專利名稱：：一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物制劑領域，涉及鹽酸阿比朵爾藥物組合物，具體是一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸阿比朵爾(ArbidolHydrochloride)化學名為6-溴-4-二甲基氨甲基-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，是一種干擾素誘生劑，免疫增強劑和抗流感病毒藥物。其化學結構式如下H3C0它對具有A，B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最為顯著，能選擇性抑制A、B型流感病毒在細胞培養基中的復制。鹽酸阿比朵爾同時具有免疫調節作用，能夠誘導產生干擾素，激活巨噬細胞，提高機體對病毒感染的抵抗力，是用于治療A、B型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的新型抗病毒藥物。由全俄化學制藥研究所研發，于1993年經俄羅斯藥理委員會批準在俄羅斯上市，劑型為片劑，現已在28個國家獲許可證。動物藥代動力學實驗表明，大鼠灌胃給予鹽酸阿比朵爾(150mg/kg)后吸收迅速，血漿t鵬ax為20min，tw為6.7h。由于鹽酸阿比朵爾半衰期較短，為了達到最佳治療效果，普通的鹽酸阿比朵爾片劑或膠囊在臨床用藥時，每日需給藥3-4次，每次200mg，給患者用藥帶來不便。因此，有必要研究鹽酸阿比朵爾的新劑型。中國專利ZL03159222.8公開了一種鹽酸阿比朵爾的緩釋片。由于鹽酸阿比朵爾幾乎不溶于水，因此可以制備成親水凝膠骨架緩釋片和蠟質骨架緩釋片。在親水凝膠骨架片中，親水凝膠骨架材料在組方中所占比例是1090%，優選羥丙基甲基纖維素，在組方中所占重量比例優選是1550%，采用普通濕法制粒工藝。在蠟質骨架緩釋片中，蠟質骨架材料在組方中所占比例是580%，優選甘油山崳酸酯，在組方中所占重量比例優選是1040%，采用直接壓片、濕法制粒、熔化或熔融制粒技術。但是由于鹽酸阿比朵爾難溶于水，吸收受其溶出限制，制成緩釋制劑并不一定有利。另外，臨床應用緩釋制劑治療疾病，對劑量調節的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況(如出現較大副反應)，往往不能立刻停止治療；而且，緩釋制劑的設計往往是基于健康人群的平均動力學參數，當疾病狀態，藥物體內動力學特性有所改變時，不能靈活調節給藥方案；此外，制備緩釋制劑所涉及的設備和工藝費用較常規制劑昂貴。可見，將鹽酸阿比朵爾制成緩釋制劑并非理想的選擇。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究"(參見丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究，《江蘇藥學與臨床研究》，2004年第12巻第5期)對阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量進行了研究。其處方為阿比朵爾100g，2%乙基纖維素乙醇溶液適量，微晶纖維素65g，交聯聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩劑5g，微粉硅膠10g，硬脂酸鎂4g，水適量，制成1000片。但采用該處方制備的阿比朵爾分散片在6(TC條件下放置10天，片子外觀略黃，有關物質超標；在相對濕度為92.5%條件下放置5天，增重超過5%，可見該阿比朵爾分散片的穩定性不好。本發明人在進行了大量的試驗后，將其制備成分散片，并具有良好的分散性能和更高的溶出性，且穩定性良好。
發明內容本發明的第一目的在于提供一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，該藥物組合物分散片具有良好的分散性能和更高的溶出性，且穩定性良好。本發明的另一目的在于提供本發明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，該方法簡單易行。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其中，所述的鹽酸阿比朵爾組合物分散片由以下組分制成1000片80-120重量份170-2IO重量份46-66重量份15-25重量份2-4重量份0.2-0.8重量份鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉20-30重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠l-3重量份硬脂酸鎂1-3重量份；優選，本發明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂90-110重量份180-200重量份50-62重量份18-22重量份2.5-3.5重量份0.3-0.7重量份22-28重量份適量1.5-2.5重量份1.5-2.5重量份;更優選，本發明所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂為實現本發明的第:ioo重量份190重量份56重量份20重量份3重量份0.5重量份25重量份2重量份2重量份。目的，本發明采用如下技術方案一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，該方法包括如下步驟1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟l)中所述的過篩為過80-120目篩，優選100目篩。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟2)中所述的過篩是過40-80目篩，優選60目篩。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時。根據前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過篩前所述混合為在轉速3555轉/min、優選45轉/min的條件下混合5-15分鐘。根據前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過篩后所述混合的混合速度為在轉速2535轉/min、優選30轉/min的條件下混合l5min。