專利名稱：雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供肌肉松馳等的藥物——雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途。
背景技術：
目前，公開的文獻僅報道了雙芐基異喹啉化合物碘化二甲基漢防己堿(C40H48O6N2I2，分子量906.63)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道能夠用于非去極化類肌肉松馳等的藥物，即雙芐基異喹啉化合物碘化二甲基漢防己堿結晶水合物[C40H48O6N2I2·nH2O，n＝1.0～4.0]及其制備方法和用途。
發明內容
本發明所涉及的是雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途，進一步說，是涉及肌肉松馳藥物——碘化二甲基漢防己堿衍生物及其制備和用途，即碘化二甲基漢防己堿結晶水合物[C40H48O6N2I2·nH2O，n＝1.0～4.0，n可以是1.0、1.5、1.75、2、2.5、3.0、3.5、4或其之間的數字]及其制備方法和用途。
本發明獲得的含有結晶水的碘化二甲基漢防己堿，令人驚奇的是，含結晶水的碘化二甲基漢防己堿引濕性遠低于含有不結晶水的碘化二甲基漢防己堿，含有結晶水的碘化二甲基漢防己堿水合物比不含結晶水的更能穩定的存在，便于儲存和運輸，并在室溫下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。
令人驚奇的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出碘化二甲基漢防己堿的結晶水合物，如其1水合物、1.75、2水合物、3、3.5水合物等。
本發明的碘化二甲基漢防己堿水合物，為白色或類白色結晶性粉末或片狀結晶等，能穩定存儲。將上述碘化二甲基漢防己堿水合物和碘化二甲基漢防己堿無水物樣品分別密閉與西林瓶中，按中國藥典要求進行引濕性試驗取碘化二甲基漢防己堿無水物和本發明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25℃、相對濕度為75％，分別于試驗0h和48h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的碘化二甲基漢防己堿的結晶水合物能更好地穩定存儲，在RH75％、40℃條件下，將碘化二甲基漢防己堿的結晶水合物和碘化二甲基漢防己堿的無水物樣品分別密閉與西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，色譜條件色譜柱C18(300mm×4.6mm，5μm)，流動相乙腈-0.02mol/L磷酸二氫銨溶液(65∶35)，檢測波長280nm，流速1ml/min，測定有關物質增加的幅度。
說明本發明的碘化二甲基漢防己堿水合物具有更好的存儲穩定性。結果見表1～3。
表1.引濕試驗結果
表2.加速穩定性試驗結果
雙芐基異喹啉衍生物——碘化二甲基漢防己堿結晶水合物的制備包括如下方法 方法A將漢防己堿于反應容器中，加入C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、異丙醇，C3-C6的低級酮，其中包括丙酮、丁酮，C2-C8的低級酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，C2-C6的低級醚，其中包括乙醚、甲乙醚，異丙醚，C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷，C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，攪拌使溶解，加碘甲烷，控制溫度30-80℃之間，攪拌反應0.2-5小時，減壓抽溶劑，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇，C3-C6的低級酮，其中包括丙酮、丁酮，C2-C8的低級酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚、異丙醚，C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷，芳香烴，其中包括苯，甲苯中的一種或幾種，進行結晶，過濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；其重結晶過程可按上述方法進行一次到數次。
或者方法B將漢防己洛林堿于反應容器中，加入C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，攪拌使溶解，加入強堿的溶液，強堿的溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的水或C1-C6的低分子醇的溶液或C1-C6的低分子醇和水的混合溶液、或甲醇鈉溶液的一種或數種，攪拌下滴加碘甲烷，控制溫度20-80℃之間，攪拌反應0.5-6小時，減壓抽去溶劑，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，進行結晶，過濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；其重結晶過程可按上述方法進行一次到數次。
