口腔護理制品及其應用與制備方法

專利名稱：口腔護理制品及其應用與制備方法
技術領域：
本發明涉及使用包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸以及氟化物源的組合物進 行口腔護理的方法，以及使用和制備這些組合物的方法。
背景技術：
精氨酸和其它堿性氨基酸一直被推薦用于口腔護理，并且被認為在對抗齲洞 (cavity)形成和牙敏感癥中具有顯著益處。然而，將這些堿性氨基酸與具有口腔護理益處 的無機物(例如氟化物和鈣)混合形成具有可接受的長期穩定性的口腔護理制品被證實極 有挑戰性。具體來說，堿性氨基酸可提高PH，并且有助于可與氟離子反應形成不溶性沉淀 的鈣離子的解離。此外，較高的PH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下， 利用精氨酸碳酸氫鹽的系統(是本領域教導中優選的)可釋放二氧化碳，導致容器膨脹和 爆裂。此外，可以預期降低PH至中性或酸性條件可能降低制劑的功效，因為精氨酸可形成 精氨酸_不溶性鈣絡合物，該絡合物對牙齒表面的親和力較低，而且，降低PH會降低制劑可 能在口中緩沖致齲乳酸的任何作用。部分由于這些未克服的制劑障礙，以及部分由于精氨 酸在本領域被普遍視為是氟化物的潛在替代物，而不是共同活性物(co-active)，因此幾乎 不存在動機生產同時包含精氨酸和氟化物的口腔護理制品。例如，市售的基于精氨酸的牙 膏(例如含有CaviStat 的DenClude 和ProClude )含有精氨酸碳酸氫鹽和碳酸鈣， 但無氟化物，也無任何任何抗微生物劑。定量光誘導熒光是可見光熒光，可以檢測早期釉質病變(enamellesion)并且縱 向監測進展或消退。正常牙當用藍色光照射時發出綠色熒光；脫礦質釉質阻斷這種熒光，牙 齒的脫礦質區域可觀察到暗斑，因此可定量測定其大小，并監測其進展。已喪失礦質的區域 具有較少的熒光，與健全牙齒表面相比顯得較暗。使用軟件定量測定白斑(whitespot)的 熒光或與病變相關的面積/體積。一般招募存在白斑病變的受治療者組成研究小組。用真 牙進行體內測定。在開始臨床實驗開始時測量病變面積/體積。在使用制品6個月結束時 測量病變面積/體積的減少(改善)。數據通常用相對于基線的改善百分比報告。電齲齒監測法(Electrical Caries Monitoring)是一項用來基于電阻測量牙礦 物質含量的技術。電導測量法利用這樣的事實，即由于釉質和牙質脫礦質和侵蝕所造成的 充滿流體的孔隙區域比健全區域更為導電。隨著牙失去礦物質，由于孔隙增加，所以牙對 電流的阻力變得較弱。因此，患者牙的導電性的提高可指示脫礦質。一般對存在病變的齒 根表面進行研究。用真牙進行體內測定。測定6個月治療之前和之后的電阻變化。另外， 采用觸覺探測器(tactile probe)，對齒根表面進行傳統的齲齒評分(classical caries score)。以三分標度對硬度進行分類硬、韌或軟。在這種類型的研究中，通常用ECM測量 的電阻(數值越高越好)和根據觸覺探測器評分的病變硬度改善來報告結果。發明簡述
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預料不到地發現，與氟化物組合的堿性氨基酸(例如精氨酸)在減輕、修復或抑制 早期釉質病變中提供料想不到的益處，例如根據定量光誘導熒光法(QLF)或電子齲齒監測 器(ECM)所檢測。因此，與缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物相比，本發明的組合物可用于減 輕釉質早期病變(通過QLF或ECM測定)的方法。在無意受特定理論的束縛下，據推測，精氨酸有益作用中的重要因素是精氨酸和 其它堿性氨基酸可被某種類型的細菌代謝，例如血鏈球菌(S. sanguis)，血鏈球菌不是致齲 菌并且與致齲菌(例如變異鏈球菌(S.mutans))競爭牙上和口腔中的位置。精氨酸分解菌 (arginolyticbacteria)可以利用精氨酸和其它堿性氨基酸產生氨，因而使其環境的pH升 高，而致齲菌使糖代謝產生乳酸，這促使菌斑PH降低并且對牙產生脫礦質作用，最終導致 齲洞。一般認為經常使用本發明的組合物，隨時間的推移可導致精氨酸分解菌相對增加和 致齲菌相對減少，產生較高的菌斑PH，有效地使牙免除致齲菌及其不利作用。一般認為這種 PH升高作用可與氟化物在促進再礦化和加固牙釉質中的作用從機制上區別開來，并且是對 氟化物作用的補充。雖不考慮確切的機制，但卻預料不到地發現，在口腔護理制品中氟化物和堿性氨 基酸(例如精氨酸)的組合產生預料不到的益處，超出并且在質量上不同于用單獨包含有 效量的任一種化合物的組合物所觀察到的益處，所述益處體現在促進再礦化；在齲洞形成 過程發展到牙質之前修復早期釉質病變并因此促進口腔健康方面。此外還發現可以通過加 入小顆粒研磨劑進一步加強這種作用，所述研磨劑起有利于填補釉質中的微裂紋和牙質中 的微管的作用。因此，本發明包括治療或減輕早期釉質齲的方法，所述方法包括將有效量的口腔 用組合物應用于有需要的受治療者的口腔，所述口腔用組合物包含游離形式或鹽形式的堿 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物。在一個實施方案中，早期釉質齲通過定量光誘導熒光法(QLF)或電齲齒監測法 (ECM)進行檢測。在另一個實施方案中，本發明提供改善例如與早期釉質病變相關的QLF值或ECM 值的方法，該方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸(例如精氨酸)和有效 量的氟化物應用于有需要的受治療者的口腔。在另一個實施方案中，本發明提供防止齲洞的方法，所述方法包括測量患者的QLF 值或ECM值，并且改進這類患者的QLF值或ECM值以達到勝于使用不含精氨酸的氟化物或 使用不含氟化物的精氨酸可達到的程度。在另一個實施方案中，本發明提供減小存在的早期釉質病變的大小的方法，例如 通過QLF或ECM值所測定，所述方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸(例 如精氨酸)和有效量的氟化物應用于有需要的受治療者的口腔。在另一個實施方案中，本發明提供通過定期(例如每日)使用口腔護理制品以改 善全身健康(例如心血管健康)的方法，所述方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿 性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物應用于受治療者的口腔。發明詳述可以單獨、序貫或同時給予堿性氨基酸和氟化物。在一個實施方案中，將它們作為單一組合物(組合物1.0)的組成部分給予有需要的受治療者的口腔，所述組合物包含有效 量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸(例如精氨酸)和有效量的氟化物，例如下列組合物 中的任一種1. 0. 1.組合物1. 0，其中堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌酸、組 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。1. 0. 2.組合物1. 0或1. 0. 1，其中堿性氨基酸具有L-構型。1. 0. 3.前述組合物中的任一種，其以包含堿性氨基酸的二肽或三肽的鹽的形式提{共。1.0.4.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是精氨酸。1. 0. 5.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是L-精氨酸。1. 0. 6.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸是部分或完全鹽形式。1. 0. 7.組合物1. 0. 6，其中堿性氨基酸是精氨酸磷酸鹽。1. 0. 8.組合物1. 0. 6，其中堿性氨基酸是精氨酸鹽酸鹽的形式。1.0. 9.組合物1. 0. 6，其中堿性氨基酸是精氨酸硫酸鹽。1. 0. 10.組合物1. 0. 6，其中堿性氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。1.0.11.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸的鹽通過用酸或酸的鹽中和堿 性氨基酸在制劑中原位形成。1. 0. 12.前述組合物中的任一種，其中通過使堿性氨基酸中和形成堿性氨基酸的 鹽，以在與氟化物鹽混合前形成預混料。1. 0. 13.前述組合物中的任一種，其中堿性氨基酸存在的量相當于以游離堿形式 計算的堿性氨基酸重量占組合物總重量的約0. 約20%，例如約重量 約10%重 量。量。量。量。
1. 0. 14.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的7. 5%重
1. 0. 15.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的5%重量。 1. 0. 16.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的3. 75%重
1. 0. 17.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸存在的量約為組合物總重量的1. 5%重
1.0. 18.前述組合物中的任一種，其中氟化物鹽為氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟
磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、胺氟化物(例如N'-十八烷基亞丙基二胺-N，N，N'-(2-乙醇)_ 二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其組合。1.0. 19.前述組合物中的任一1.0. 20.前述組合物中的任一1.0. 21.前述組合物中的任一1.0.22.前述組合物中的任-
0.01%重量 約2%重量。1.0.23.前述組合物中的任-的約0.重量 約0. 2%重量。
種，其中氟化物鹽是氟磷酸鹽。 種，其中氟化物鹽是單氟磷酸鈉。 種，其中氟化物鹽是氟化鈉。 -種，其中氟化物鹽存在的量為組合物總重量的約
-種，其中氟化物鹽提供氟離子的量為組合物總重量
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1.0.24.前述組合物中的任一種，其中可溶性氟化物鹽提供氟離子的量由約 50ppm 到約 10，OOOppm 不等。1. 0. 25.前述組合物中的任一種，所述組合物是具有約IOOppm 約250ppm有效氟 離子的漱口劑。1. 0. 26.