以下為本發明的詳細描述首先，本發明提供一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，該分散片由以下組分制成IOOO片鹽酸阿比朵爾80-120重量份微晶纖維素170-210重量份乳糖46-66重量份淀粉15-25重量份甜菊甙2-4重量份枸櫞酸0.2-0.8重量份羧甲基淀粉鈉20-30重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠l-3重量份硬脂酸鎂l-3重量份。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究"(參見丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究，《江蘇藥學與臨床研究》，2004年第12巻第5期)對阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量進行了研究。其處方為阿比朵爾100g，2%乙基纖維素乙醇溶液適量，微晶纖維素65g，交聯聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩劑5g，微粉硅膠10g，硬脂酸鎂4g，水適量，制成1000片。但采用該處方制備的阿比朵爾分散片在6(TC條件下放置10天，片子外觀略黃，有關物質超標；在相對濕度為92.5%條件下放置5天，增重超過5%，可見該阿比朵爾分散片的穩定性不好。而采用本發明處方制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片在6(TC條件下放置10天以及在相對濕度為92.5%條件下放置5天，增重僅為2%，可見其穩定性良好。"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究"(參見丁峰、李丹、徐成、周勤的"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究，《江蘇藥學與臨床研究》，2004年第12巻第5期)提供的阿比朵爾分散片的制備工藝為將阿比朵爾原料預先粉碎過100目篩，用適量2%乙基纖維素(7cp)乙醇溶液作粘合劑制軟材，過30目篩制粒，6(TC烘干，過30目篩整粒，為顆粒l;另取微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甘露醇、甜菊素、阿司帕坦、苦味遮掩劑混勻，過100目篩，用適量水作粘合劑制軟材，過30目篩制粒，6(TC烘干，過30目篩整粒，為顆粒2。將顆粒1和顆粒2混合均勻，再與外加的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，測定含量，合格后根據含量計算片重，壓片即得。本發明所提供的鹽酸阿比朵爾分散片，平均時間2分20秒內完全崩解，并能過2號篩(中國藥典2005年版二部附錄IA)，2分鐘時累積溶出百分率可達100%(采用中國藥典附錄XC溶出度測定方法第二法)。為了清楚地說明本發明，以下先就本發明的思路進行一些說明。本發明所述的分散片(dispersibletablets)，又稱7K分散片(waterdis-persibletablets)，系指遇水迅速崩解形成均勻黏性混懸液的一種片劑，分散片兼有片劑和液體制劑的優點，S卩服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應小等。分散片的活性成分，一般是有規定的，因此，本發明就整體配方對所述分散片的溶出和分散效果進行成分組配的研究，本發明所述的分散片，要求遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以組分設計是重要的。首先，崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要，從成分上看，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。現有技術表明，崩解劑用量上的差異也可能會對分散片的崩解行為產生截然相反的效果。如作為一種高效的快速崩解的CMS-Na，其用量為1%-2%時對片劑崩解的影響不明顯；3%-7%時可明顯加快崩解，8%-10%反而延遲了崩解。研究表明，幾種具有不同性能的崩解劑聯合使用，針對活性成分調整其成分或者各自的用量，可以達到更好的崩解效果。《中國藥用輔料》提到微晶纖維素溶脹度低，不適合于作為崩解劑使用。然而，本發明卻意外發現，使用溶脹度高的羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素組合搭配使用，可以很好的提高分散均勻性和溶出速度。分析可能是羧甲基淀粉鈉等高溶脹物質在水溶液中崩解后，形成的膠狀液包裹在藥物顆粒的外面，阻礙了顆粒中藥粉的進一步溶出。而本發明使用微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉組合搭配，不但分散均勻性時間短，而且藥物有效成分溶出速度快。此外，還需注意控制微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉的比例，當比例較大時，不能達到很好的分散效果，分散時間超出了國家藥典標準。另外，粘合劑以及其它填充劑的合適組成與比例對分散片的崩解是有影響的。本發明中，選用5%聚維酮乙醇溶液作為粘合劑，其用量只要能滿足原輔料能達到制軟材的量即可，這一點為本領域技術都能想到的。根據本發明的鹽酸阿比朵爾組合物分散片的具體處方所用的5。/。聚維酮乙醇溶液的用量為30-60ml。基于所述考慮，本發明為了得到所述分散片的最佳處方組合，以基片外觀、硬度、分散均勻性和溶出為指標采用正交、均勻等設計方法篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。試驗發現，當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l-3重量份和硬脂酸鎂l-3重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都好。