本發明的產物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-100℃)、干燥時間(1小時到數日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥。其干燥溫度優選在40-60℃。
碘化二甲基漢防己堿水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種；碘化二甲基漢防己堿水合物的結晶或重結晶溶劑，優選水、甲醇、乙醇、異丙醇，丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、苯中的一種或幾種。更優選水、乙醇、異丙醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、異丙醚中的一種或幾種。
本發明的碘化二甲基漢防己堿結晶水合物可具有不同的晶型，例如，從甲醇-水、乙醇-水或丙酮-水為結晶或重結晶體系而制備出來的碘化二甲基漢防己堿1、2、3、3.5水合物的X-射線粉末衍射圖譜可以有所不同。本發明中的結晶水合物或者實施例中的結晶水合物的溶液在同一HPLC條件下其主峰的色譜保留時間具有一致性。
本發明的碘化二甲基漢防己堿水合物用途本發明的碘化二甲基漢防己堿水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經腸道給藥制劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑、溶液劑等。
用于制備經腸道給藥制劑的片劑、膠囊、顆粒劑，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。
本發明的結晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，改善生物利用度，并有利于快速發揮其作用。
碘化二甲基漢防己堿水合物針劑，其制備方法為 凍干粉針制劑的制備方法為取碘化二甲基漢防己堿水合物，可以加藥學上可接受的助溶劑、凍干支持劑或輔形劑、穩定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸堿調節pH為4.0～7.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)攪拌15～45min，過濾，補水，無菌過濾，按10～80mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。
碘化二甲基漢防己堿水合物小容量注射液及其制備工藝碘化二甲基漢防己堿水合物加注射用水和藥學上可接受的附加劑，例如藥學上可接受的pH調節劑、藥學上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在3.7～7.5之間。
其藥學上可接受的pH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、三羥基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。
其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；氨基酸以及其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、N-二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。
其藥學上可接受的助溶劑可以是葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、煙酰胺、N-甲基葡萄胺、N-乙基葡萄胺、磷酸及藥學上可接受的磷酸鹽(可以是磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀等)、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、多羥基羧酸及藥用鹽(如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸等或其藥用鹽)、氨基酸及氨基酸鹽(可以是精氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸等)、鹽酸、硫酸、酒石酸、吐溫20-80、泊洛沙姆(包括泊洛沙姆124，188，237，338，407等)、聚乙二醇200-2000、乙醇、乙二醇、丙三醇、葡糖基-環糊精(G1-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、磺丁醚-β-環糊精(SBE-β-CD)，如(SBE7-β-CD)、SBE4-β-CD等、以及水等中的一種或者幾種。
其藥學上可接受的等滲調節劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉等中的一種或幾種。
去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量4000～30000的超濾膜除去剩余熱源，優選相對分子質量6000～30000的超濾膜。
本發明的碘化二甲基漢防己堿水合物，適用于制備人和動物的肌肉松弛藥、中藥麻醉及腹部手術的針麻、炎癥、神經性疼痛、高血壓、阿米巴痢疾、抗過敏、解熱、鎮痛的治療或預防的藥物中的應用。