氟離子的潔齒劑。
前述組合物中的任一種，所述組合物是具有約750ppm 約2000ppm有效罔子。罔子。 約7. 5
1. 0. 27.前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含約750ppm 約2000ppm氟
1. 0. 28.前述組合物中的任一種，其中所述組合物包含約IOOOppm 約1500ppm氟
1. 0. 29. 1. 0. 30. ,約9。 1. 0. 31. 1. 0. 32. 1. 0. 33. 1. 0. 34.
前述組合物中的任-前述組合物中的任-
4中，其中所述組合物包含約1450ppm氟離子。 -種，其中PH為約6 約9，例如約6…5 約7. 4或
前述組合物中的任-前述組合物中的任-前述組合物中的任-
-種，其中PH為約6. 5 約7. 4。 -種，其中PH為約6. 8和約7. 2。 -種，其中PH大致為中性。 前述組合物中的任一種，所述組合物還包含研磨劑或微粒 (particulate)01. 0. 35.最前一項的組合物，其中膠粘劑(adhesive)或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸 鈣(例如磷酸二鈣二水合物)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如硅凝膠)、氧化鐵、氧化 鋁、珍珠巖、塑料顆粒(例如聚乙烯)及其組合。1.0.36.最前一項的組合物，其中研磨劑或微粒選自磷酸鈣(例如磷酸二鈣二水 合物)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如硅凝膠)及其組合。1.0.37.前述組合物中的任一種，所述組合物包含研磨劑的量為組合物總重量的 約15%重量 約70%重量。1.0. 38.前述組合物中的任-顆粒研磨劑部分。1.0.39.前述組合物中的任-140。1.0.40.前述組合物中的任一種，其中陰離子表面活性劑選自a.高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽(fatty acid monoglyceridemonosulfate)的水 溶性鹽(例如氫化椰油脂肪酸的單硫酸化單甘油酯的鈉鹽，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺 酸鈉、椰油酸單甘油酯硫酸鈉(sodium cocomo-glyceride sulfate)),b.高級烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉，c.高級烷基醚硫酸鹽，例如式CH3 (CH2) mCH2 (OCH2CH2) n0S03X的高級烷基醚硫酸鹽， 其中m為6-16，例如10，η為1_6，例如2、3或4，X為Na或Κ(例如月桂基聚氧乙烯(2)醚 硫酸鈉(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na))，d.高級烷基芳基磺酸鹽(例如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉))，e.高級烷基磺基乙酸鹽(例如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)、1，2 二
種，所述組合物包含至少約5%的d50 < 5微米的小
-種，所述組合物的RDA小于約150，例如約40 約
7羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯、磺基月桂酸鹽(sulfocolaurate) (N_2_乙基月桂酸鈉磺 基乙酰胺)和月桂基肌氨酸鈉)，f.及其混合物。所謂“高級烷基”是指例如C6,烷基。在具體的實施方案中，陰離子表面活性劑選 自月桂基硫酸鈉和月桂基乙醚硫酸鈉(sodium etherlauryl sulfate)。1. 0. 41.前述組合物中的任一種，其中陰離子表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、月桂 基乙醚硫酸鈉及其混合物。1.0.42.前述組合物中的任一種，其中陰離子表面活性劑存在的量從約0.3%重 量到約4. 5%重量不等。1. 0. 43.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下的表面活性劑陽 離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑及其混合物。1. 0. 44.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含至少一種濕潤劑。1. 0. 45.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含至少一種選自以下的濕潤劑 甘油、山梨醇、木糖醇及其組合。1.0.46.前述另外的組合物中的任一種，所述組合物包含木糖醇。1.0.47.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含至少一種聚合物。1. 0. 48.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含至少一種選自以下的聚合物 聚乙二醇、聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或 多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)及其組合。1. 0. 49.前述組合物中的任一種，所述組合物包含樹膠條或樹膠碎片。1.0. 50.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含矯味劑、香料和/或著色劑。1.0.51.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含水。1.0.52.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下抗細菌劑鹵化 二苯醚(例如三氯生)、藥草提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、 百里酚、薄荷腦、桉樹腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食 子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、雙胍 (bisguanide)抗菌劑(例如氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如十六烷基氯 化吡啶輸(CPC)、苯扎氯銨、十四烷基氯化吡啶錫(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶輸 (TDEPC))、酚類抗菌劑、海克西定、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、salifluor、金屬 離子(例如鋅鹽、例如檸檬酸鋅、二價錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化劑(例如過氧 化氫、緩沖過硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、苯二甲酸及其鹽、單過氧苯二甲酸及其鹽和酯、硬脂酸 抗壞血酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹 醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、煙酸(nicin)制劑、亞氯酸鹽；以及前述任何的混合物。1.0.53.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含抗炎化合物，例如選自以下 宿主促炎因子的至少一種的抑制劑基質金屬蛋白酶(MMP)、環加氧酶(COX)、PGE2、白介素 1 (IL-I)、IL-I β轉化酶(ICE)、轉化生長因子β 1 (TGF-β 1)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、 透明質酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-KB)和IL-I受體相關激酶(IRAK)，例如選自阿司 匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、奈普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康、甲氯芬那 酸、去甲二氫愈創木酸(nordihydoguaiaretic acid)及其混合物。
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1．o．54．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含例如選自以下的抗氧化劑輔酶Qlo、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦一二巰基硫酮(dithi。thi。ne)及其混合物。
1．o．55．前述組合物中的任一種，其中抗微生物劑不易溶解。
