專利名稱：1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物及其在治療基于mcp-1、cx3cr1表達的疾病中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的藥物組合物，和 它們在治療基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病中的用途。特別是，本發明涉及根據下文式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，以及 包含所述衍生物和藥學可接受的賦形劑的藥物組合物。此外，本發明涉及1-芐基-3-羥基 甲基吲唑衍生物用于制備在治療基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病中表現出活性的藥 物組合物中的用途，和它們在用于治療或預防基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病的方法 中的用途。
背景技術：
眾所周知，MCP-I (單核細胞趨化蛋白-1)是屬于趨化因子β亞科的蛋白質。MCP-I 對單核細胞有強大的趨化作用，并且對T淋巴細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞也發揮作用 (Rollins B. J. , Chemokines, Blood 1997 ；90 :909_928 ；Μ. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998 ；392 :565_568)。其它屬于β亞科的趨化因子是，例如，MCP_2(單核細胞趨化蛋白-2)、MCP_3、 MCP-4, MIP-I α 禾口 ΜΙΡ—1 β、RANTES。β亞科不同于α亞科的是，在結構中，β亞科的前兩個半胱氨酸是鄰近的，而α 亞科的前兩個半胱氨酸被一個插入的氨基酸分離。MCP-I由多種類型的細胞(白細胞、血小板、成纖維細胞、內皮細胞和平滑肌細胞)產生。在所有已知的趨化因子中，MCP-I顯示出對單核細胞和巨噬細胞的最高的特異性， 對所述細胞它不僅僅構成了趨化因子也構成了活性刺激物，因此誘導了產生很多炎癥因子 (超氧化物、花生四烯酸和衍生物、細胞因子/趨化因子)和放大吞噬細胞活性的過程。一般而言，趨化因子的分泌，特別是MCP-I的分泌，通常由多種促炎因子誘導，例 如白細胞介素-1(11^-1)、白細胞介素-2(11^-2)3順(1 (腫瘤壞死因子α)，干擾素-Y和細 菌脂多糖(LPS)。通過阻斷趨化因子/趨化因子受體系統來預防炎癥應答代表了藥物介入的主要 革巴標之——(Gerard C.禾口 Rollins B. J. ,Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001 ； 2 108-115)。諸多證據暗示，MCP-1在炎癥性過程中發揮重要作用，并且其已經被表明是多種病 理狀態(pathology)中的新的且有效的靶標。已經從患有關節和腎臟炎性疾病(類風濕性關節炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病和移 植后的排斥)的患者病例中得到了 MCP-I的病理生理學的顯著影響的證據。但是，最近已表明MCP-I屬于涉及下述疾病的因素CNS的炎癥性病理狀態(多 發性硬化、阿爾茨海默病、HIV-相關的癡呆)以及存在和不存在顯而易見的炎性成分的其它病理狀態和病況，包括特應性皮炎、結腸炎、間質性肺病理狀態(interstitial lung pathology)、再狹窄、動脈粥樣硬化、外科手術(例如血管成形術、動脈切除術、移植、器官 和/或組織置換術(r印lacement)、假體植入(prosthesis implant))后的并發癥、癌癥 (腺瘤、癌和轉移瘤(metastases))和甚至代謝疾病，例如胰島素抵抗和肥胖癥。此外，盡管存在趨化因子系統涉及控制和戰勝病毒感染的事實，但最近的研究 已證明，在宿主_病原體相互作用的情況下某些趨化因子，特別是MCP-1，其應答可能具 有有害的作用。特別是，已表明MCP-I屬于在由α病毒介導的病理狀態中對器官和組 織損傷產生影響的趨化因子，所述病理狀態的特征在于關節和肌肉中的單核細胞/巨噬 細胞浸潤(Mahalingam S.等，Chemokines and viruses :friends or foes ？ Trends in Microbiology 2003 ；11 :383_391 ；Rulli N.等，Ross River Virus :molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005 ;107 :329_342)0單核細胞是巨噬細胞和樹突細胞的主要前體，并且作為炎癥性過程的介質發揮重 要作用。CX3CR1及其配體CX3CL1 (趨化因子CX3)，代表了在調節單核細胞的遷移和粘著性 中的關鍵因子。CX3CR1在單核細胞中表達，而CX3CL1是內皮細胞中的跨膜趨化因子。