專利名稱：異常眼內壓治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療或降低高或異常眼內壓的方法和組合物。
背景技術：
眼內壓是通常用毫米汞柱(mmHg)表示的眼內流體的壓力。眼內壓使用稱為眼壓 計的儀器來測量。最精確的眼壓計通常認為是扁平眼壓計，其測量在眼睛麻木后弄平中心 角膜的一個小面積所需要的力。正常眼內壓通常認為在IOmmHg至21mmHg范圍，平均值大約16mmHg。根據美國國 家健康研究所的國家眼睛學會，高眼內壓影響著3百萬至6百萬美國人。眼內壓升高被認 為是青光眼的主要危險因素，而青光眼影響著大約2百萬美國人。在美國和其它工業化國 家，青光眼是失明的主要原因。當人眼內壓升高，但沒有影響視力或損害眼睛結構時，發生高眼壓。由于在美國大 約150萬人使用昂貴的眼睛降壓藥物治療，而這些藥物具有潛在的嚴重和甚至威脅生命的 副作用，國家眼睛學會資助了一項研究以確定降低高眼壓病人的眼壓是否能預防或延遲青 光眼的發生。這一高眼壓治療研究(OHTS)，是一個5年的隨機、對照多中心臨床研究。這一 研究得出結論使用市售局部抗青光眼藥劑來降低眼內壓，5年內發展為青光眼的風險降 低了 9. 5%至 4. 4%。因此，需要組合物，尤其是具有很少或沒有副作用的能達到治療效果的天然組合 物，能用于降低高或異常眼內壓。
發明內容
本發明的一個方面是提供用于降低病人眼內壓的方法，包括給病人施加治療上有 效量的下列物質中的至少一個花色素(anthocyanoside)、原花色素(proanthocyanidin) 或上述兩種物質的一種組合物(例如，治療上有效量的至少一花色素和至少一原花色素)， 直至眼內壓降低。根據一些實施方式，至少一種花色素和/或至少一種原花色素是一個或 多個提取物，分別包括一個或多個花色素和/或一個或多個原花色素。在另一方面，本發明提供用于治療或預防高或異常眼內壓的藥物組合物，包括(1) 治療上有效量的下列物質中的至少一種花色素、原花色素或上述兩種物質的一種組合物 (例如，治療上有效量的至少一種花色素和至少一種原花色素)，和(2) —種藥學上可接受 的賦形劑。根據一些實施方式，至少一種花色素和/或至少一種原花色素是一個或多個提 取物，分別包括一個或多個花色素和/或一個或多個原花色素。
具體實施例方式原花色素指的是一組類黃酮，包括亞組原花青素、原花翠素和原花葵素。原花色素 是同種的或異種的包含焦兒茶酸或表兒茶酸單體單元的聚合物，這些單體單元通過4-8或 4-6個連接而聯結在一起以形成大量的同分異構體原花色素。典型的，原花色素低聚物的鏈 長為2-12個單體單元。原花色素可以從一植物材料合成或提取而來。原花色素通過常規 方法使用溶劑從植物材料中提取，溶劑例如為水、乙醇或丙酮或液體二氧化碳。提取物通過 液/液提取、超濾或色譜方法純化。通過蒸發液體、冷凍干燥或噴霧干燥濃縮經純化的提取 物。原花色素的植物材料源的非限制性例子包括葡萄籽、葡萄皮、松樹皮、銀杏葉、花生、可 可豆、羅望子、番茄、杏仁、蘋果、蔓越橘、藍莓和茶葉。包含原花色素的公知產品是商業上能獲得的一種食品補充制劑Pycnogenol ,其 為南歐海松樹皮(Pinus pinaster)的提取物。Pycnogenol ,法國南歐海松樹皮的提取 物(Pinus pinaster)，是賀發研究有限公司(Horphag Research, Ltd)的一個注冊商標。 Pycnogenol 是法國南歐海松樹(Aiton，subspecies Atlantica des Viliar)的一標準皮
提取物(Pycnogenol ,Horphag Research Ltd.，UK)。這一提取物的質量在美國藥典(USP 28)中有規定(Maritime Pine Extract. In :United States Pharmacopeia. Rockville United States Pharmacopeial Convention, Inc. ；2005. pp. 2115-2116. )。65-75%之間