用量用法一般情況下，于成人，每次0.3-1mg/kg，作靜脈推注或滴注；經胃腸道給藥用量用法10～70kg體重的人或動物，一般情況下10～100mg/天，分1-3次給藥；兒童減半量以上使用。
圖1為碘化二甲基漢防己堿3水合物的熱分析圖譜。
圖2為碘化二甲基漢防己堿3.5水合物的熱分析圖譜。
圖3為碘化二甲基漢防己堿1水合物的熱分析圖譜。
測試條件Setaram公司Setsys 16，NETZSCH STA449C，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min，N2流速50ml/min，溫度一般為室溫～400℃左右。
具體實施例方式 實施例1碘化二甲基漢防己堿3水合物的制備將漢防己堿3克于250ml的茄型燒瓶中，加入氯仿100ml、加熱，攪拌使溶解，加碘甲烷15ml，控制溫度30-80℃之間，攪拌反應0.2-3小時，減壓抽去溶劑，剩余物用乙醇100ml、丙酮5ml、水10ml進行結晶，冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；用乙醇100ml、丙酮5ml、水10ml重結晶，冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿3水合物，固體60℃左右干燥4-5小時左右，得類白色結晶2.1g，熔點235℃分解(未校正)，[α]D25+179.5°(CH3OH，25mg(干品記)/ml)；取本品的飽和水溶液，加碘化鉍鉀試液2滴，產生橙色沉淀；滴加四苯硼酸鈉試液產生白色沉淀；取本品4mg加水使溶，加氯仿2ml和過氧化氫試液數滴，振搖，水層產生黃色渾濁，繼續加過氧化氫試液15ml左右，劇烈振搖，氯仿層呈玫瑰紅色；紫外取本品，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含60μg的溶液，照分光光度法測定，在224nm和280nm的波長處有最大吸收，在258nm的波長處有最小吸收。ESI-MSm/z906；卡氏法測定水分為6.06％，熱分析平臺失重約5.58％，這與樣品含有3個結晶水的結果(理論值5.63％)在誤差范圍內(見附圖1)，元素分析理論值C 50.01％，H5.67％，I26.42％，N2.92％；實測值C 50.14％，H5.77％，I26.25％，N2.79％。本實施例固體抽濾后，取少量固體在80℃以上、五氧化二磷存在下真空干燥48小時以上得可其無水物。
實施例2碘化二甲基漢防己堿3.5水合物的制備將漢防己乙素3g于500ml的圓底燒瓶中，加入二氯甲烷100ml，加熱，攪拌使溶解，攪拌下加0.35g氫氧化鉀的38％左右的水溶液，攪拌下滴加碘甲烷35ml，控制溫度20-70℃之間，攪拌反應2-5小時，減壓抽去溶劑，剩余物用甲醇30ml、水100ml、乙酸乙酯2ml，進行結晶，將反應物冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，將結晶用甲醇30ml、乙醚1ml、水100-200ml進行重結晶，冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，所得的結晶在40℃左右干燥4小時左右，得碘化二甲基漢防己堿3.5結晶水合物1.5g，熔點234℃分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，[α]D25+180.6°(CH3OH，25mg(干品記)/ml)，紫外光譜λH2Omin258nm，λH2Omax 280nm；ESI-MSm/z 906；卡氏法測定水分為6.83％，熱分析平臺失重約6.36％，這與樣品含有3.5個結晶水的結果(理論值6.50％)在誤差范圍內(見附圖2)，元素分析理論值C49.54％，H5.72％，I26.17％，N2.89％；實測值C 49.36％，H5.62％，I26.35％，N2.97％。
實施例3碘化二甲基漢防己堿1水合物的制備將漢防己堿于5g 500ml的茄型燒瓶中，加入甲醇100ml、二氯甲烷100ml，加熱，攪拌使溶解，加碘甲烷25ml，控制溫度30-66℃之間，攪拌反應0.5-4小時，減壓抽去溶劑，剩余物用甲醇、異丙醇和水進行結晶，冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；用甲醇、異丙醇和水重結晶，冷卻到15℃以下，放置，待固體充分析出，抽濾，所得固體在五氧化二磷存在下60℃真空干燥，得碘化二甲基漢防己堿1水合物3.1克，卡氏法測定水分為2.29％，熱分析平臺失重約2.15％，這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值1.95％)在誤差范圍內(見附圖3)；[α]D25+181.2°(CH3OH，25mg/ml)；紫外光譜λH2Omin258nm，λH2Omax224nm，280nm，(E1％1cm280nm約為73.3)；ESI-MSm/z906；元素分析理論值C 51.96％，H5.45％，I27.45％，N3.03％；實測值C 51.74％，H5.77％，I27.21％，N2.86％。