1．o．56．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含三氯生。
1．o．57．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含三氯生和木糖醇。
1．o．58．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸鈣。
1．o．59．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含量為組合物總重量約o．01％重量一約5％重量的抗菌劑。
1．o．60．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含量為組合物總重量o．01％重量一1％重量的三氯生。
1．o．61．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含量為組合物總重量約o．3％的三氯生。
1．o．62．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含增白劑。
1．o．63．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下增白活性物質的增白劑過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其組合。
1．o．64．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如尿素過氧化物或過氧化物鹽或絡合物(例如過氧磷酸鹽(per。Xyph。Sphate)、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)。
1．o．65．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含防礙或阻止細菌附著的成分，例如S。1br。l或脫乙酰殼多糖。
1．o．66．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下的鈣源和磷酸鹽源(i)鈣一玻璃復合物(CalCium—glaSS C0mpleXe)，例如磷硅酸鈣鈉，和(i i)鈣一蛋白質復合物，例如酪蛋白磷酸肽一非晶型磷酸鈣。
1．o．67．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含可溶性鈣鹽，例如選自硫酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣及其組合。
1．o．68．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含生理上可接受的鉀鹽，例如其量有效降低牙質敏感性的硝酸鉀或氯化鉀。
1．o．69．前述組合物中的任一種，所述組合物還包含約o．1％一約7．5％生理上可接受的鉀鹽，例如硝酸鉀和／或氯化鉀。
1．o．70．前述組合物中的任一種，所述組合物為牙膏，其包含精氨酸鹽，例如精氨酸鹽酸鹽、精氨酸磷酸鹽或精氨酸碳酸氫鹽；三氯生；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；以及可溶性氟化物鹽，例如單氟磷酸鈉或氟化鈉。
1．o．71．前述組合物中的任一種，其當應用于口腔(例如刷牙)時有效地(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減輕、修復或抑制齲前釉質病變，例如根據定量光誘導熒光法(QLF)或電齲齒測量法(ECM)所測定，(iii)減少或抑制牙齒脫礦質并促進牙齒再礦化，(iV)減輕牙過敏，(V)減少或抑制齦炎，(Vi)促進潰瘍或創口愈合，(Vii)降低產酸細菌的水平，(viii)提高精氨酸分解菌的相對水平，(ix)抑制在口腔中形成微生物生物膜，(χ)在 糖刺激后提高和/或保持菌斑PH在至少PH 5. 5的水平，(Xi)減少菌斑積聚，(Xii)治療、 緩解或減輕口干燥，(xiii)清潔牙和口腔，(xiv)減少侵蝕，(XV)增白牙齒，(xvi)使牙齒 免除致齲菌；和/或(xvii)例如通過降低經由口腔組織引起的全身感染的可能性以增進包 括心血管健康在內的全身健康。1. 0. 72.通過將前述組合物任一種中所述成分混合獲得或可獲得的組合物。1.0.73.前述組合物中的任一種，所述組合物呈選自以下的形式漱口劑、牙膏、 潔牙膠(tooth gel)、牙粉、無研磨劑凝膠(non-abrasivegel)、摩絲、泡沫劑、口腔噴霧劑、 錠劑、含片、牙科用具和寵物護理制品。1.0.74.前述組合物中的任一種，其中組合物是牙膏。1. 0. 75.前述組合物中的任一種，其中組合物是牙膏，所述牙膏任選還包含以下的 一種或多種水、研磨劑、表面活性劑、發泡劑、維生素、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、抗微生 物劑、防腐劑、矯味劑、著色劑和/或其組合。1. 0. 76.前述組合物1. 0-1. 0. 73中的任一種，其中組合物是漱口劑。1.0.77.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含口腔清新劑、香料或矯味劑。1.0.78.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含抗牙垢劑。1.0.79.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含呈例如鈉鹽形式的聚磷酸鹽 (例如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽)或六偏磷酸鹽的抗牙垢劑。1. 0. 80.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含有效量的堿性氨基酸的鹽； 有效量的可溶性氟化物鹽；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；陰離子聚合物，例如甲 基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物；以及抗細菌劑，例如三氯生。1. 0. 81.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含有效量的堿性氨基酸的鹽； 抗細菌劑，例如三氯生；有效量的可溶性氟化物鹽；以及小顆粒研磨劑，以使得組合物的 RDA < 160，例如約40 約140，例如包含至少約5%，例如至少約20%的d50 < 5微米的研 磨劑，例如d50為約3 約4微米的二氧化硅。本發明還提供(i)包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物的組合制劑，用 于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變；和(ii)包含游 離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物的組合制劑，用于同時、序貫或單獨給予受治療者 口腔以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值。這類組合制劑是例如上述組合物或者1. 0. 82.包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物的組合制劑，用于同時、序 貫或單獨給予受治療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變。1. 0. 83.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸存在的量是組合制
劑總重量的0. 重量 20%重量。1.0.84.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸存在的量是組合制
劑總重量的重量 10%重量。1. 0. 85.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 86.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中精氨酸以無機含氧酸的鹽存在。1.0.87.前述實施方案的組合制劑，其中無機含氧酸是磷酸。1.0.88.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中作為可溶性氟化物鹽存在的氟
10化物的量是組合制劑總重量的0. 01%重量 2%重量。1.0.89.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中氟化物提供氟離子源的量在組 合制劑總重量中提供50-25，OOOppm重量的氟離子。1.0. 90.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中可溶性氟化物鹽或氟離子源選 自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。1. 0. 91.前述實施方案中任一項的組合制劑，所述組合制劑還包含無機酸的鈣鹽， 其中鈣鹽存在的量是組合制劑總重量的10%重量 60%重量。1. 0. 92.前述實施方案的組合制劑，其中鈣鹽是無機含氧酸的鹽。1.0.93.前述實施方案的組合制劑，其中鈣鹽包括磷酸鈣。1. 0. 94. 一種組合制，所述組合制劑包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化 物，用于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM 值。1. 0. 95.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸存在的量是組合制
