專利名稱：包含奧曲肽和三種線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩釋制劑的制作方法
包含奧曲肽和三種線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的緩
釋制劑本發明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及三種不同的線形聚丙 交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。本發明的這些藥物組合物意欲用于特別是肢端肥大患者的長期維持治療以及與 惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療。肽類藥物通常全身性施用，例如經胃腸道外施用。但是，胃腸道外施用可能是疼痛 的并可引起不適，尤其對于反復每日施用而言如此。為了將給患者注射的次數減到最小，藥 物應當作為貯庫制劑來施用。使用可注射貯庫制劑的共同缺點是在整個釋放過程中血漿水 平的波動，例如峰水平高以及血漿水平接近于零。包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種或多種不同的聚丙交 酉旨-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑已經被公開在例如W02007/071395中。本發明公開了包含作為活性成分(藥物)的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋制劑。奧
曲肽是具有下式的促生長素抑制素類似物活性成分可以是奧曲肽的可藥用鹽的形式，例如與如無機酸、聚合酸(polymeric acid)或有機酸形成的酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、枸櫞酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸、 酒石酸、門冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或撲酸(雙羥萘酸)形成的酸加成鹽。酸加成鹽可以作 為單價或二價鹽而存在，這例如取決于加入的是1個還是2個酸當量。優選奧曲肽的撲酸 藥物的粒度分布影響藥物從貯庫形式中的釋放性質。用于制備貯庫制劑的藥物是 結晶或無定形粉末形式。優選粒度為約0. 1微米至約15微米(99%>0. 1微米，99%< 15 微米)、優選1至小于約10微米(90%> 1微米，90%< 10微米)的無定形粉末。藥物優 選經過微粉化過程以呈現所需的粒度分布。本發明還提供了包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物 (貯庫制劑)，所述的奧曲肽或其可藥用鹽被加入在例如微粒、植入物或半固體制劑形式的 聚(丙交酯_乙交酯)共聚物(PLGA)的摻合物或混合物中。作為PLGA摻合物的供選項，在本發明的另一方面，藥物組合物包含含有活性成分 的PLGA聚合物的混合物；即活性成分可以被加入到一種或多種微粒、植入物或半固體制 劑形式的PLGA中，然后與也包含活性成分和一種或多種PLGA的另一種微粒或植入物或半 固體制劑混合。本發明的藥物組合物允許活性成分歷經3個月以上的時間、優選在3至6個月之 間緩慢釋放。在活性成分釋放過程中，奧曲肽的血漿水平在治療范圍內。可以理解，奧曲肽 的準確劑量將取決于多種因素，包括所治療的病癥、所治療病癥的嚴重性、受治療者的體重和治療的持續時間。出人意料的是，通過在本發明的藥物組合物中使用三種不同的線形PLGA的適宜 組合可以顯著減少血漿水平的波動。藥物被摻入到包含三種不同線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的可生物 降解的聚合物基質中。PLGA具有的丙交酯乙交酯單體的比例為100 0至40 60，優 選 90 10 至 40 60，更優選 85 15 至 65 35。本發明的PLGA具有的分子量(Mw)范圍為1，000至500，OOODa，優選5，000至 100, OOODa0聚合物的結構是線形的。本發明的PLGA在氯仿中的固有粘度(IV)在0.9dl/g以下，優選在0.8dl/g以下。 可以通過測定流出時間(flow time)的常規方法、如例如在“歐洲藥典”(1997，第17-18頁 (毛細管法))中描述的那樣來測定固有粘度。除非另有說明，這些粘度已經于25°C在氯仿 中在0. 5%的濃度下或者于30°C在六氟異丙醇(hexaisofluoropropanol)中在0. 5%的濃 度下進行了測定。本發明的PLGA的端基可以但不限于是羥基、羧基、酯基等。貯庫制劑的藥物含量(載藥量)的范圍為至30%，優選10%至25%，更優選 15%至20%。載藥量被定義為作為游離堿的藥物與PLGA制劑總質量的重量比。適宜的聚合物是眾所周知的，但不限于可以作為如下商品自商業途徑得到的 那些RESOMER ,勃林格殷格翰國際公司(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)，殷格翰，德國；LACTEL ,可吸收聚合物國際公司(Absorbable Polymers International) (API)，Pelham，AL，美國；MEDISORB ，阿爾科姆斯(Alkermes)公司， 劍橋，MA，美國；PURASORB ，普拉克生物化學公司(PURAC biochem BV), Gorinchem, 荷蘭。適宜聚合物的實例列于表1中。表1 適宜的聚合物的實例