的Pycnogenol 是由焦兒茶酸和表兒茶酸子單位組成的不同鏈長的原花青素(Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract(Pycnogenol), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology (Int J Clin Pharmacol Ther 2002 ； 40 :158-168.)。其它組分是多酚類單體、酚酸或肉桂酸和它們的配糖體(Id.)。松屬南歐海松(P. pinaster)和松屬海松(P. maritime)被理解為指的是相同的有 機體。因此，本文所用的這些術語是可替換的。另一組自然存在的類黃酮是花青素(anthocyanins)或花色素 (anthocyanosides)。花青素是有色物質，其是許多水果和花呈現紅色、紫色和藍色的原因。 它們是普遍的和導致水果顏色的原因，水果包括藍莓、越桔、黑莓、櫻桃、李子、醋栗、北美沙 果、葡萄、草莓、樹莓、雜交草莓(boysenberries)、雜交黑莓(marionberries)、蔓越橘和接 骨木。花青素可以從一植物材料合成或提取而來。花青素通過常規方法使用溶劑從植物材 料中提取，溶劑例如為水、乙醇或丙酮或液體二氧化碳。提取物通過液/液提取、超濾或色 譜方法純化。包含花青素的公知產品是商業上能獲得的一種食品補充制劑Mirtoselect , 其為越桔水果(Vaccinium myrtillus L.)的一提取物。Mirtoselect ，新鮮越桔水果 (Vaccinium myrtillus L.)的提取物，是屬于 Indena S. p. A 的注冊商標，Mirtoselect 是 越桔 Vaccinium myrtillus L.的標準水果提取物(Mirtoselect , Indena S. p. Α.，Milan， Italy)。該提取物包含花青素，并且具有特定的可再現HPLC特征。術語“花青素(anthocyanins) ”和“花色素(anthocyanosides) ”被理解為指的是 相同化合物。因此，本文所用的這些術語是可替換的。藥物或者藥物活性試劑的“有效”量或者“治療上有效量”指的是無毒的但是足夠量的能提供期望效果的藥物或試劑，即降低眼內壓。在任意個體案例中的適當的“有效”量可以由本領域普通技術人員通過常規試驗 來確定。本文中使用的術語“提取物”包括使用一提取方法從植物、水果或蔬菜中獲得的任 意制劑。根據本發明的一個方面，提供了用于降低病人眼內壓的方法，優選為人類病人，方 法包括給病人施加治療上有效量的花色素、原花色素或上述物質的組合物(例如，治療上 有效量的至少一花色素和至少一原花色素)中的至少一種物質，直至眼內壓降低。根據特 定的優選實施方式，至少一種花色素和/或至少一種原花色素是一個或多個提取物，分別 包括一個或多個花色素和/或一個或多個原花色素。根據某些實施方式，病人的至少一個眼睛的眼內壓在15mmHg至18mmHg、18mmHg至 21mmHg、21mmHg至25mmHg、或者在25mmHg至30mmHg之間。根據一些實施方式，病人的至少 一個眼睛的眼內壓大于15mmHg、大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。在一些實施方式中，包括一個或多個原花色素的一個或多個提取物是植物提取 物。在優選的實施方式中，植物提取物是松樹皮提取物、葡萄籽提取物或者蘋果、花生皮、核 桃、石榴、西紅柿、杏仁、茶葉、山楂或可可中的一個的提取物。在更優選的實施方式中，松樹 皮提取物是從海岸松樹種(Pinus pinaster species)的一松樹中提取出的。在另一優選 的實施方式中，葡萄籽提取物是從葡萄屬釀酒葡萄類(Vitis vinifera species)中提取出 的。根據一些實施方式，包含一個或多個花色素的一個或多個提取物是植物提取物。 在優選實施方式中，植物提取物是紅色水果提取物。在一些實施方式中，紅色水果提取物是 從藍莓、櫻桃、蔓越橘、紅葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或紅醋栗中提取 的。在更優選的實施方式中，紅色水果提取物是從歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在這些方法的一些實施方式中，施加的至少一花色素和至少一原花色素的治療上 有效量在0. 5至10mg/Kg/天之間。在某些優選實施方式中，病人患有高眼壓。在特別優選實施方式中，高眼壓包含下 列癥狀(a)兩次或多次通過扁平眼壓計測定的一個或兩個眼睛的眼內壓高于21mmHg ； (b) 視野測試中沒有青光眼缺陷；(c)視神經盤和神經纖維層外觀正常；和(d)前房角鏡檢查開 角沒有閉角史。在本發明的另一方面，提供了用于治療或預防高或異常眼內壓的藥物組合物，包 括(1)治療上有效量的下列物質中的至少一種花色素、原花色素或上述的一種組合物 (例如，治療上有效量的至少一種花色素和至少一種原花色素)，和(2) —種藥學上可接受 的賦形劑。根據特定的優選實施方式，至少一種花色素和/或至少一種原花色素是一個或 多個提取物，分別包括一個或多個花色素和/或一個或多個原花色素。在一些實施方式中，包括一個或多個原花色素的一個或多個提取物是植物提取 物。在優選的實施方式中，植物提取物是松樹皮提取物、葡萄籽提取物或者蘋果、花生皮、核 桃、石榴、西紅柿、杏仁、茶葉、山楂或可可中的一個的提取物。在更優選的實施方式中，松樹 皮提取物是從松屬南歐海松樹種(Pinus pinaster species)的一松樹中提取出的。在另