當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾90-110重量份、微晶纖維素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸櫞酸O.3-0.7重量份、羧甲基淀粉鈉22-28重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l.5-2.5重量份和硬脂酸鎂1.5-2.5重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾100重量份、微晶纖維素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸櫞酸0.5重量份、羧甲基淀粉鈉25重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠2重量份和硬脂酸鎂2重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都良好。本發明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片可以參考現有技術任何分散片的制備方法制備，本領域技術人員在閱讀本發明后，能夠結合自身掌握的現有技術通過簡單試驗來制備這種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片。但為了進一步提高這種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的質量，進一步提高分散溶出效果，本發明同時提供了一種優選的制備方法1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟l)中所述的過篩為過80-120目篩，優選100目篩。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟2)中所述的過篩是過80-120目篩，優選60目篩。粉碎后所得物質是不同大小粒子的集合體，過篩的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對制劑質量以及制劑生產的順利進行都有重要的意義。本發明對不同步驟中所涉及的過篩進行了嚴格的控制，確保了產品的質量。根據前述的鹽酸阿比朵爾分散片的制備方法，其中，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時。根據前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過篩前所述混合為在轉速3555轉/min、優選45轉/min的條件下混合5-15分鐘。根據前述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其中，步驟2)中過篩后所述混合的混合速度為在轉速2535轉/min、優選30轉/min的條件下混合l5min。混合操作以含量均勻一致為目的，在制劑生產過程中應用非常廣泛。混合結果直接影響制劑的外觀質量及內在質量。本發明對混合時的轉速以及混合時間進行了試驗，發現在對制備方法中的混合轉速和混合時間進行一定的控制，即采用本發明上述的轉速和混合時間后，產品的溶出度得到了相應地提高，而當進一步對混合轉速和混合時間進行優選后，其溶出度達到最好。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果(1)本發明的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的分散均勻性、溶出度較現有技術中的阿比朵爾分散片優良；(2)本發明的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法簡單可行，適合大規模生產具體實施例方式以下為本發明的具體實施方式，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是限制本發明。實施例l1、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例21、處方鹽酸阿比朵爾80g微晶纖維素170g乳糖46g淀粉15g甜菊武2g枸櫞酸0.2g羧甲基淀粉鈉20g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在75。C干燥3.5小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例31、處方鹽酸阿比朵爾120g微晶纖維素210g乳糖66g淀粉25g甜菊甙4g枸櫞酸0.8g羧甲基淀粉鈉30g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠3g硬脂酸鎂3g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在65。C干燥2.5小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例41、處方鹽酸阿比朵爾110g微晶纖維素200g乳糖58g淀粉23g甜菊甙2.8g枸櫞酸0.6g羧甲基淀粉鈉28g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1.8g硬脂酸鎂1.8g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過60目篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例51、處方鹽酸阿比朵爾90g微晶纖維素180g乳糖50g淀粉18g甜菊甙2.5g枸櫞酸0.3g羧甲基淀粉鈉22g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1.5g硬脂酸鎂1.5g制成iooo片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉速45轉/min的條件下混合10分鐘，混合均勻，過60目篩，再在轉速45轉/min的條件下混合3分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例61、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉速35轉/min的條件下混合15分鐘，混合均勻，過60目篩，再在轉速25轉/min