劑總重量的0. 重量 20%重量。1. 0. 96.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸存在的量是組合制
劑總重量的重量 10%重量。1. 0. 97.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中堿性氨基酸包括精氨酸。1. 0. 98.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中精氨酸以無機含氧酸的鹽存在。1.0.99.前述實施方案的組合制劑，其中無機含氧酸是磷酸。1. 0. 100.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中作為可溶性氟化物鹽存在的氟 化物的量是組合制劑總重量的0. 01%重量 2%重量。1. 0. 101.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中氟化物提供氟離子源的量在組 合制劑總重量中提供50-25，OOOppm重量的氟離子。1. 0. 102.前述實施方案中任一項的組合制劑，其中可溶性氟化物鹽或氟離子源選 自氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。1.0. 103.前述實施方案中任一項的組合制劑，所述組合制劑還包含無機酸的鈣 鹽，其中鈣鹽存在的量是組合制劑總重量的10%重量 60%重量。1. 0. 104.前述實施方案的組合制劑，其中鈣鹽是無機含氧酸的鹽。1. 0. 105.前述實施方案的組合制劑，其中鈣鹽包括磷酸鈣。因此，本發明提供一種治療或減輕早期釉質齲的方法(方法1)，所述方法包括 將有效量的包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用組合物或組 合制劑應用于口腔，例如其中堿性氨基酸是精氨酸，例如其中組合物或組合制劑是前述 1. 0. 1-105中的任一種。1. 0. 106. 一種方法，其中早期釉質齲通過定量光誘導熒光法(QLF)或電齲齒監測 法(ECM)進行檢查。1.0. 107. 一種改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括 將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸堿性氨基酸、精氨酸和有效量的氟化物應用于 受治療者的口腔。1. 0. 108.前述方法，其中堿性氨基酸是精氨酸。
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1. 0. 109. 一種防止齲洞的方法，所述方法包括測量患者的QLF值或ECM值，并且改 進這類患者的QLF值或ECM值以達到勝于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精 氨酸可達到的程度。1. 0. 110. 一種減小存在的早期釉質病變的大小的方法，所述方法包括將有效量的 堿性氨基酸和有效量的氟化物應用于受治療者的口腔。1. 0. 111.前述方法，其中堿性氨基酸是精氨酸。1. 0. 112. 一種通過定時使用口腔護理制品增進全身健康的方法，所述方法包括將 有效量的堿性氨基酸和有效量的氟化物應用于受治療者的口腔。1. 0. 113.前述方法，其中堿性氨基酸是精氨酸。1.0.114.上文中描述的方法，所述方法另還有效地a.減少或抑制齲齒的形成，b.減少或抑制牙齒脫礦質并促進牙齒再礦化，c.減輕牙過敏，d.減少或抑制齦炎，e.促進口腔中潰瘍或創口愈合，f.降低產酸細菌的水平，g.提高精氨酸分解菌的相對水平，h.抑制口腔中形成微生物生物膜，i.在糖刺激后提高和/或保持菌斑pH為至少約pH5. 5的水平，j.減少菌斑積聚，k.治療、緩解或減輕口干燥，1.增白牙齒，m.增進包括心血管健康在內的全身健康，η.減少牙侵蝕，ο.為牙齒免除或防止致齲菌，和/或ρ·清潔牙和口腔。本發明還提供堿性氨基酸在制備用于前述方法中的組合物或組合制劑中的用途， 例如，(i)游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨給予受治 療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變的組合制劑中的用途；(ii)游離形式或鹽形式 的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔以減小早期釉質病 變的大小的組合制劑中的用途；和(iii)游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備 用于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔以改善全身健康的組合制劑中的用途，例如1. 0. 115.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨 給予受治療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變的組合物或組合制劑中的用途。其中 早期釉質病變通過定量光誘導熒光法(QLF)或電齲齒監測法(ECM)進行檢查。1. 0. 116.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨 給予受治療者口腔以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值的組合物或組合制劑中的 用途。1.0. 117.權利要求40的用途，其中堿性氨基酸是精氨酸。
1. 0. 118.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備組合物或組合制劑中 的用途，所述組合物或組合制劑用于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔，通過測量患者的 QLF值或ECM值，并且改進這類患者的QLF值或ECM值以達到勝于使用不含精氨酸的氟化物 或使用不含氟化物的精氨酸可達到的程度而防止齲洞。1.0. 119.前述用途，其中堿性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是組合制劑總重量
的0. 重量 20%重量。1. 0. 120.前述用途，其中作為可溶性氟化物鹽存在的氟化物的量是組合制劑總重
量的0.01%重量 2%重量。1. 0. 121.前述用途，其中氟化物作為氟離子源存在的量在組合制劑總重量中提供 50-25，OOOppm重量的氟離子。1.0. 122.前述用途，其中可溶性氟化物鹽或氟離子源選自氟化鈉、單氟磷酸鈉及 其混合物。1.0.123.前述用途，其中組合物或組合制劑還包含占組合制劑總重量的10% 60%重量的鈣鹽。1.0.124.前述用途，其中鈣鹽是無機含氧酸的鹽。1.0.125.前述用途，其中鈣鹽包含磷酸鈣。1. 0. 126.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨 給予受治療者口腔以減小早期釉質病變的大小的組合制劑中的用途。1. 0. 127.前述用途，其中堿性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是組合制劑總重量 的0. 重量 20%重量，作為可溶性氟化物鹽存在的氟化物的量是組合制劑總重量的 0.01%重量 2%重量或在組合制劑總重量中提供50-25，OOOppm重量的氟離子。1. 0. 128.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨 給予受治療者口腔以改善全身健康的組合制劑中的用途。1. 0. 129.前述用途，其中堿性氨基酸包括精氨酸，且存在的量是組合制劑總重量 的0. 重量 20%重量，作為可溶性氟化物鹽存在的氟化物的量是組合制劑總重量的 0.01%重量 2%重量或在組合制劑總重量中提供50-25，OOOppm重量的氟離子。已經發現，上述組合制劑和組合物因此可用于治療、減輕或抑制早期釉質病變，和 /或以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值，并且當如此使用時產生預料不到的有益 效果。因此，根據涉及提供活性組分或成分的不同組合，優選其在該組合物內的相應量的本 發明的一個或多個方面，口腔護理技術從業人員可預見的是，可從制劑以及口腔護理組合 物(例如潔齒劑)的使用中，產生多種不同卻出人意料的技術效果和優勢。活性成分的水平將隨遞送系統和具體活性物質的性質而改變。例如，堿性氨基酸 可存在的水平為例如約0. 重量 約20%重量(用游離堿的重量表示)，例如，對于漱口 劑為約0. 重量 約3%重量，對于日用牙膏為約重量 約10%重量或對于專業或處 方治療制品為約7%重量 約20%重量。氟化物可存在的水平為例如約25 約25，OOOppm, 例如，對于漱口劑為約25 約250ppm，對于日用牙膏為約750 約2，OOOppm，或對于專業 或處方治療制品為約2，000 約25，OOOppm0抗菌劑水平可類似地變化，例如，用于牙膏的 水平為比用于漱口劑的高約5倍 約15倍。例如，三氯生漱口劑可含有例如約0. 03%重量 的三氯生，而三氯生牙膏可含有約0. 3%重量的三氯生。