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1) IV已經于25°C在氯仿中在0. 的濃度下進行了測定。2) IV已經于30°C在氯仿中在0. 5g/dL的濃度下進行了測定。3) IV已經于30°C在六氟異丙醇中在0. 5g/dL的濃度下進行了測定。
僅使用本發明的藥物組合物而不使用含有僅一種來自上表的單一聚合物的制劑， 可以獲得在3個月以上的時間、優選在3至6個月之間的低變異性的血漿水平。此外，本發明的藥物組合物可以在無菌條件或非無菌條件下制備并最終通過Y 照射進行滅菌。優選最后通過Y照射進行滅菌，從而產生具有盡可能高的無菌保證的產品 O本發明的藥物組合物還可以含有一種或多種0. 至50%量的調節釋放行為的 藥物賦形劑。這類物質的實例有聚(乙烯吡咯烷酮)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、糊精、 聚(乙二醇)、適宜的表面活性劑如泊洛沙姆(還稱為(氧乙烯-氧丙烯)嵌段聚合物)、 聚(氧乙烯)失水山梨醇脂肪酸酯已知的且以商品名吐溫 (例如吐溫20、吐溫40、吐溫 60、吐溫80、吐溫65、吐溫85、吐溫21、吐溫61、吐溫81)可市售得到的、失水山梨醇脂肪 酸酯如已知的且以商品名司盤可市售得到的類型的那些、卵磷脂、無機鹽如碳酸鋅、氫氧化 鎂、碳酸鎂或魚精蛋白如人魚精蛋白或鮭魚精蛋白或者帶有胺殘基的天然或合成的聚合物 如聚賴氨酸。本發明的藥物組合物可以是就組成、分子量和/或聚合物結構而言不同的聚合物 的貯庫制劑混合物或聚合物摻合物。聚合物摻合物在本文中被定義為三種不同線形聚合物 在同一植入物或微粒中的固體溶液或混懸劑。相比而言，貯庫制劑Μ^ 在本文中被定義 為兩種或更多種具有不同組成的貯庫制劑如植入物或微粒或半固體制劑的混合物，每種貯 庫制劑含有一種或多種PLGA。優選其中三種PLGA作為聚合物摻合物存在的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以是植入物、半固體(凝膠)、注射后可在原位固化的液體 溶液或混懸劑或者微粒的形式。優選微粒。包含奧曲肽或其可藥用鹽的微粒的制備是已知 的，例如在US5, 445，832或US5, 538，739中被公開的。本發明的以下部分集中在聚合物微粒上，雖然這些描述同樣可應用于植入物、半 固體和液體。本發明的微粒可以具有的直徑為數亞微米至數毫米，例如約0. 01微米至約2mm， 例如約0. 1微米至約500微米。對于藥物微粒而言，直徑最大為約250微米，例如10至200 微米，優選10至130微米，更優選10至90微米。本發明的微粒可以例如在預裝注射器或小瓶中與抗凝結劑混合或被抗凝結劑包 被或者被抗凝結劑層覆蓋。適宜的抗凝結劑例如包括甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化鈉 或水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，例如具有上述性質的那些。對于干燥狀態的本發明的微粒，優選抗凝結劑以占微粒重量的約0. 1至約10%、 優選約3%至5%、例如約4%的量存在。在這方面優選的抗凝結劑是甘露醇。或者，可以在微粒的制備過程中將抗凝結劑應用于微粒。例如，在過濾/洗滌微粒 的步驟中，可以用抗凝結劑的水溶液將它們另外沖洗。這樣，在微粒的表面可形成抗凝結劑 層。優選在微粒中抗凝結劑以占微粒重量的10%以下、更優選2%以下、最優選0.5%以下 的量存在。在這方面優選的抗凝結劑是甘露醇。更詳細地對微粒描述了本發明的貯庫制劑的制備方法。微粒可以通過本領域已知的數種方法來制備，例如凝聚或相分離、噴霧干燥、油包 水(W/0)或水包油包水(W/0/W)或水包油包固體(S/0/W)乳化/混懸法且然后進行溶劑提 取或溶劑蒸發。乳化/混懸法是優選的方法，該方法包括以下步驟