實施例4取碘化二甲基漢防己堿水合物3g，加甘露醇5g，煙酰胺6g，EDTA二鈉0.01g，加40-80℃注射用水800ml左右，攪拌使溶，用1-5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH為4.0～7.8，加活性碳0.01～0.5％(W/V)攪拌15-30min，過濾，加焦亞硫酸鈉0.8g，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量6000～20000的超濾膜過濾，按10mg/瓶或30mg/瓶或60mg/瓶(按無水物計)分裝，真空冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例5碘化二甲基漢防己堿水合物(按干品計)6g，葡萄糖酸鈉12g，煙酰胺2g，加鹽酸半胱氨酸0.2g，EDTA二鈉0.03g，加注射用水攪拌使溶解，1-5M左右的葡萄糖酸和葡甲胺溶液調節pH為4.0～8.0，加活性碳0.01％(W/V)攪拌15～45min，過濾，補水至2000ml，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質量6000～20000的超濾膜過濾，溶液通氮氣飽和，按10、30mg或60mg/支分裝，滅菌得成品。
實施例6碘化二甲基漢防己堿水合物注射液的制備稱取葡萄糖300g加入注射用水中，攪拌使溶解完全，加入配液量0.5％的活性炭，加熱10-30分鐘左右，經砂濾棒過濾脫炭；將碘化二甲基漢防己堿水合物(以碘化二甲基漢防己堿計)9g與上述濾液混合均勻，加磷酸二氫鈉10g，鹽酸L-半胱氨酸1g，亞硫酸鈉1g，EDTA二鈉0.1g，溶解完全后，加注射用水至3000ml，用1-3M鹽酸或乳酸或檸檬酸以及檸檬酸鈉溶液調節pH值在3.7-6.0的范圍內，加配液量0.05％的活性炭，加熱攪拌10-30分鐘左右，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜精濾或者采用截留相對分子質量6000～30000的超濾膜過濾一到兩次，溶液通高純氮氣飽和，檢驗半成品含量、pH值和澄明度等，合格后溶液按10、30mg或60mg/支灌封，滅菌，包裝即得。
實施例7碘化二甲基漢防己堿水合物氯化鈉輸液的制備將碘化二甲基漢防己堿水合物(按無水物計)10g、氯化鈉425g、焦亞硫酸鈉5g、EDTA二鈉0.6g，加入注射用水中，攪拌使溶解完全，溶液通高純氮氣飽和，用枸櫞酸溶液和枸櫞酸鈉溶液調節pH值在4.0-6.5的范圍內，加注射用水至50000ml，加配液量0.05％的活性炭，加熱攪拌10-30分鐘左右，過濾脫炭，再經0.22um的膜精濾或者采用截留相對分子質量6000～20000的超濾膜過濾，經半成品化驗，待其含量、pH值和澄明度合格后，在高純氮氣下，灌裝于50ml或100ml瓶或塑料袋中，滅菌，包裝即得。
實施例8碘化二甲基漢防己堿3水合物片或膠囊(30mg/粒) 處方碘化二甲基漢防己堿3水合物 30g 微晶纖維素 65g 羧甲基淀粉鈉5g 5％PVP 30(50％的乙醇水溶液) 適量 硬脂酸鎂2g 將碘化二甲基漢防己堿3水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過100目篩，混勻，用5％PVP 30的50％的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。
實施例9碘化二甲基漢防己堿水合物顆粒包括乳碘化二甲基漢防己堿4水合物或碘化二甲基漢防己堿3水合物碘化二甲基漢防己堿1水合物等顆粒(50mg/包) 處方碘化二甲基漢防己堿水合物50g(以無水物計) 甘露醇 155g 乳糖20g 羧甲基淀粉鈉5g 固體食用香精1g 5％羥丙基甲基纖維素 適量 將碘化二甲基漢防己堿水合物、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉、食用香精過100目篩，混勻，用5％的羥丙基甲基纖維素的50％乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，60℃以下干燥，過14-20目篩整粒后，分包裝。
實施例10 藥理學試驗如下 家兔垂頭試驗取家兔6只，靜注本發明的碘化二甲基漢防己堿3水合物或碘化二甲基漢防己堿3.5水合物或碘化二甲基漢防己堿2水合物或碘化二甲基漢防己堿1水合物1-1.5mg/kg，均可見30秒至1分鐘即垂頭，四肢即腹部肌肉松弛，平均十分鐘左右恢復，活躍如常。
家兔在體脛前肌試驗取家兔6只，分別用烏拉坦麻醉，分離出脛前神經，以方波刺激器超強刺激脛前神經，每分鐘6次，波寬0.2毫秒，記錄脛前肌肉收縮曲線，發現靜注本發明的碘化二甲基漢防己堿3水合物或碘化二甲基漢防己堿3.5水合物或碘化二甲基漢防己堿2水合物或碘化二甲基漢防己堿1水合物6mg/kg，其脛前肌收縮完全抑制，持續40分鐘左右恢復。
可以理解，從本專業角度，很多細節的變化是可能的，這并不因此限制本發明范圍和精神，本發明并不限于上述實施例。
權利要求
1.雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途，其特征在于雙芐基異喹啉衍生物為碘化二甲基漢防己堿水合物，其分子式為C40H48O6N2I2·nH2O，n＝1.0～4.0之間的數字。
2.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉衍生物，其特征在于雙芐基異喹啉衍生物為碘化二甲基漢防己堿3水合物。
3.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉衍生物，其特征在于雙芐基異喹啉衍生物為碘化二甲基漢防己堿3.5水合物。