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堿件氨基酸可用于本發明組合物和方法的堿性氨基酸不僅包括天然存在的堿性氨基酸，例如 精氨酸、賴氨酸和組氨酸，而且還包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸，其是水溶 性的，并且提供PH約7或更高的水溶液。因此，堿性氨基酸包括但不限于精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌酸、組氨酸、二 氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽或其組合。在一個具體實施方案中，堿性氨基酸選自精氨酸、瓜 氨酸和鳥氨酸。在某些實施方案中，堿性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸或其鹽。在一些實施方案中，堿性氨基酸包括至少一種在精氨酸脫亞胺酶系統中產生的 中間體。在精氨酸脫亞胺酶系統中產生的中間體可用于口腔護理組合物，為齲齒控制和 /或預防提供菌斑中和作用。精氨酸是可存在于口腔內的天然堿性氨基酸。口中的精氨 酸可被某些牙菌斑細菌菌株用于其生存，例如血鏈球菌、格氏鏈球菌(S. gordonii)、副 血鏈球菌(S.parasanguis)、鼠鏈球菌(S. rattus)、米氏鏈球菌(S. milleri)、咽峽炎鏈 球菌(S. anginosus)、糞鏈球菌(S. faecalis)、內氏放線菌(A. naeslundii)、齲齒放線菌 (A. odonolyticus)、纖維二糖乳桿菌(L. cellobiosus)、短乳桿菌(L. brevis)、發酵乳桿菌 (L. fermentum)、牙齦卟啉單胞菌(P. gingivalis)和齒垢密螺旋體(T. denticola)。這類生 物可能在可存在于靠近牙齒表面區域的酸性環境中死亡，在該區域中產酸和耐酸致齲菌株 可利用糖產生有機酸。因此，這些精氨酸分解菌株可將精氨酸分解成氨以提供用于存活的 堿度，并且還緩沖菌斑并產生對致齲系統不利的環境。這類精氨酸分解生物可通過稱為“精氨酸脫亞胺酶系統”的內部細胞酶途徑系統 使精氨酸分解代謝，由此在該途徑中形成中間體。在該途徑中，L-精氨酸可被精氨酸脫亞 胺酶分解成L-瓜氨酸和氨。然后L-瓜氨酸可在無機磷酸鹽的存在下被鳥氨酸轉氨甲酰酶 (ornithanetrancarbamylase)分解成L-鳥氨酸和氨甲酰磷酸。接著，氨基甲酸激酶可分 解氨甲酰磷酸形成另一個氨分子和二氧化碳，而且在此過程中還形成ATP (腺苷5'-三磷 酸)。ATP可被精氨酸分解菌用作生長能源。因此，當精氨酸脫亞胺酶系統被利用時，可產 生兩個分子的氨。在一些實施方案中，已經發現，氨可有利于中和口腔菌斑pH以控制和/或防止齲 齒。本發明的一些實施方案的口腔護理組合物可以包括在精氨酸脫亞胺酶系統中產 生的中間體。這類中間體可以包括瓜氨酸、鳥氨酸和氨甲酰磷酸。在一些實施方案中，其它 的護理組合物包含瓜氨酸。在一些實施方案中，口腔護理組合物包含鳥氨酸。在一些實施方 案中，口腔護理組合物包含氨甲酰磷酸。在其它實施方案中，口腔護理組合物包含瓜氨酸、 鳥氨酸、氨甲酰磷酸和/或由精氨酸脫亞胺酶系統產生的其它中間體的任何組合。口腔護理組合物可以包括有效量的上述中間體。在一些實施方案中，口腔護理組 合物包括約lmmol/L 約lOmmol/L中間體。在其它實施方案中，口腔護理組合物包括約 3mmol/L 約7mmol/L中間體。在其它實施方案中，口腔護理組合物包括約5mmol/L中間 體。預期本發明的組合物用于口內的局部用途，因此所提供的用于本發明的鹽的量和 濃度對于這類用途應該是安全的。合適的鹽包括本領域已知為藥學上可接受的鹽，就所提
14供的量和濃度而言所述鹽一般被視為生理上可接受的。生理上可接受的鹽包括衍生自藥學 上可接受的無機或有機的酸或堿的鹽，例如由形成生理上可接受的陰離子的酸所形成的酸 加成鹽，例如鹽酸鹽或溴化物鹽；以及由形成生理上可接受的陽離子的堿所形成的堿加成 鹽，例如衍生自鉀和鈉等堿金屬或鈣和鎂等堿土金屬的鹽。生理上可接受的鹽可以采用本 領域的標準方法獲得，例如通過使足夠堿性的化合物(例如胺)與合適的酸反應，得到生理 上可接受的陰離子。在各種實施方案中，堿性氨基酸存在的量為組合物總重量的約0.5%重量 約 20%重量、為組合物總重量的約重量 約10%重量，例如為組合物總重量的約1. 5%重 量、約3. 75%重量、約5%重量或約7. 5%重量。RDA :RDA是放射件牙質磨損法(radioactive dentin abrasion)的縮寫，是一種 磨蝕度的相對測量法。通常，將拔出的人牙或牛牙用中子流輻照，裝在甲基丙烯酸甲酯(骨 膠)上，剝離釉質，插入刷牙機內，按照美國牙醫協會(American Dental Association,ADA) 標準(參比牙刷，壓力150g，沖程1500，水牙膏漿4 1)擦刷。然后測量并記錄漂洗水 的放射性。對于實驗對照，試驗用由焦磷酸鈣制成的ADA參比牙膏重復進行，將該測量值設 為100以使相對比例標準化。氟離子源口腔護理組合物還包含一種或多種氟離子源，例如可溶件氟化物鹽。 多種產氟離子物質可在本發明組合物中用作可溶性氟化物的來源。合適的產氟離子物質 的實例可參見Briner等人的美國專利第3，535，421號；Parran，Jr.等人的美國專利第 4，885，155號和Widder等人的美國專利第3，678，154號，所述專利通過引用結合到本文中。代表性的氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸 鈉、氟硅酸銨、胺氟化物、氟化銨及其組合。在某些實施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟 化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。在某些實施方案中，本發明的口腔護理組合物還可含有提供氟離子源或氟的成 分，其量足以供應約25ppm 約25，OOOppm的氟離子，一般至少約500ppm，例如約500ppm 約2000ppm，例如約IOOOppm 約1600ppm，例如約1450ppm。氟化物的適當水平將取決于 具體應用。例如，漱口劑通常可具有約IOOppm 約250ppm氟化物。普通消費者使用的牙 膏通常可具有約IOOOppm 約1500ppm，兒童牙膏略微較少。專業應用的潔齒劑或牙貼片 (coating)可具有高達約5，OOOppm或甚至約25，OOOppm氟化物。氟離子源可加入本發明組合物的水平在一個實施方案中約0. 01%重量 約10% 重量，或在另一個實施方案中約0. 03%重量 約5%重量，在另一個實施方案中為組合物 的約0. 重量 約重量。顯然，提供適當氟離子水平的氟化物鹽的重量將根據鹽中反 離子的重量而變化。研磨劑本發明的組合物可包含磷酸鈣研磨劑，例如磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二鈣二水合物(CaHPO4 · 2H20，本文有時亦稱DiCal)或焦磷酸鈣。 或者碳酸鈣，特別是沉淀碳酸鈣，可以用作研磨劑。組合物可以包含一種或多種另外的研磨劑，例如二氧化硅研磨劑，例如平均粒徑 高達約20微米的沉淀二氧化硅，例如由J. M. Huber銷售的Zeodent 115 。其它有用的研 磨劑還包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其它硅質材料或其組合。
本文有用的二氧化硅研磨劑磨光材料以及其它研磨劑的平均粒徑范圍一般為約 0. 1至約30微米之間，約5至約15微米之間。二氧化硅研磨劑可得自沉淀二氧化硅或硅膠， 例如二氧化硅干凝膠，參見Pader等人的美國專利第3，538，230號及Digiulio的美國專利 第3，862，307號，兩份專利都通過引用結合到本文中。具體的二氧化硅干凝膠以Syloic^m 商品名由W. R. Grace & Co.，Davison化學分部銷售。沉淀二氧化硅材料包括以Zeodent 的商品名由J. M. Huber Corp.銷售的沉淀二氧化硅材料，包括帶有Zeodent 115和119名 稱的二氧化硅。這些二氧化硅研磨劑參見Wason的美國專利第4，340，583號，該專利通過 引用結合到本文中。在某些實施方案中，用于本發明口腔護理組合物實踐中的研磨材料包括吸油值小 于約100cc/100g 二氧化硅且范圍為約45cc/100g 約70cc/100g 二氧化硅的硅膠和沉淀 非晶型二氧化硅。吸油值采用ASTA Rub-Out方法D281進行測量。在某些實施方案中，二 氧化硅是平均粒徑約3微米 約12微米和約5微米 約10微米的膠粒。在一個具體的實施方案中，研磨材料包含大部分極微小的顆粒，例如其d50 < 5微 米，例如d50約3 約4微米的小顆粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC43⑧(Ineos)。這 類小顆粒特別適用于目標在于減少過敏性的制劑。小顆粒組分可與第二種較大的顆粒研磨 劑組合存在。在某些實施方案中，例如制劑包含約3% 約8% SPS和約25% 約45%常 規研磨劑。特別適用于本發明實踐的低吸油量二氧化硅研磨劑以SylodentXWA 的商品名由 W. R. Grace & Co.的Davison化學分部，Baltimore，Md. 21203銷售。