(i)制備有機內相，包括(ia)將一種或多種聚合物溶解在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中；任選將適宜的添加劑溶解/分散；(ib)將藥物在步驟(ia)中得到的聚合物溶液中溶解/混懸/乳化；(ii)制備含有穩定劑和任選的、但優選緩沖鹽的水性外相；(iii)將有機內相與水性外相混合，例如采用產生高剪切力的裝置、例如用渦輪或 靜態混合器將有機內相與水性外相混合，以形成乳劑；和(iv)通過溶劑蒸發或溶劑提取使微粒硬化，洗滌微粒，例如用水洗滌微粒，收集微 粒并干燥，例如冷凍干燥或在真空下干燥，將微粒過140 μ m篩。適用于聚合物的有機溶劑例如包括乙酸乙酯、丙酮、THF、乙腈或鹵代烴如二氯甲 烷、氯仿或六氟異丙醇。適用于步驟(iib)的穩定劑的實例包括聚乙烯醇(PVA)，其量為0. 1至5% ；羥乙 基纖維素(HEC)和/或羥丙基纖維素(HPC)，其總量為0.01至5%;聚乙烯吡咯烷酮；明膠， 優選豬或魚明膠。可以通過Y照射將干微粒組合物進行終端滅菌(過度殺滅滅菌)，任選以散裝或 在裝入最終容器中后滅菌，從而產生盡可能高的無菌保證。或者，可以將散裝滅菌的微粒重 新混懸在適宜的溶媒中，將其作為混懸液裝入適宜的裝置如雙室注射器中，然后進行冷凍 干燥。含有微粒的本發明的藥物組合物還可以含有溶媒以促進重構。在施用前，將微粒混懸在適于注射的溶媒中。優選所述的溶媒是含有為了確保等 張性和改善微粒的潤濕性和沉降性質的藥物賦形劑的水基溶媒，所述的藥物賦形劑例如有 甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油、非離子型表面活性劑(例如泊洛沙姆、聚氧 乙烯失水山梨醇脂肪酸酯)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或單硬脂 酸鋁。潤濕劑和增粘劑可以以0. 01至2%的量存在；加入適宜量的等張劑以確保等張的可 注射混懸液。本發明還提供了本發明的藥物組合物特別在肢端肥大患者的長期維持治療以及 與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療中 的用途。本發明的藥物組合物的功效可以在標準臨床或動物研究中顯示出。本發明還提供了藥盒，該藥盒包含在任選裝配有轉移裝置的小瓶中的貯庫制劑以 及在安瓿、小瓶或預裝注射器中的水基溶媒，或者該藥盒作為在雙室注射器中被隔開的微 粒和溶媒。實驗部分以下實施例是說明性的，而非用于限制本文所述的本發明的范圍。這些實施例僅 意欲提示實施本發明的方法。實施例1 微粒的制備將適宜量的PLGA聚合物溶解在適宜量的二氯甲烷中，產生如在表2 “PLGA濃度” 一欄中規定的適宜的聚合物濃度。稱取適宜量的藥物，置于玻璃燒杯中，將聚合物溶液倒在 藥物上以使所得微粒具有如在“載藥量”一欄中規定的載藥量。
例如對于載藥量為20%及聚合物濃度為20%的微粒而言，數量如下將3. 547g PLGA聚合物溶解在17. 7ml 二氯甲烷中，產生20% (w/v)聚合物溶液。稱取1. 453g奧曲肽 撲酸鹽(相當于1. OOg = 20%奧曲肽游離堿)，置于玻璃燒杯中，將聚合物溶液倒在藥物 上。在用冰/水混合物冷卻下用Ultra-Turrax轉子-定子攪拌器在20’ OOOrpm下將 混懸液勻化1分鐘。該混懸液稱為S/0混懸液。將10. OOg 聚乙烯醇 PVA 18-88,3. 62g KH2PO4 和 15. 14g Na2HPO4 溶解在 2. OOL 去 離子水中，形成緩沖至ρΗ7· 4的0. 5% PVA 18-88溶液。通過借助于軟管泵(Perpex，Viton管)以lOml/min的速度將S/0混懸液泵入渦 輪中并通過用齒輪泵(帶有泵頭P140的Ismatec MV-Z/B)以200ml/min的速度將水溶液 泵入同一渦輪中，將S/0混懸液與0. 5% PVA18-88溶液混合。在渦輪中以4’ 500rpm將兩 種溶液混合。將勻化的S/0/W乳劑收集到預裝有200ml緩沖PVA溶液的2L玻璃燒杯中。然后在5h內將S/0/W乳劑加熱至52°C。將52°C的溫度另外保持30min，然后將批 料再次冷卻至室溫。在此過程中，通過真空除去逸出的二氯甲烷，通過4槳螺旋槳式攪拌器 以250rpm將批料攪拌。結果，從S/0/W乳劑中形成了微粒。通過過濾(5μπι)收集微粒。將它們用200ml 水洗滌5次，在20°C和0. 030mbar下干燥36小時。通過140 μ m篩分干燥的微粒，在氮氣下 將其裝入玻璃小瓶中。將以這種方式制備的微粒通過30kGy劑量的γ照射進行滅菌。通過激光衍射測定微粒的粒度。使用超聲將微粒重新混懸在石油溶劑中。表2給 出了超聲處理120秒后的直徑X9tl (所有顆粒有90%在該值以下)。用超聲將微粒溶解在乙腈和甲醇的3 2混合物中，用乙酸鈉緩沖液(pH4)進一 步進行1 1稀釋，然后通過HPLC進行了微粒的含量測定。通過離心將溶液從殘余的顆粒 物中除去。表2 實施例1-1 由三種線形PLGA的摻合物制備的奧曲肽撲酸鹽微粒 A=PLGA6535 1旨 0. 6dL/g(% )
B=PLGA7525 1旨 0. 4dL/g(% )
C:PLGA8515 1旨 O. 6dL/g(% )方法信息=更多的方法信息7 :66mM PBS ρΗ7· 4 38 渦輪速度 3800rpm 代替 4500rpm實施例2 載體組成A至G在用磁力攪拌器劇烈攪拌下，將CMC-Na、甘露醇和普流羅尼克F68以如在表3中給 出的量溶解在溫度約90°C的約15ml熱去離子水中。將所得澄清溶液冷卻至20°C，用去離
