專利名稱：含組合抗氧化劑的軟膠囊囊皮組合物，由其制備的囊皮，軟膠囊及制備它們的方法
技術領域：
本發明一般地涉及含組合抗氧化劑的軟膠囊囊皮組合物、由其制備的囊皮，軟膠 囊以及制備它們的方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
目前市場上的軟膠囊產品，無論內容物是水性，植物油或乳化液等，在長期放置過 程中均普遍存在崩解，溶出延緩的穩定性問題，軟膠囊崩解，溶出延緩會導致藥物的釋放、 吸收延遲問題，從而影響藥物的生物利用度和藥效。崩解溶出延緩主要是由于軟膠囊囊皮 主要成分明膠的自身性質問題造成的，在長期放置過程中明膠易發生老化，各種因素可導 致明膠發生老化現象，其中氧化是促進明膠發生老化的重要因素之一，明膠氧化導致了軟 膠囊崩解，溶解時間延長，甚至軟膠囊長時間不能崩解。為了改善明膠易發生氧化老化這一普遍存在的問題，國內外科研人員不遺余力地 做了大量的研究，一般地可在囊皮中加入適量抗氧化劑來延緩囊皮老化，抗氧化劑的加入 可延緩囊皮的老化，從而改善軟膠囊長期放置后的崩解問題，但現有技術仍沒有獲得一個 完美的解決方案，在長期放置后，軟膠囊的崩解時間仍然會逐漸延長。目前市場上的軟膠囊尤其是維生素AD軟膠囊仍不能很好解決上述普遍存在的崩 解溶出延緩的穩定性問題。因此，在本領域中對于在長期放置后仍具有良好的崩解溶出性 能的軟膠囊存在需求。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種可制備具有良好穩定性的軟膠囊囊皮的囊皮組合 物，其可進一步制備具有良好的崩解溶出性能的軟膠囊，尤其是在長期放置后仍具有很好 崩解溶解性能的軟膠囊，特別是維生素AD軟膠囊。鑒于上述目的，我公司研究人員對軟膠囊囊皮中抗氧化劑的使用進行了大量的探 索性實驗，對各種抗氧化劑及其組合使用進行了廣泛的試驗。試驗表明，各種抗氧化劑或組 合使用均起到了一定的效果，進一步說，即改善了放置后軟膠囊的崩解時間穩定性，但改善 效果仍未達到十分顯著。但本公司研究人員意外地發現含有下列抗氧化劑組合的軟膠囊囊皮組合物可以 實現上述發明目的，很好地解決上述問題。研究人員發現，當抗氧化劑L-賴氨酸和富馬酸以特定量和特定比例組合使用起 到了特別好的效果。具體的說，在抑制明膠老化，改善長期放置后軟膠囊的崩解溶出性能方 面起到了比其他抗氧化劑或組合使用明顯更好的效果。此外，本發明還提供了如下實施方式1、一種含組合抗氧化劑的軟膠囊囊皮組合物，所述囊皮組合物包含一定量且特定 比例的富馬酸和L-賴氨酸抗氧化劑組合，所述組合顯著提高了使用所述囊皮組合物制備
3的軟膠囊的穩定性。2、實施方式1所述的軟膠囊囊皮組合物，其包含富馬酸和L-賴氨酸，所述富馬酸 和L-賴氨酸的總量為所述囊皮組合物總重量的1 10%。3、實施方式2所述的軟膠囊囊皮組合物，所述富馬酸和L-賴氨酸總量為所述囊皮 組合物總重量的3 7%。4、實施方式3所述的軟膠囊囊皮組合物，所述富馬酸和L-賴氨酸總量為所述囊皮 組合物總重量的5%。5、前述實施方式任一項所述的軟膠囊囊皮組合物，所述富馬酸和L-賴氨酸的重 量比為1 10 1 30。6、實施方式5所述的軟膠囊囊皮組合物，所述富馬酸和L-賴氨酸的重量比為 1 15 1 25。7、實施方式6所述的軟膠囊囊皮組合物，所述富馬酸和L-賴氨酸的重量比為 1 20。8、一種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內含物，其中所述囊皮由實施方式1-7 任一項所述的囊皮組合物制成。9、一種制備軟膠囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富馬酸和L-賴氨 酸抗氧化劑組合與明膠、甘油和水接觸，所述富馬酸和L-賴氨酸的總量為所述囊皮組合物 總重量的1 10%。10、一種制備軟膠囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富馬酸和L-賴氨酸 抗氧化劑組合與明膠、甘油和水在適于壓制成膠條的條件下接觸，所述富馬酸和L-賴氨酸 的總量為所述囊皮組合物總重量的1 10%; (2)將步驟(1)得到的混合物壓制成膠條；和 (3)將有效量的內含物與所述膠條進行壓丸，獲得所述軟膠囊。