在人 類和動物模型中的遺傳學研究已經證明了 CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理學中的 重要作用。事實上有諸多證據暗示CX3CR1及其配體在炎性疾病的發病機制和進展中的重 要影響，所述炎性疾病包括關節、腎臟、胃腸道和血管炎性疾病(例如類風濕性關節炎、狼 瘡腎炎、糖尿病腎病、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、再狹窄和動脈粥樣硬化)。CX3CR1在T細胞中的表達是過調節的(over-regulated)，其被認為在患有類 風濕性關節炎的患者的滑膜中蓄積。此外，CX3CL1在這些患者滑膜中的內皮細胞和成纖 維細胞中的表達是過調節的。因此，CX3CR1/CX3CL1系統在控制細胞的類型和滑膜的浸 潤方式中發揮重要作用，并且其對類風濕性關節炎的發病機制產生影響(Nanki T.等， "Migration of CX3CRl-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis，，,Arthritis & Rheumatism(2002)，vol. 46，No. 11，pp. 2878—2883)。在患有腎損傷的患者中，大部分浸潤腎臟的炎性白細胞表達CX3CR1，特別是在涉 及最常見的炎性腎病理狀態和腎移植排斥中的兩種主要細胞類型，T細胞和單核細胞上表 達 CX3CR1(Segerer S.等，Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases, Kidney International(2002)62, pp.488-495)。在炎性腸病(IBD)中也已經暗示有CX3CR1/CX3CL1系統的參與。實際上，在患 者患有IBD(例如局限性腸炎、潰瘍性結腸炎)的情況下，已證明在循環水平和黏膜內由 腸毛細血管系統產生的CX3CL1顯著增加并且CX3CR1-陽性細胞顯著增加(Sans Μ.等， "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases，，，Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1，pp. 139-153)。更為有趣的是，已證明CX3CR1/CX3CL1系統在血管損傷，特別是在病理狀態，例 如動脈粥樣硬化和再狹窄時發揮關鍵作用。已表明CX3CR1是單核細胞在血管壁中浸潤 和蓄積過程的關鍵因子，并且人群中CX3CR1的多態性與減少動脈粥樣硬化、冠狀動脈障 礙(coronary disorder)禾口再狹窄的患病率相關(Liu P.等，"Cross—talk among Smad,MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax”Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008 ；McDermott D.H.等，“Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”，J. Clin. Invest. 2003 ；Niessner Α.等， Thrombosis and Haemostasis 2005)0IL-12和IL-23是促炎異源二聚體細胞因子小家族的成員。這兩種細胞因子均具 有共同的亞單位P40，該亞單位與p35亞單位共價鍵合以產生IL-12的成熟形式或與pl9亞 單位共價鍵合以產生IL-23的成熟形式。IL-12的受體由亞單位IL-12R β 1和IL-12R β 2 組成，而IL-23的受體由亞單位IL-12R β 1和IL-23R組成。IL-12和IL-23主要在活化的樹突細胞和吞噬細胞中表達。這兩種細胞因子的受 體在T細胞、NK細胞和NK T細胞中表達，但是低水平的IL-23受體復合物也存在于單核細 胞、巨噬細胞和樹突細胞中。盡管存在這些相似性，已有大量證據暗示IL-12和IL-23控制不同的免疫回路。實 際上，IL-12控制能夠產生Y-干擾素(IFN-γ)的Thl細胞的生長，并且增強細胞毒性、抗 微生物和抗腫瘤應答，而IL-23調節導致能產生IL-17的⑶4+細胞增殖的回路。對IL-23 依賴性過程的誘導導致多種類型的炎性細胞，例如ΤΗ-17的活動化，并且已證明這種誘導對 于由免疫應答介導的多種炎癥性病理狀態的發病機制是決定性的。與ρ40表達相關的病理狀態的典型實例是關節器官的慢性炎性疾病(例如類風濕 性關節炎)、皮膚器官的慢性炎性疾病(例如銀屑病)和胃腸道器官的慢性炎性疾病(例如 局限性腸炎)。但是，IL-23在促進腫瘤發生率和腫瘤生長中也發揮作用。實際上，IL-23 調節腫瘤微環境、刺激血管發生和炎癥介質的產生中的一系列回路.銀屑病是影響世界上3%人口的慢性炎性皮膚疾病(Koo J. Dermatol. Clin. 1996 ； 14 485-96 ；Schon M. P.等，N. Engl. J. Med. 2005 ；352 1899-912) 已經把 1_ 型異常的免疫 應答與銀屑病的發病機制聯系起來，并且誘導這種應答的細胞因子，例如IL-12和IL-23， 可能代表了適合的治療目標。