6一優選的實施方式中，葡萄籽提取物是從葡萄屬釀酒葡萄類(Vitis vinifera species)中 提取出的。在一些實施方式中，包括一個或多個花色素的一個或多個提取物是植物提取物。 在優選實施方式中，植物提取物是紅色水果提取物。在一些實施方式中，紅色水果提取物是 從藍莓、櫻桃、蔓越橘、紅葡萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或紅醋栗中提取 的。在更優選的實施方式中，紅色水果提取物是從歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)中提 取的。在一些實施方式中，組合物給藥劑量為50_500mg/天的至少一原花色素或包含上 述至少一原花色素的一提取物和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素或包含上述至少一花色 素的一提取物。根據一些實施方式，這些組合物用于治療高眼壓。在優選實施方式中，高眼壓包含 下列癥狀(a)兩次或多次通過扁平眼壓計測定的一個或兩個眼睛的眼內壓高于21mmHg ； (b)視野測試中沒有青光眼缺陷；(c)視神經盤和神經纖維層外觀正常；和(d)前房角鏡檢 查開角沒有閉角史。本領域技術人員能夠領會到可以對上文中描述的發明在不偏離本發明范圍的情 況下進行各種省略、添加或修改，而所有這些修改和改變都如所附權利要求所定義落在本 發明的范圍之內。所有引用的參考、專利、專利申請或其它文獻的全部內容都以引用的方式 并入本文。實施例1Pycnogenol 和 Mirtoseleet 對視覺測量的影響總共20個病人(12男8女)用作研究組。這些病人平均年齡為45. 8 (標準偏差為 6. 5)。此外，平均年齡為44. 7 (標準偏差為9. 2)的18個病人(9男9女)用作不作治療的對 照組。平均年齡為46. 3歲(標準偏差為7. 3)的18個病人(9男9女)用作Pycnogenol 組；另外平均年齡為47. 6歲(標準偏差為8. 4)的18個病人(9男9女)用作Mirtoselect 組。病人的特征如下⑴病人中度高眼內壓；(2)病人杯/盤比高于0. 5 ； (3)中心角 膜厚度小于555微米；(4)病人具有極微的或者沒有視場缺陷；以及(5)病人沒有藥物治療 過。治療研究組的每個病人每天使用包含80mg的Pycnogenol (松樹皮提取物)和 I60mg的Mirtoselect (越桔提取物)的組合物治療三至六個月。組合物在早晨和夜晚 兩次口服給藥(每次40rng的Pycnogenol 和80mg的Mirtoseleet )。對照組不進行治 療，而Pycnogenol 組和Mirtoseleet 組服用與組合物研究組的相同劑量(Pycnogenol 40+40mg ；Mirtoselect 80+80mg)。如果眼內壓降低超過2. 5mmHg,則認為眼內壓減低為確 定的。表 1壓力測量
權利要求
一種用于降低病人眼內壓的方法，包括對所述病人施加治療上有效量的下列物質中的至少一種花色素、原花色素或上述兩種物質的組合物，直至眼內壓被降低。
2.根據權利要求1所述的方法，包括給所述病人施加治療上有效量的至少一花色素和 至少一原花色素。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提 取物。
4.根據權利要求2所述的方法，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提取物。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述病人是人類病人。
6.根據權利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一個眼睛的眼內壓在15mmHg至 18mmHg、18mmHg 至 21mmHg、21mmHg 至 25mmHg、或者在 25mmHg 至 30mmHg 之間。