4.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉衍生物，其特征在于雙芐基異喹啉衍生物為碘化二甲基漢防己堿1水合物。
5.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉衍生物，碘化二甲基漢防己堿結晶水合物制備方法，其特征在于制備方法包括
方法A將漢防己堿于反應容器中，加入C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，其中包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，其中包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、己烷、石油醚；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，攪拌使溶解，加碘甲烷，控制溫度30-80℃之間，攪拌反應0.2-5小時，減壓抽溶劑，剩余物加入水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，其中包括丙酮、丁酮、異己酮；C2-C8的低級酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚，C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、己烷、石油醚；C6-C10的芳香烴，其中包括苯，甲苯中的一種或幾種，進行結晶，過濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；其重結晶過程可按上述方法進行一次到數次；
或者方法B將漢防己乙素于反應容器中，加入C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚；異丙醚的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，攪拌使溶解，加入強堿的溶液，強堿的溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀的水或C1-C6的低分子醇的溶液或C1-C6的低分子醇和水的混合溶液、或甲醇鈉溶液的一種或數種，攪拌下滴加碘甲烷，控制溫度20-80℃之間，攪拌反應0.5-6小時，減壓抽去溶劑，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮、異己酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種，進行結晶，過濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿結晶水合物；所得固體用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮、異己酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種重結晶，過濾，干燥，得碘化二甲基漢防己堿水合物。
6.根據權利要求3所述的雙芐基異喹啉衍生物，其特征在于雙芐基異喹啉二銨水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇；C3-C6的低級酮，包括丙酮、丁酮；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C1-C6的低取代鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；C2-C6的低級醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環烷烴，包括石油醚、環己烷；C6-C10的芳香烴，包括苯，甲苯中的一種或幾種。
7.根據權利要求12所述的雙芐基異喹啉水合物的結晶或重結晶溶劑，其特征在于選自水、甲醇、乙醇、異丙醇，丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、石油醚、苯中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉水合物用途，其特征在于用于制備注射用凍干粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑或經胃腸道給藥制劑。
9.根據權利要求1所述的雙芐基異喹啉水合物用途，其特征在于適用于制備人和動物的肌肉松弛藥、中藥麻醉及腹部手術的針麻、炎癥、神經性疼痛、高血壓、阿米巴痢疾、抗過敏、解熱、鎮痛的治療或預防的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途，該衍生物具有較好的存儲穩定性，適用于制備對制備人和動物的肌肉松弛、高血壓、阿米巴痢疾、抗過敏、解熱、鎮痛等的治療或預防的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/4748GK101735230SQ20091027262
公開日2010年6月16日 申請日期2009年11月2日 優先權日2009年11月2日
發明者劉力 申請人:劉力