共有P40亞單位的IL-12和IL-23在銀屑病斑塊中的表達顯 著增加，并且臨床前研究已證明這些細胞因子在銀屑病的發病機制中的作用。最近，對患有 銀屑病的患者的抗IL-12和IL-23的單克隆抗體的治療已被證明有效改善這種疾病的進展 和嚴重程度的征象，并且隨后加強了 IL-12和IL-23在銀屑病的病理生理學中的作用。局限性腸炎是一種消化器官的慢性炎癥性病理狀態，并且可能影響消化器官的任 何區域_從口到肛門。它通常患及回腸的末段和大腸的界限分明的區域。它經常與全身 性自身免疫障礙，例如口腔潰瘍和風濕性關節炎相關。局限性腸炎在歐洲影響超過500000 人，在美國影響超過600 000人。局限性腸炎是一種與Thl細胞-介導的細胞因子的過度活性相關的病理狀態。 IL-12在由Thl細胞介導的炎癥應答的引發中是關鍵的細胞因子。局限性腸炎的特征在于 通過腸組織中的抗原遞呈細胞(cells presenting the antigen)增加IL-12的產生，以及 通過淋巴細胞和腸巨噬細胞增加Y-干擾素(IFN-γ)和TNFa的產生。這些細胞因子誘 導和支持炎癥性過程及腸內壁的增厚，所述炎癥性過程及腸內壁的增厚是病理學的特征性 征象。臨床前和臨床證據已證明對IL-12的抑制有效控制了腸內炎癥的模型中和/或在患
10有局限性腸炎的患者中的炎癥應答。目前癌癥和炎癥之間的關系是確定的事實。許多形式的腫瘤起源于炎癥的位置， 并且炎癥介質經常在腫瘤中產生。已經鑒定IL-23是與癌癥相關的細胞因子，特別是，與正常的鄰近組織相比，在人 癌樣本中IL-23是顯著高表達的。此外，IL-23在正常的鄰近組織中不存在顯著表達暗示 IL-23在腫瘤中的過調節，這種過調節增強了其在腫瘤發生中的作用。歐洲專利EP-B-O 382 276描述了諸多被賦予止痛活性的1_芐基_3_羥基甲基 吲唑衍生物。依次地，歐洲專利EP-B-O 510 748在另一方面描述了這些衍生物用于制備 藥物組合物的用途，所述藥物組合物在治療自身免疫疾病中具有活性。最后，歐洲專利 EP-B-I 005 332描述了這些衍生物用于制備藥物組合物的用途，所述藥用組合物在治療從 MCP-I的產生而衍生的疾病中具有活性。2-甲基-2-{[1-(苯基甲基)-1Η-吲唑-3-基] 甲氧基}丙酸被認為能以劑量-依賴的方式抑制MCP-I和TNF-α的產生，所述MCP-I和 TNF-α由LPS和白色念珠菌在體外單核細胞中誘導，而相同的化合物在細胞因子IL-I和 IL-6、趨化因子IL-8、MIP-1 α和RANTES的產生中未顯示出作用(Sironi Μ.等，“A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-l，，,European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3，437-41，Septemberl999)。歐洲專利申請EP-A-I 185 528涉及三嗪衍生物在抑制IL_12的產生中的用途。 歐洲專利申請EP-A-I 188 438和EP-A-I 199 074涉及PDE4酶的抑制劑，例如咯利普蘭、 Ariflo和二氮雜革-吲哚衍生物，在治療和預防與IL-12過量產生相關的疾病中的用途。 歐洲專利申請EP-A-I 369 119涉及分子量在600000和3000000道爾頓之間的透明質烷在 控制和抑制IL-12的表達中的用途。歐洲專利申請EP-A-I 458 687涉及嘧啶衍生物在治 療涉及IL-12的過度產生的疾病中的用途。歐洲專利申請EP-A-I 819 341涉及含氮雜環 化合物，例如吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，在抑制IL-12(或其它細胞因子，例如刺激IL-12產 生的IL-23和IL-27)的產生中的用途。歐洲專利申請EP-A-I 827 447涉及嘧啶衍生物在 治療涉及IL-12、IL-23和IL-27的過度產生的疾病中的用途。歐洲專利申請EP-A-I 869 055、EP-A-1 869 056 禾口 EP-A-1 675 862 描述了能夠 起CX3CR1受體拮抗劑作用的1，3-噻唑并-4，5-嘧啶衍生物。盡管迄今為止活性不斷發展，但依然認為存在對有效治療基于MCP-I、CX3CR1和 P40表達的疾病的新藥物組合物和化合物的需求。申請人:已意想不到地發現了具有藥理學活性的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生 物。申請人:已意想不到地發現，本發明式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物能 夠減少趨化因子MCP-I的產生。更令人意想不到的是，申請人已發現，本發明式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲 唑衍生物能夠減少趨化因子MCP-I的表達。甚至更令人意想不到的是，申請人已發現，本發明式(I)的1-芐基-3-羥基甲 基吲唑衍生物能夠減少亞單位P40和受體CX3CR1的表達，所述亞單位p40涉及細胞因子 IL-12和IL-23的產生。
因此，第一方面，本發明由式⑴的化合物組成，
權利要求