具體實施例方式除非本文中另外定義，本文所使用的所有技術和科學術語具有本領域普通技術人 員通常所理解的含義。盡管與本文所描述的方法和材料相似或等價的那些方法和材料也可 用于本發明的實踐中，但是優選的方法和材料還是在本文中加以描述。此外，如本文所使 用，術語“一”、“一個”或“一種”包括多個或多種，除非上下文明確另外指出。數值范圍包括 定義該范圍的數字。本發明的小標題僅僅為了闡述的目的，而不意圖限制本發明的范圍。如本文所使用，除非上下文明確指出，所有百分比都按重量計算。如本文所使用，術語“軟膠囊”是指將一定量藥物、活性成分、營養物、藥材提取物 等連同適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其他形狀的軟質囊材中制成的劑型。本發明的 軟膠囊可用于密封任何可溶于油例如動物油(諸如豬油、羊油、牛油、魚肝油等)或植物油 (諸如花生油、橄欖油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中的內含物，其包括但不限于藥物、活 性成分、營養成分、藥材提取物等，諸如維生素A、D和E、胡蘿卜素、不飽和脂肪酸等。如本文所使用，術語“富馬酸和L-賴氨酸”作為抗氧化劑被用于本發明的軟膠囊 囊皮中，該抗氧化劑特定量和特定比例的組合使用顯著提高使用本發明囊皮制備的軟膠囊 的穩定性。在一種實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的總量占軟膠囊囊皮組方總重量的3 7%。在一個優選的實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的總量占軟膠囊囊皮組方總重量的5%。在一種實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 15 1 25。在一個優選的 實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 20。如本文所使用，術語“明膠”是指動物的皮、骨、腱與韌帶中含有的膠原經部分水解 后得到的一種制品。在一種實施方式中，明膠具有大約24-28mPa 的運動粘度，如在以下 條件下所測定明膠水溶液濃度為66. 7g/L，水浴溫度為60°C，采用本領域技術人員熟知的 旋轉粘度計進行測定。如本文所使用，術語“甘油”是軟膠囊皮中常用的增塑劑，可提高囊皮的柔韌性。在一個實施方式中，本發明提供了一種軟膠囊囊皮組合物，其包含囊皮組合物總 重量1 10%的富馬酸和L-賴氨酸組合，在一個優選的實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸組 合的量為囊皮組合物總重量比的3 7%，在一個更優選的實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸 組合的量為囊皮組合物總重量比的5% ；在一個實施方式中，本發明提供了一種軟膠囊囊皮 組合物，其包含富馬酸和L-賴氨酸組合，富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 10 1 30， 在一個優選的實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 15 1 25，在一個更優 選的實施方式中，富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 20。