Sylodent 650XWA 這種 二氧化硅水凝膠，由含水量為29%重量、直徑平均為約7微米 約10微米且吸油量小于約 70cc/100g 二氧化硅的膠態二氧化硅顆粒組成，是可用于本發明實踐中的低吸油量二氧化 硅研磨劑的實例。存在于本發明口腔護理組合物的研磨劑的濃度為約10%重量 約60% 重量，在其它實施方案中約20重量 約45%重量，在另一個實施方案中約30 約50%重 量。在一些實施方案中，將堿性氨基酸摻入具有包含碳酸鈣、特別是沉淀碳酸鈣作為 研磨劑的基礎制劑的潔齒劑組合物中。L-精氨酸和精氨酸鹽例如精氨酸碳酸氫鹽本身具有 顯著苦味，在水溶液中還可能出現魚腥味。因此，預計當按賦予防齲功效和減輕敏感性的有 效濃度，通常按以潔齒劑總重量計為2%重量 10%重量的量，將L-精氨酸或精氨酸鹽摻 入口腔護理制品(例如潔齒劑)中時，與不加入L-精氨酸或精氨酸鹽的相同制劑相比，潔 齒劑的味道和口感將下降。然而，按照本發明這個方面預料不到地發現，將L-精氨酸或精氨酸鹽加入包含碳 酸鈣的基礎潔齒劑中時，可以使來自潔齒劑的味道和口感顯著更好，并且提高消費者對該 制品的總體認可。增加發泡量的試劑本發明的口腔護理組合物還可包含增加刷口腔時所產生的泡沫量的試劑。增加泡沫量的試劑的說明性實例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不 限于藻酸鹽聚合物。聚氧乙烯可以增加本發明口腔護理載體組分所產生的泡沫量和泡沫稠度。聚氧乙 烯通常亦稱聚乙二醇(“PEG”)或聚環氧乙烷。適用于本發明的聚氧乙烯的分子量可為約
16200，000 約7，000, 000。在一個實施方案中，分子量可為約600，000 約2，000, 000，在另 一個實施方案中約800, 000 約1，000，000。Polyox 是由Union Carbide生產的高分子 量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以存在的量占本發明口腔護理組合物的口腔護理載體組分的約
重量 約90%重量，在一個實施方案中約5%重量 約50%重量，在另一個實施方案中約 10%重量 約20%重量。口腔護理組合物中發泡劑的劑量(即單劑量)為約0.01%重量 約0. 9%重量、約0. 05%重量 約0. 5%重量，在另一個實施方案中約0. 重量 約0. 2%重量。表面活件劑可用于本發明的組合物可含有陰離子表面活性劑，例如i.高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽，例如氫化椰油脂肪酸的單硫酸化單 甘油酯的鈉鹽，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸鈉、椰油酸單甘油酯硫酸鈉，ii.高級烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉，iii.高級烷基醚硫酸鹽，例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高級烷基醚硫酸 鹽，其中m為6-16，例如10，η為1_6，例如2、3或4，X為Na或K，例如月桂基聚氧乙烯(2) 醚硫酸鈉(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)。iv.高級烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)。v.高級烷基磺基乙酸鹽，例如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)、1，2 二 羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯、磺基月桂酸鹽(N-2-乙基月桂酸鈉磺基乙酰胺)和月桂 基肌氨酸鈉。所謂“高級烷基”是指例如C6,烷基。在一個具體的實施方案中，陰離子表面活性 劑選自月桂基硫酸鈉和月桂基乙醚硫酸鈉。陰離子表面活性劑可以有效量存在，例如>制劑的0.01%重量，但是濃度不應刺 激口腔組織，例如< 10%，最佳濃度取決于具體制劑和具體的表面活性劑。例如，所使用的 濃度或漱口劑通常約為用于牙膏的1/10。在一個實施方案中，陰離子表面活性劑存在于牙 膏的量從約0. 3%重量到約4. 5%重量不等，例如約1. 5%。本發明的組合物可任選含有表面活性劑的混合物，其包含陰離子表面活性劑和可 以是陰離子、陽離子、兩性離子或非離子的其它表面活性劑。一般而言，表面活性劑是在大 的PH范圍內適度穩定的表面活性劑。有關表面活性劑更全面的描述參見例如Agricola等 人的美國專利第3，959，458號；Haefele的美國專利第3，937，807號；以及Gieske等人美 國專利第4，051，234號，其通過引用結合到本文中。在某些實施方案中，本文有用的陰離子表面活性劑包括烷基中具有約10 約18 個碳原子的烷基硫酸酯的水溶性鹽和具有約10 約18個碳原子的脂肪酸磺化單甘油酯 的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉和椰油酸單甘油酯磺酸鈉(sodium coconut monoglyceridesulfonate)是這一類型的陰離子表面活性劑的實例。也可使用陰離子表面 活性劑的混合物。在另一個實施方案中，可用于本發明的陽離子表面活性劑可從廣義上定義為具有 一條含有約8 約18個碳原子的長烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物，例如月桂基三甲基
氯化銨、十六烷基氯化吡啶輸、十六烷基三甲基溴化銨、二異丁基苯氧基乙基二甲基芐基氯
17化銨、椰油基烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基氟化吡啶鍋 1及其混合物。說明性的陽離子表面活性劑參見Briner等人的美國專利第3，535，421號中的季 銨氟化物，其通過引用結合到本文中。某些陽離子表面活性劑可以在組合物中起殺菌劑的 作用。可用于本發明組合物的說明性的非離子表面活性劑可從廣義上定義為由氧化烯 基團(親水性質)與可以是脂族性質或烷基芳族性質的有機疏水化合物縮合所產生的化合 物。合適非離子表面活性劑的實例包括但不限于聚氧丙烯(Pluronics)、烷基酚的聚環氧乙 烷縮合物、由環氧乙烷與環氧丙烷和乙二胺的反應產物縮合衍生的產物、脂族醇的環氧乙 烷縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞砜及這些物質的混合物。在某些實施方案中，用于本發明的合成兩性離子表面活性劑可在廣義上定義為脂 族季銨、憐和锍化合物的衍生物，其中脂族基團可以是直鏈或支鏈，且其中脂族取代基之一 含有約8 約18個碳原子，并且一個含有陰離子水增溶性基團，例如羧基、磺酸根、硫酸根、 磷酸根或膦酸根。適于包括在組合物中的表面活性劑的說明性實例包括但不限于烷基硫酸 鈉、月桂酰肌氨酸鈉、椰油酰胺基丙基甜菜堿和聚山梨醇酯20及其組合。在一個具體的實施方案中，用于本發明方法的組合物包含月桂基硫酸鈉。表面活性劑或相容的表面活性劑的混合物可存在于本發明組合物中的量占總組 合物的約0. 約5.0%，在另一個實施方案中約0.3%重量 約3.0%重量，在另一個實 施方案中約0. 5%重量 約2. 0%重量。矯味劑本發明的口腔護理組合物還可包含矯味劑。用于本發明實踐中的矯味劑包括但不 限于精油以及各種矯味用的醛、酯、醇和類似物質。精油的實例包括留蘭香油、薄荷油、冬青 油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬郁蘭油、肉桂油、檸檬油、酸檸檬油、葡萄柚油和橙 皮油。同樣有用的還有諸如薄荷腦、香芹酮和茴香腦等化學品。某些實施方案采用薄荷油 和留蘭香油。按約0. 重量 約5%重量和約0.5%重量 約1. 5 %重量的濃度將矯味劑 摻入口腔用組合物中。個人口腔護理組合物劑量(即單劑量)中矯味劑的劑量為約
0.001-0. 05%重量，在另一個實施方案中約0. 005%重量 約0. 015%重量。螯合劑本發明的口腔護理組合物還可任選包括一種或多種能夠使存在于細菌細胞壁的 鈣形成絡合物的螯合劑。鈣的這種結合削弱細菌細胞壁并且增加細菌溶解。適于用作本發明螯合劑的另一組試劑是可溶性焦磷酸鹽。用于本發明組合物的焦 磷酸鹽可以是任何的堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿 金屬二酸焦磷酸鹽、三堿金屬一酸焦磷酸鹽及其混合物，其中堿金屬為鈉或鉀。鹽以其水 合和非水合兩種形式使用。用于本發明組合物的有效量的焦磷酸鹽一般足以提供至少約