7.根據權利要求2所述的方法，其中所述病人的至少一個眼睛的眼內壓大于15mmHg、 大于21mmHg、大于25mmHg、或大于30mmHg。
8.根據權利要求3所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述植物提取物是松樹皮提取物、葡萄籽提取物 或者蘋果、花生皮、核桃、石榴、西紅柿、杏仁、茶葉、山楂或可可的提取物。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述松樹皮提取物是一南歐海松樹種的松樹的 提取物。
11.根據權利要求9所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是葡萄屬釀酒葡萄類的提取物。
12.根據權利要求4所述的方法，其中所述提取物包含一植物提取物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中植物提取物是紅色水果提取物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中紅色水果提取物是歐洲越桔提取物。
15.根據權利要求13的方法，其中紅色水果提取物是藍莓、櫻桃、蔓越橘、紅葡萄、黑 莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或紅醋栗的提取物。
16.根據權利要求2所述的方法，其中施加的至少一花色素和至少一原花色素的治療 上有效量為在0. 5至10mg/Kg/天之間。
17.根據權利要求2所述的方法，其中所述病人是高眼壓病人。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述高眼壓包含下列癥狀(a)兩次或多次通過扁平眼壓計測定的一個或兩個眼睛的眼內壓高于21mmHg；(b)視野測試中沒有青光眼缺陷；(c)視神經盤和神經纖維層外觀正常；和(d)前房角鏡檢查開角沒有閉角史。
19.一種用于治療或預防高或異常眼內壓的藥物組合物，包括(1)治療上有效量的下 列物質中的至少一種花色素、原花色素或上述兩種物質的組合物；和(2)藥學上可接受的 賦形劑。
20.根據權利要求19所述的組合物，包括治療上有效量的至少一花色素和至少一原花
21.根據權利要求20所述的組合物，其中所述至少一原花色素是包含至少一原花色素的提取物。
22.根據權利要求20所述的組合物，其中所述至少一花色素是包含至少一花色素的提 取物。
23.根據權利要求21所述的組合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
24.根據權利要求23所述的組合物，其中所述植物提取物包含松樹皮提取物、葡萄籽 提取物或者蘋果、花生皮、核桃、石榴、西紅柿、杏仁、茶葉、山楂或可可的提取物。
25.根據權利要求24所述的組合物，其中所述松樹皮提取物是一松屬南歐海松樹種的 松樹的提取物。
26.根據權利要求24所述的組合物，其中所述葡萄籽提取物是葡萄屬釀酒葡萄類的提 取物。
27.根據權利要求22所述的組合物，其中所述提取物包含一植物提取物。
28.根據權利要求27所述的組合物，其中所述植物提取物是紅色水果提取物。
29.根據權利要求28所述的組合物，其中紅色水果提取物是歐洲越桔提取物。
30.根據權利要求28所述的組合物，其中紅色水果提取物是藍莓、櫻桃、蔓越橘、紅葡 萄、黑莓、黑醋栗、北美沙果、茄子、桔子、覆盆子或紅醋栗的提取物。
31.根據權利要求20所述的組合物，其中所述組合物的給藥劑量為50-500mg/天的至 少一原花色素和IOO-IOOOmg/天的至少一花色素。
32.根據權利要求20所述的組合物，用于治療高眼壓，其中所述高眼壓包括下列癥狀(a)兩次或多次通過扁平眼壓計測定的一個或兩個眼睛的眼內壓高于21mmHg；(b)視野測試中沒有青光眼缺陷；(c)視神經盤和神經纖維層外觀正常；和(d)前房角鏡檢查開角沒有閉角史。
全文摘要
本申請描述了用于降低病人特別是人類病人眼內壓的方法和組合物。具體的，公開的組合物包含一花色素或包含花色素的提取物、原花色素或包含原花色素的提取物以及上述物質的組合物。組合物可用于降低眼內壓。
文檔編號A61K36/15GK101951899SQ200980102525
公開日2011年1月19日 申請日期2009年1月16日 優先權日2008年1月18日
發明者卡羅琳娜·布爾基, 塞爾瓦托·瑪蘭蒂諾, 弗蘭克·舍恩勞, 維克托·法拉利 申請人:霍法格研究(盧森堡)控股公司;因德納有限公司