥的藥物，用于重建腸道轉運和治療細菌性腹瀉。
39.根據權利要求38的藥物劑型，其中所述非阿托品樣腸道轉運阻滯劑是洛哌丁胺。
40.根據權利要求38的藥物劑型，其中所述抗菌藥是硝呋酚酰胼。
41.根據權利要求19、20、21和26中任一項的藥物劑型，其中所述NSAID選自萘普生、 酮洛芬、雙氯芬酸和布洛芬。
42.根據權利要求19、20、23、28和32中任一項的藥物劑型，其中所述CEI選自雷米普 利、卡托普利、依那普利和福辛普利。
43.根據權利要求19、20、21和31中任一項的藥物劑型，其中所述PPI選自奧美拉唑、 埃索美拉唑和蘭索拉唑。
44.根據權利要求19、20、22、23、24、32和33中任一項的藥物劑型，其中所述他汀選自 普伐他汀、辛伐他汀。
45.根據權利要求19、20、22和32中任一項的藥物劑型，其中所述β-阻斷劑選自比索 洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛。
46.根據權利要求37的藥物劑型，其中所述抗抑郁藥是三環類抗抑郁藥例如氯米帕明 或者是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀或文拉法辛。
47.根據權利要求37的藥物劑型，其中所述苯并二氮選自溴西泮和阿普唑侖。
全文摘要
一種含有至少兩種藥物的口服藥物劑型，在該劑型中所述藥物一方面被一起放置在防漏的體內水溶性包覆物中，另一方面被分隔開以使所述組合藥物中的活性成分不能彼此接觸，所述藥物的至少一種選自下列的治療劑種類非甾體抗炎藥(NSAID)、質子泵抑制劑(PPI)、β-阻斷劑、他汀、轉換酶抑制劑(CEI)、雙胍、肌肉松弛劑、鈣抑制劑、皮質激素類、抗抑郁藥、苯并二氮非阿托品樣腸道轉運阻滯劑、腸道抗菌藥，以及下列治療劑分子螺內酯、普萘洛爾、克拉霉素、阿莫西林、低劑量乙酰水楊酸、鉀、氯吡格雷。
文檔編號A61K9/30GK101969933SQ200980106576
公開日2011年2月9日 申請日期2009年1月26日 優先權日2008年1月25日
發明者克勞德·格里塞利, 安妮-埃馬紐埃勒·盧格蘭, 紀堯姆·埃爾格拉維, 讓·奧費, 邁赫迪·埃爾格拉維 申請人:杜奧-戈公司