式(I)的化合物其中A可以是 X1 或 X1 OC(R9)(R10) ，其中X1可以是具有1至5個碳原子的烷基基團，其任選被一個或多個具有1至5個碳原子的烷基基團或一個或多個具有1至3個碳原子的烷氧基基團取代，并且R9和R10可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個碳原子的烷基基團或具有1至3個碳原子的烷氧基基團，Y是OH，R1和R2可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個碳原子的烷基基團或具有1至3個碳原子的烷氧基基團，R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個碳原子的烷基基團、具有1至3個碳原子的烷氧基基團、鹵素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、 CN、 CONR′R″、 SO2NR′R″、 SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示為氫和具有1至5個碳原子的烷基基團，R5可以是氫、具有1至5個碳原子的烷基基團、具有1至3個碳原子的烷氧基基團、鹵素原子、 OH、 N(R′)(R″)、 N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5與R6和R7中的一個共同形成具有5或6個碳原子的環；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示為氫和具有1至5個碳原子的烷基基團，R6和R7可以相同或互不相同，可以是氫、具有1至5個碳原子的烷基基團，或共同形成基團C＝O，或R6和R7中的一個與R5共同形成具有5或6個碳原子的環，條件是當Y是 OH時，A不同于具有1個碳原子的烷基基團，其任選被一個或多個具有1至5個碳原子的烷基基團取代，或可代替地R1至R8中的至少一個基團不同于氫。FPA00001204480500011.tif
2.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于X1是具有1至3個碳原子的烷基 基團，其任選被一個或多個具有1至3個碳原子的烷基基團或一個或多個具有1或2個碳 原子的烷氧基基團取代，
3.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于&選自基團CH2、基團CH2CH2或基 團C (CH3)2,并且R9和Rltl可以相同或互不相同，所述R9和Rltl是氫或CH3基團。
4.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于殘基A選自基團CH2、基團CH2CH2、 基團 C(CH3)2、基團 CH2CH20CH2、基團 CH2CH2OC(CH3)2 和基團 CH2CH2CH2OC(CH3)2。
5.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R3、R4和R8，可以相同或互不相同，選自氫原子、具有1至3個碳原子的烷基基團、具有1或2個碳原子的烷氧基基團、Br、 Cl或F原子、OH基團、硝基基團、三氟甲基基團或基團N(R' )(R〃)或_N(R' )C0R〃、_C N,-CONR' R"、-SO2NR' R" ,-SO2R'，其中R'和R"可以相同或互不相同，表示為氫原子和 具有1至3個碳原子的烷基基團。
6.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R5選自氫原子、具有1至3個碳 原子的烷基基團、具有1或2個碳原子的烷氧基基團、鹵素原子、OH基團，或R5與R6和R7中 的一個共同形成具有5或6個碳原子的環。
7.根據權利要求1的化合物，所述化合物的特征在于RjnR7，可以相同或互不相同，選 自氫原子、具有1至3個碳原子的烷基基團或共同形成基團C = 0，或R6和R7中的一個與 R5共同形成具有5或6個碳原子的環。
8.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據上述權利要求任一項的式(I)的化合物，或 其藥學可接受的鹽、酯或前藥，以及至少一種藥學可接受的賦形劑。
9.根據權利要求8的藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于所述藥學可接受的鹽是 與生理學可接受的有機或無機的酸或者堿形成的加成鹽。
10.根據權利要求9的藥物組合物，所述藥物組合物特征在于所述生理學可接受的酸 選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來 酸、甲磺酸、草酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