1.0%重量的焦磷酸根離子、約1. 5%重量 約6%重量、約3. 5%重量 約6%重量的這類 罔子。聚合物本發明的口腔護理組合物還任選包含一種或多種聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯 甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖膠，例如黃原膠或角叉菜膠)。可以其游離酸或部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀和鈉)或銨鹽的 形式提供酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝膠。特別當在任何潔齒劑組分中包括非陽離子抗細菌劑或例如三氯生的抗細菌劑時， 還優選包括約0. 05% 約5%增強劑，所述增強劑增強抗細菌劑的遞送與保持到及其保持 在口腔表面。這類用于本發明的增強劑參見美國專利第5，188，821和5，192，531號；以及 包括合成的陰離子聚合的聚羧酸鹽，例如1 4 4 1馬來酸酐或馬來酸與其它可聚合 烯鍵式不飽和單體的共聚物，優選分子量(M.W.)為約30，000 約1，000，000、最優選約 30，000 約800，000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐。可以獲得這些共聚物，例如Gantrez.， 例如 AN 139 (分子量 500，000)、AN 119 (分子量 250，000)，優選獲自 ISP Technologies, Inc.，Bound Brook, N. J. 08805的S-97藥用級(分子量700，000)。增強劑當存在時，其存 在的量的范圍為約0. 05%重量 約3%重量。其它有效聚合物包括例如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)或乙烯的1 1共聚物，后者例如可按Monsanto EMA No. 1103獲得，分子量10，000，EMA Grade 61 ；以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸 羥乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共 聚物。合適的一般為含有活化的碳_碳烯烴雙鍵和至少一個羧基的聚合的烯烴式或烯 鍵式不飽和羧酸，也就是含有烯烴雙鍵的酸，所述雙鍵由于其以相對于羧基的α-β位或 作為末端亞甲基的組成部分存在于單體分子中而易于起聚合作用。說明性的這類酸為丙 烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic acid)、α -氯丙烯酸、巴豆酸、β -丙烯酰氧丙 酸、山梨酸、α-氯山梨酸(alpha-chlorsorbic acid)、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康 酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α “苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-環己基 丙烯酸、當歸酸、傘形酸、富馬酸、馬來酸及其酐。可與這類羧酸單體共聚合的其它不同的烯 烴單體包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、馬來酸二甲酯等。共聚物含有對于水溶性來說是足夠的羧 基鹽基團。另一類的聚合物試劑(polymeric agent)包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或 不飽和磺酸及其鹽的均聚物的組合物，特別是其中聚合物基于不飽和磺酸，所述不飽和磺 酸選自丙烯酰胺基烷烴磺酸，例如分子量為約1，000 約2，000，000的2-丙烯酰胺2甲基 丙烷磺酸，參見Zahid的美國專利第4，842，847號(1989年6月27日)，其通過引用結合到 本文中。其它有用的聚合物試劑類別包括聚氨基酸，特別是含有按比例的陰離子表面活性 氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸)的聚氨基酸，參見Sikes等人的美國專利第 4，866，161號，其通過引用結合到本文中。在制備口腔護理組合物時，有時必需加入一些增稠劑以提供需要的稠度或者穩定 或提高制劑的性能。在某些實施方案中，增稠劑為羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖 維素和纖維素醚的水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。還可摻入天 然樹膠，例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和西黃蓍膠。膠態硅酸鎂鋁或細碎的二氧化硅可用 作增稠組合物的組分，以進一步改進組合物的質地。在某些實施方案中，按占總組合物約 0. 5% 約5. 0%重量的量使用增稠劑。
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酶本發明的口腔護理組合物還可任選包含一種或多種酶。有用的酶包括任何可獲得 的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內切糖苷酶、淀粉酶、mutanase、脂肪酶和黏蛋白酶或其相容的混 合物。在某些實施方案中，所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、內切糖苷酶和mutanase。在另一個 實施方案中，所述酶是番木瓜酶、內切糖苷酶或葡聚糖酶和mutanase的混合物。適用于本 發明的另外的酶參見Dring等人的美國專利第5，000，939號；美國專利第4，992，420號；美 國專利第4，355，022號；美國專利第4，154，815號；美國專利第4，058，595號；美國專利第 3，991，177號；以及美國專利第3，696，191號，它們全部通過引用結合到本文中。本發明中 若干相容酶的酶混合物在一個實施方案中占約0. 002% 約2. 0%，或在另一個實施方案 中占約0. 05% 約1.5%，或在又一個實施方案中占約0. 約0.5%。水水也可存在于本發明的口腔用組合物中。在制備商業化口腔用組合物中所采用的 水應是去離子水，并且不含有機雜質。水通常構成組合物的其余部分，占口腔用組合物的約 10% 約90%、約20% 約60%或約10% 約30%重量。這種含水量包括所加入的游離 水加上與其它物質一起(例如與山梨醇或本發明的任何組分)一起引入的水。濕潤劑在口腔用組合物的某些實施方案中，還需要摻入濕潤劑以防止組合物在暴露于空 氣中時硬化。某些濕潤劑還可賦予潔齒劑組合物所需要的甜味或香味。基于純的濕潤劑計 算，在一個實施方案中濕潤劑一般占潔齒劑組合物的約15% 約70%重量，或在另一個實 施方案中占約30% 約65%重量。合適的濕潤劑包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它 多元醇和這些濕潤劑的混合物。在某些實施方案中，甘油和山梨醇的混合物可用作本文的 牙膏組合物的濕潤劑組分。除上述組分以外，本發明的實施方案可含有多種任選的潔齒劑成分，其中一些見 下文。例如，任選的成分包括但不限于膠粘劑、起泡劑、矯味劑、甜味劑、其它防菌斑劑、研磨 劑和著色劑。這些和其它任選的組分的更多詳情參見Majeti的美國專利第5，004, 597號； Agricola等人的美國專利第3，959，458號和Haefele的美國專利第3，937，807號，所述所 有專利都通過弓I用結合到本文中。制備方法本發明的組合物可采用口腔用制品領域常見的方法制備。在一個說明性實施方案中，口腔護理組合物通過用酸(例如磷酸、鹽酸或碳酸)中 和或部分中和凝膠相中的精氨酸并且混合形成預混料1來制備。將活性物質例如維生素、CPC、氟化物、研磨劑和任何其它所需的活性成分加入預 混料1中，混合形成預混料2。如果最終制品為牙膏，則將磷酸二鈣或二氧化硅等牙膏基料加入預混料2后混 合。使最終的漿料形成口腔護理制品。可將本發明的組合物和方法摻入到口腔用組合物中用于口齒護理，例如牙膏、透 明牙膏、凝膠劑、口腔沖洗劑、噴霧劑和口香糖。本發明提供與缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物相比，減輕釉質早期病變(通過QLF或ECM測定)的方法。這些方法另外還減少口腔中的有害細菌，例如減少或抑制齦炎、降低產酸細菌的 水平、提高精氨酸分解菌的相對水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、在糖刺激后提高和 /或保持菌斑PH為至少約pH5. 5的水平、減少菌斑積聚和/或清潔牙和口腔的方法。最后，通過提高口內pH和阻止病原細菌，本發明方法可用于促進潰瘍或創口愈
I=I O促進口腔健康還對全身健康提供益處，因為口腔組織可能是全身感染的進口。良 好的口腔健康與包括心血管健康在內的全身健康相關。本發明的組合物和方法提供特殊益 處，因為堿性氨基酸，尤其精氨酸，是供應NO合成途徑的氮源，因此促進口腔組織中的微循 環。提供程度較低的酸性口腔環境還有助于減輕胃痛，并產生對與胃潰瘍有關的螺桿菌屬 (Heliobacter)較為不利的環境。特定免疫細胞受體(例如T細胞受體)的高表達一般需 要精氨酸，使得精氨酸可提高有效的免疫應答。本發明的組合物和方法因此可用于加強包 括心血管健康在內的全身健康。如本文各處使用，范圍用作描述在該范圍內各個和每個值的簡寫。范圍內的任何 值可以被選作該范圍的端點。此外，本文引用的所有參考文獻以其全部內容通過引用結合 到本文中。如果本說明書與引用文獻中的定義存在沖突，則以本說明書為準。業已知曉的 是，當描述制劑時，根據其成分對其進行描述，這在本領域是尋常的，盡管如此，在制備、儲 存和使用實際制劑時，其中的這些成分可相互之間起反應，并且意欲所述制劑涵蓋這樣的 制品。以下實施例進一步描述和闡述本發明范圍內的闡述性實施方案。所述實施例只是 為了說明而給出，而不應理解為限制本發明，因為在沒有背離本發明精神和范圍的情況下 許多變化都是有可能的。除了在本文顯示和描述的改變之外，本發明的各種改變應該對本 領域技術人員顯而易見并且旨在落入所附的權利要求內。