9子水加至20. 0ml。表3 適于微粒的載體(量以g給出) 實施例3 微粒混懸液在6R小瓶中將180mg實施例1_1的微粒混懸在1. Oml組成D (表3)的載體中。 通過手工振搖約30秒使混懸液勻化。可以使用20號針頭沒有任何問題地將重構的混懸液注射。實施例4 微粒的冷凍干燥將ISOmg實施例1_1的微粒在Iml組成F(表3)的載體中重構，通過攪拌1至12 小時進行勻化，然后在冷凍干燥機中冷凍干燥。用Iml純水(注射用水)將冷凍干燥的微 粒重構，產生潤濕快速而良好的微粒，可以使用20號針頭沒有任何問題地將其注射。實施例5 體內釋放件質(兔)將含有奧曲肽的微粒混懸在Iml適宜的水性載體中，將所得混懸液以12mg/kg的 劑量經肌內(i.m.)注射到雄性新西蘭白色雜種兔中。對于各劑型(受試組)，使用了 4只 動物。在規定的時間期限(表4中所示)后，取血漿樣品并分析奧曲肽的濃度。表4 血漿水平(劑量校正值)；濃度(ng/ml)
權利要求
緩釋藥物組合物，其包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及三種不同的線形聚丙交酯 共 乙交酯聚合物(PLGA)。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中PLGA作為聚合物摻合物存在。
3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中PLGA具有的丙交酯乙交酯的單體比例為 90 10 至 40 60。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其中PLGA具有的丙交酯乙交酯單體的比例為 85 15 至 65 35。
5.根據權利要求1至4的任意項的藥物組合物，其中PLGA在CHCl3中的固有粘度在 0. 9dl/g 以下。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中PLGA在CHCl3中的固有粘度在0.8dl/g以下。
7.根據權利要求1至6任意項的藥物組合物，其包含奧曲肽的撲酸鹽。
8.根據權利要求1至7任意項的藥物組合物，其中活性成分的釋放為三個月或三個月 以上。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其中活性成分的釋放在三個月至六個月之間。
10.微粒、半固體或植入物形式的根據權利要求1至9任意項的藥物組合物。
11.微粒形式的根據權利要求10的藥物組合物。
12.根據權利要求11的藥物組合物，其中微粒具有的直徑在10μ m至90 μ m之間。
13.根據權利要求11或12的藥物組合物，其中另外將微粒用抗凝結劑覆蓋或包被。
14.根據權利要求13的藥物組合物，其中將微粒用抗凝結劑包被，抗凝結劑以占微粒 重量的2%以下的量存在。
15.根據權利要求13或14的藥物組合物，其中抗凝結劑是甘露醇。
16.通過γ照射滅菌的根據權利要求1至15任意項的藥物組合物。
17.根據權利要求1至16任意項的藥物組合物在肢端肥大患者的長期維持治療以及與 惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療中的 用途。
18.施用奧曲肽或其可藥用鹽用于肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和 作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療的方法，所述方法 包括給需要奧曲肽或其可藥用鹽的患者施用根據權利要求1至16任意項的藥物組合物。
19.制備根據權利要求11的微粒的方法，該方法包括(i)制備有機內相，包括(ia)將一種或多種聚合物溶解在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中；(ib)將藥物在由步驟(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混懸/乳化；( )制備含有穩定劑的水性外相；(iii)將有機內相與水性外相混合，以形成乳劑；和(iv)通過溶劑蒸發或溶劑提取使微粒硬化，洗滌微粒，干燥微粒，將微粒過140μ m篩。
20.施用性藥盒，該藥盒包含在小瓶中的根據權利要求1至16任意項的藥物組合物以 及在安瓿、小瓶或預裝注射器中的水基溶媒，或者該藥盒作為在雙室注射器中被隔開的微 粒和溶媒。
全文摘要
本發明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及三種不同的線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。
文檔編號A61K9/16GK101917969SQ200980102577
公開日2010年12月15日 申請日期2009年1月29日 優先權日2008年1月30日
發明者H·彼得森, M·阿爾海姆 申請人:諾瓦提斯公司