的條件下混合5分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例71、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉速55轉/min的條件下混合5分鐘，混合均勻，過60目篩，再在轉速35轉/min的條件下混合l分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例81、處方鹽酸阿比朵爾100g微晶纖維素190.0g乳糖56.0g淀粉20.0g甜菊甙3.0g枸櫞酸0.5g羧甲基淀粉鈉25g5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.0g制成IOOO片2、制備工藝1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過100目篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉在轉速45轉/min的條件下混合10分鐘，混合均勻，過60目篩，再在轉速45轉/min的條件下混合3分鐘，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，在68。C干燥2.8小時，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。試驗例l該試驗例對本發明的鹽酸阿比朵爾分散片組合物的處方進行了篩選。篩選結果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>從上述篩選試驗可以看出，當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸O.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l-3重量份和硬脂酸鎂l-3重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都好。當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾90-110重量份、微晶纖維素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸櫞酸O.3-0.7重量份、羧甲基淀粉鈉22-28重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠l.5-2.5重量份和硬脂酸鎂1.5-2.5重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。當所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾100重量份、微晶纖維素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸櫞酸0.5重量份、羧甲基淀粉鈉25重量份、5%聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠2重量份和硬脂酸鎂2重量份時，所制備的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都良好。試驗例2該試驗例在于考察本發明制備工藝中的混合轉速和混合時間對溶出度的影響。溶出度測定方法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以O.lmol.L—、依法操作，30min時，取溶液濾過，精密量取續濾液lml，置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取已測定水份的鹽酸阿比朵爾對照品約ll.lmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加適量O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在314nm波長處測定吸收度，計算，并將結果乘以1.035即得每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規定。檢査結果見表2。表2、鹽酸阿比朵爾分散片檢査試驗結果實施例編號分散均勻性溶出度(％)實施例l平均時間2分20秒內完全崩解，并能通過2號篩101.5實施例8平均時間2分15秒內完全崩解，并能通過2號篩102.5實施例7平均時間2分10秒內完全崩解，并能通過2號篩102.0實施例6平均時間2分8秒內完全崩解，并能通過2號篩102.1從上表可以看出，本發明鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法對藥物的溶出度有一定的影響，本發明實施例1的產品的溶出度為99.3%，在對制備方法中的混合轉速和混合時間進行一定的控制后，產品的溶出度相應地提高，而對混合轉速和混合時間進行優選后，其溶出度最好。試驗例3本試驗例涉及鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的影響因素試驗。1、光照試驗按照實施例l的方法制備一批樣品(批號080115)除去外包裝，以4500Lx±500Lx的光度照射，分別于第5天和第10天取樣測定各項指標，均符合規定。2、高溫試驗按照實施例l的方法制備一批樣品(批號080115)除去外包裝，分別于4crc、6crc恒溫烘箱中放置，分別于第5天和第io天取樣測定各項指標。結果4o。c、6crc條件下放置10天，各項指標均符合規定。3、高濕度試驗按照實施例l的方法制備一批樣品(批號080115)除去外包裝，于25°C、相對濕度為75%和251\相對濕度為92.5%的條件下放置，分別于第5天和第10天取樣測定各項指標。結果相對濕度75%條件下放置10天，各項指標均符合規定；在相對濕度為92.5%條件下放置5天，增重2%，故本品應于密閉容器中貯存。4、加速試驗按照實施例1的方法制備3批樣品(批號080115、080116、080117)按模擬上市包裝，于溫度40士2。C，相對濕度75±5%放置，分別于第l、2、3、6個月取樣測定各項指標，結果各項指標均符合規定，結果見下表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對本發明其它實施例的產品也進行了上述相同的試驗，其獲得的結果相似。