實施例實施例1-在再礦化中的功效在脫礦質/再礦化的臨床研究中，以不含精氨酸的磷酸二鈣/氟化物制劑為對照， 對經中和的磷酸二鈣/精氨酸磷酸鹽/氟化物制劑進行了試驗。口內脫礦質-再礦化研究(intra-oral demin-remin study)是一項短期研究，用 來評價防齲技術。在該模型中，釉質樣本經歷在口中的脫礦質和再礦化的條件。脫礦質條 件通過將樣本浸漬在糖溶液中而產生。致齲菌形成酸，引起PH下降。在此模型中，制備已 打磨平成鏡面拋光的牛樣本塊。采用微型硬度計測量處于基線(Ml)狀態的釉質樣本的硬 度。顯微硬度計利用鑲鉆探子，用已知的恒負載在釉質樣本上刻痕。刻痕長度與釉質硬度負 相關。釉質硬度與礦物質含量正相關。樣本用滌綸網覆蓋，然后安裝在固位器(retainer) 上。樣本每天被磨損24小時達5天。在5天時間內，研究小組每天四次將其固位器浸在蔗 糖溶液中。這種處理引起PH波動。在將固位器安裝在口內的時間內，研究小組每天兩次用 指定潔齒劑刷牙。5天后，從固位器上取出樣本，進行顯微硬度測量(M2)。還可進一步對菌 斑的菌斑生態或菌斑代謝測量值進行分析。由于高致齲條件是通過將樣本浸漬在糖中每天 四次而產生的，因此在5天的處理后，大部分處理趨于經歷礦物質凈損失，因此，稱為“脫礦
21制劑
Dical+250MFP Dical+1450MFP
%礦物質變化 -12. 7 -1. 87 +8. 27
質-再礦化模型(demin-remin model)”。最佳處理損失最少量的礦物質。然而，存在這樣 的情形，即用特別有效的處理時獲得硬度的凈增加。 統計分析是采用受治療者和處理作為因素的雙因素分析。結果可表示為％硬度 變化(M2-M1)/MlxlOO或硬度凈變化M2-M1。如果變化百分比用作測量反應，則進行雙因素 ANOVA分析。如果采用硬度凈變化，則進行使用Ml作為協變量的雙因素ANCOVA分析。如果 達到95%置信水平，則差異被視為顯著。通常包括250ppm氟化物(或無氟化物)和具有氟 化物標準水平的潔齒劑作為陰性對照和陽性對照，用來證實該模型的有效性。陽性對照中 氟化物水平最常為1000ppm、1100ppm或1450ppm氟化物。所選擇的對照取決于試驗潔齒劑 中的氟化物水平。如果陽性對照顯示比陰性對照顯著較好，則該模型視為有效。一旦模型 被證實有效，則將試驗制品與陰性對照進行比較。應當注意的是，研究小組的影響通常十分 明顯；因此，不期望用不同的研究群體對于相同處理會獲得相同的數值結果。
著色劑0. 001PVM/MA0. 250合計100.000pH7. 0實施例3-包含沉淀碳酸鈣(PCC)的潔齒制劑向在潔齒劑感覺特性測試中經過培訓的一組消費者試驗人員提供不同的潔齒劑 (dentifrice formulation)，使消費者在雙盲消費者測試條件下重復使用潔齒劑。邀請試驗組人員按習慣使用潔齒劑，然后對各種感覺特征作出評級。對于包含沉 淀碳酸鈣(PCC)的基礎潔齒劑，還測試了已知用作安慰劑對照的制劑，以及相應的還包含 1%、2%、3%或5%重量的精氨酸碳酸氫鹽的制劑。出人意料的是，發現含有精氨酸碳酸氫 鹽的PCC制劑顯示，消費者對香味強度、清涼和易起泡特性的認可增加，此外，還包含2%重 量的精氨酸碳酸氫鹽的制劑顯示整體喜好、味道、刷牙時的味道和刷牙后的味道的總體喜 好增加。另外，在整個印象特性中，包括感受到的功效、清潔的口 /齒感、制品穩定性、味道 和制品整體品質，都感到還包含精氨酸碳酸氫鹽的制劑比安慰劑對照明顯較好。本實施例表明添加堿性氨基酸(例如精氨酸)，特別作為碳酸氫鹽時，當用于本發 明的口腔護理組合物中時，可預料不到地提高對潔齒劑(最特別是具有沉淀碳酸鈣(PCC) 的基礎制劑)的感覺特征。實施例4-精氨酸以外的堿件氨基酸使血鏈球菌的隔夜培養物在37 °C下在魚胨豆胨培養液(BectonDickinson， Sparks, MD)中生長。在預稱重的管中，將1毫升培養物在5，OOOrpm下離心5分鐘，以收 集大約5毫克濕重的沉淀。然后將沉淀重新懸浮于20毫摩爾磷酸鉀緩沖液(JT Baker, Phillipsburg,NJ) (pH 4.0)中，以刺激對細菌細胞是應激的環境，其中可產出氨用于存活。 終濃度為5毫克/毫升。向該終濃度中加入5毫摩爾終濃度的L-精氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥 氨酸與0. 終濃度的蔗糖(VWR，West Chester, PA)。然后將該混合物在振蕩水浴中于 37°C孵育30分鐘后，測定氨產量。為了分析氨，使用得自 Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)的氨測定試 劑盒。該特定測定試劑盒的既定用途是為了體外定量測定血漿中的氨，但是對該方法進行 了改動以測定和量化菌斑和/或細菌中的氨產量。下表表示按照上述方法在pH 4. 0下使用血鏈球菌得到的6次單獨試驗的氨產量 值。結果證實由精氨酸脫亞胺酶系統產生的中間體可用來產生用于細胞存活的氨。
L-精氨酸L-瓜氨酸L-鳥氨酸試驗編號氨(ppm)氨(ppm)氨(ppm)10. 5090. 1850. 18520. 8660. 3460. 260
2權利要求
一種治療或減輕早期釉質齲的方法，所述方法包括將有效量的包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和有效量的氟化物的口腔用組合物應用于口腔。
2.權利要求1的方法，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述早期釉質齲通過定量光誘導熒光法 (QLF)或電齲齒監測法(ECM)進行檢查。
4.一種改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值的方法，所述方法包括將有效量的 游離形式或鹽形式的堿性氨基酸堿性氨基酸精氨酸和有效量的氟化物應用于受治療者的 口腔。
5.權利要求4的方法，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
6.一種防止齲洞的方法，所述方法包括測量患者的QLF值或ECM值，并且改進這類患者 的QLF值或ECM值以達到勝于使用不含精氨酸的氟化物或使用不含氟化物的精氨酸可達到 的程度。
7.一種減小存在的早期釉質病變的大小的方法，所述方法包括將有效量的堿性氨基酸 和有效量的氟化物應用于受治療者的口腔。
8.權利要求7的方法，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
9.一種通過定時使用口腔護理制品增進全身健康的方法，所述方法包括將有效量的堿 性氨基酸和有效量的氟化物應用于受治療者的口腔。
10.權利要求9的方法，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
11.前述權利要求中任一項的方法，所述方法還有效地 q.減少或抑制齲齒的形成，r.減少或抑制牙齒脫礦質并促進牙齒再礦化，s.減輕牙過敏，t.減少或抑制齦炎，r.促進口腔中潰瘍或創口愈合，v.降低產酸細菌的水平，w.提高精氨酸分解菌的相對水平，X.抑制口腔中形成微生物生物膜，y.在糖刺激后提高和/或保持菌斑PH為至少約pH 5. 5的水平，ζ.減少菌斑積聚，aa.治療、緩解或減輕口干燥，bb.增白牙齒，cc.增強包括心血管健康在內的全身健康， dd.減少牙侵蝕，ee.為牙齒免除或防止致齲菌，和/或 ff.清潔牙和口腔。
12.堿性氨基酸在制備用于權利要求1-12任一項的方法中的組合物或組合制劑中的 用途。
13.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨給予受治 療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變的組合物或組合制劑中的用途，其中早期釉質病變通過定量光誘導熒光法(QLF)或電齲齒監測法(ECM)進行檢查。
14.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備用于同時、序貫或單獨給予受治 療者口腔以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值的組合物或組合制劑中的用途。
15.權利要求13或14的用途，其中所述堿性氨基酸是精氨酸。
16.游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物在制備組合物或組合制劑中的用途，所 述組合物或組合制劑用于同時、序貫或單獨給予受治療者口腔，通過測量患者的QLF值或 ECM值，并且改進這類患者的QLF值或ECM值以達到勝于使用不含精氨酸的氟化物或使用不 含氟化物的精氨酸可達到的程度而防止齲洞。
17.一種包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物的組合制劑，其用于同時、序貫 或單獨給予受治療者口腔以治療、減輕或抑制早期釉質病變。
18.—種包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和氟化物的組合制劑，其用于同時、序貫 或單獨給予受治療者口腔以改進與早期釉質病變相關的QLF值或ECM值。
全文摘要
本發明涉及治療早期釉質病變的方法，所述方法包括將有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸以及氟化物應用于有需要的患者。
文檔編號A61K8/20GK101938987SQ200980105016
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優先權日2008年2月8日
發明者D·庫明斯, R·埃爾伍德, R·羅賓遜, R·薩利文 申請人:高露潔-棕欖公司