11.根據權利要求9的藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于所述生理學可接受的 堿選自氫氧化銨、氫氧化鈣，碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N， N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 嗎啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、N-(2-羥基乙基)哌 啶、N-(2-羥基乙基)吡咯烷、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、可可堿、三 乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
12.根據權利要求8的藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于所述藥學可接受的酯 是與生理學可接受的有機酸或醇形成的。
13.根據權利要求8至12任一項的藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于所述組合 物包含式(I)的化合物的立體異構體或對映異構體，或其藥學可接受的鹽、酯或前藥或其 混合物。
14.根據權利要求8至13任一項的藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于所述藥學 可接受的賦形劑選自助流劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、流化劑、潤 滑劑、防腐劑、濕潤劑、吸收劑和增甜劑。
15.式(I)的化合物在制備用于治療基于CX3CR1和p40表達的疾病的藥物組合物中的 用途，所述疾病選自狼瘡腎炎、糖尿病腎病、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、冠狀動脈障礙、再 狹窄、心肌梗塞、絞痛、慢性退行性炎性疾病、銀屑病、Il型糖尿病、腫瘤、和癌癥，
16.式(I)的化合物在制備用于治療基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病的藥物組 合物中的用途，
17.根據權利要求16的用途，所述用途的特征在于所述基于MCP-I和CX3CR1表達的疾 病選自關節疾病、腎臟病、心血管疾病、代謝綜合征、肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗和癌癥。
18.根據權利要求16用途，所述用途的特征在于所述基于MCP-I表達的疾病選自類風 濕性關節炎、由病毒感染引起的關節炎、銀屑病關節炎、關節病、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、腎 小球腎炎、多囊性腎病、間質性肺病、纖維化、多發性硬化、阿爾茨海默病、HIV-相關的癡呆、 特應性皮炎、銀屑病、血管炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、絞痛、急性冠狀動脈疾病、 腺瘤、惡性腫瘤和轉移瘤、代謝疾病和外科手術后的并發癥。
19.根據權利要求16的用途，所述用途的特征在于所述基于CX3CR1表達的疾病選自類 風濕性關節炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、冠狀動脈障礙、再狹窄、 動脈粥樣硬化、心肌梗塞、絞痛和外科手術后的并發癥。
20.根據權利要求16的用途，所述用途的特征在于所述基于p40表達的疾病選自自身 免疫疾病、慢性退行性炎性疾病和癌癥。
21.根據權利要求16的用途，所述用途的特征在于所述基于p40表達的疾病選自類風 濕性關節炎、銀屑病、腎小球腎炎、糖尿病、紅斑狼瘡、糖尿病、局限性腸炎和腫瘤。
22.用于治療或預防基于CX3CR1和p40表達的疾病的方法，所述疾病選自狼瘡腎炎、糖 尿病腎病、局限性腸炎、潰瘍性結腸炎、冠狀動脈障礙、再狹窄、心肌梗塞、絞痛、慢性退行性 炎性疾病、銀屑病、Il型糖尿病、腫瘤，和癌癥，所述方法的特征在于對有此需要的患者給予 有效量的式(I)的化合物
23.用于治療或預防基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病的方法，所述方法的特征在 于對有此需要的患者給予有效量的式(I)的化合物
全文摘要
本發明涉及根據權利要求所描述的式(I)的新1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和藥學可接受的賦形劑的藥物組合物。此外，本發明涉及1-芐基-3-羥基甲基吲唑衍生物用于制備在治療基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病中表現出活性的藥物組合物中的用途，和它們在用于治療或預防基于MCP-1、CX3CR1和p40表達的疾病的方法中的用途。
文檔編號A61P13/00GK101945855SQ200980105073
公開日2011年1月12日 申請日期2009年3月5日 優先權日2008年3月7日
發明者A·古格里爾蒙提, B·加洛法羅, G·弗爾洛蒂, G·曼加諾, N·卡佐拉 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司