比較例l對本發明實施例l所制備的鹽酸阿比朵爾組合物分散片和按照"阿比朵爾分散片的制劑工藝和質量研究"(參見《江蘇藥學與臨床研究》，2004年第12巻第5期)的方法制備的阿比朵爾分散片(稱對照品)的累積溶出度進行了比較。方法取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以O.lmol*L—、依法操作，30min時，取溶液濾過，精密量取續濾液lml，置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取已測定水份的鹽酸阿比朵爾對照品約ll.lmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加適量O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置10ml量瓶中，加O.lmolL—^勺醋酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在314nm波長處測定吸收度，計算，并將結果乘以1.035即得每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規定。比較結果見表5:表5、比較結果樣品分散均勻性溶出度(％)本發明平均時間2分20秒內完全崩解，并能通過2號篩102.4對照品平均時間3分內完全崩解，并能通過2號篩100.3從上表可以看出，采用本發明的處方和制備方法制備的鹽酸阿比朵爾分散片的分散均勻性和溶出度都要優于對照品。對本發明其它實施例的產品也進行了該試驗，其結果相似。權利要求1.一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾80-120重量份微晶纖維素170-210重量份乳糖46-66重量份淀粉15-25重量份甜菊甙2-4重量份枸櫞酸0.2-0.8重量份羧甲基淀粉鈉20-30重量份5％聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠1-3重量份硬脂酸鎂1-3重量份。2根據權利要求l所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾微晶纖維素乳糖淀粉甜菊甙枸櫞酸羧甲基淀粉鈉5%聚維酮乙醇溶液微粉硅膠硬脂酸鎂90-110重量份180-200重量份50-62重量份18-22重量份2.5-3.5重量份0.3-0.7重量份22-28重量份適量1.5-2.5重量份1.5-2.5重量份。3根據權利要求2所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片，其特征在于，所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片由以下組分制成1000片鹽酸阿比朵爾ioo重量份微晶纖維素190重量份乳糖56重量份淀粉20重量份甜菊甙3重量份枸櫞酸0.5重量份羧甲基淀粉鈉25重量份5%聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠2重量份硬脂酸鎂2重量份。4一種權利要求1或2或3所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將原料鹽酸阿比朵爾及輔料微晶纖維素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸櫞酸和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過篩；2)按處方量稱取鹽酸阿比朵爾、微晶纖維素、乳糖、淀粉和50%羧甲基淀粉鈉混合均勻，過篩，混合均勻，得到混合物；3)將步驟2)所得到的混合物加適量5%聚維酮乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，干燥，20目整粒，按處方量加入余下的50%羧甲基淀粉鈉、甜菊甙、枸櫞酸、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。5根據權利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟l)中所述的過篩為過80-120目篩，優選100目篩。6根據權利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的過篩是過40-80目篩，優選60目篩。7根據權利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的干燥為在65-75。C干燥2.5-3.5小時。8根據權利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中過篩前所述混合為在轉速3555轉/min、優選45轉/min的條件下混合5-15分鐘。9根據權利要求4所述的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于，步驟2)中過篩后所述混合的混合速度為在轉速2535轉/min、優選30轉/min的條件下混合l5min。全文摘要本發明涉及一種鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片及其制備方法。本發明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片的組成為鹽酸阿比朵爾80-120重量份、微晶纖維素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸櫞酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉鈉20-30重量份、5％聚維酮乙醇溶液適量、微粉硅膠1-3重量份和硬脂酸鎂1-3重量份。本發明所提供的鹽酸阿比朵爾藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。文檔編號A61K9/20GK101653425SQ20091030701公開日2010年2月24日申請日期2009年9月15日優先權日2009年9月15日發明者張兆勇,李明華,陸華美申請人:山東羅欣藥業股份有限公司