在一個實施方式中，本發明提供一種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內含物， 其中所述囊皮包含富馬酸和L-賴氨酸特定量和比例的組合。在一個實施方式中，所述內含 物溶于油例如動物油(諸如豬油、羊油、牛油、魚肝油等)或植物油(諸如花生油、橄欖油、 大豆油、蓖麻油、葵花籽油等)中，并且包括但不限于任何可溶于上述油中的藥物、活性成 分、營養成分、藥材提取物等，諸如維生素A、D和E、胡蘿卜素、不飽和脂肪酸等。在一個實施方式中，本發明提供了一種制備軟膠囊囊皮的方法，其包括使一定量 且特定比例的富馬酸和L-賴氨酸抗氧化劑組合與明膠、甘油和水接觸，所述富馬酸和L-賴 氨酸的總量為所述囊皮組合物總重量的1 10%。在一個實施方式中，本發明提供了一種制備軟膠囊的方法，其包括(1) 一定量且 特定比例的富馬酸和L-賴氨酸抗氧化劑組合與明膠、甘油和水在適于壓制成膠條的條件 下接觸，所述富馬酸和L-賴氨酸的總量為所述囊皮組合物總重量的1 10% ； (2)將步驟 (1)得到的混合物壓制成膠條；和(3)將有效量的內含物與所述膠條進行壓丸，獲得所述軟膠囊。本發明是在我公司科研人員大量的試驗研究中完成的，為了更進一步提高我公司 軟膠囊產品的質量及穩定性，我公司科研人員進行了廣泛的試驗摸索，試驗摸索過程中出 人意料地發現，本發明的特定量和特定比例的富馬酸和L-賴氨酸組合加入至囊皮中，很好 解決了現有技術中軟膠囊存在的問題。由具有特定組成的本發明的軟膠囊囊皮組方制備而 成的軟膠囊穩定性很好，長期放置后軟膠囊崩解時間保持穩定，和初始崩解時間比較，基本 未出現崩解時間明顯延遲現象。本發明的軟膠囊囊皮組合物改善了由其制備的軟膠囊囊 皮的質量，進而改善了由該囊皮制備的軟膠囊的質量，提高了其穩定性。實施例下面通過實施例進一步說明本發明，以便更好理解本發明的特點。然而，本發明的 范圍不局限于這些實施例。除非特別說明，所有試劑均可商購獲得。通過下列制備步驟，按照表1的組方，以維生素A和D為例，制備9種不同囊皮的 維生素AD軟膠囊。
表1 不同囊皮組合物的組成
成分組方1組方2組方3組方4組方5組方6組方7組方8組方9明膠900g900g900g900g900g900g900g900g900g甘油495g495g495g495g495g495g495g495g495g水850g850g850g850g850g850g850g850g850g富馬酸-5. 6g-5. 6g1. Ig11. 7g---L-賴氨酸--112g112g22g105.3g---檸檬酸------5. 6g-5. 6g甘氨酸------112g--酒石酸-------5. 6g-精氨酸-------112g112g 制備步驟按照上述組方，以0. 3g/粒的內含物和0. 2g/粒的囊皮組合物按照下列步驟制備 軟膠囊。對于各組方，均分別取明膠，加入適量水使明膠吸水溶脹。另分別取各組方中除明 膠外的其他成分，置于溶膠罐中，并加熱至70°C。溶解混勻后，向溶膠罐加入溶脹的明膠、攪 勻、熔融并保持罐內溫度70°C左右，再抽真空至膠液無氣泡。然后放膠，100目過濾，并將濾 液保溫靜置2小時以上備用。將維生素A和D分別溶于植物油中，攪拌均勻，備用。分別將 上述各組方熔融的明膠凍膠液通過自動旋轉壓囊機(RGY6-20型軟膠囊機，北京長征天民 高科技有限公司)，澆鑄在冷的鼓形圓筒上，制備兩道大約5 6in寬的凍膠條。凍膠條橫 穿過滾輪，提供合適的條排列，然后將囊心維生素AD藥液裝入自動旋轉壓囊機中。囊心藥 液溫度控制在25°C左右，進行壓丸。壓出膠丸并通過定型后，用95%乙醇洗滌。甩干，待乙 醇揮發后，進入自動旋轉壓囊機的干燥器干燥3-5小時。對干燥后的膠丸進行選丸。選出 合格丸后，進行鋁塑包裝、外包裝即得。包含的步驟如下1.配料按處方比例準確稱取各種原輔料加入配料罐配料，并進行半成品檢驗。2.溶膠根據配料量多少，按溶膠處方溶膠，保持罐內溫度70°C左右，使膠溶化， 再抽真空至膠液無氣泡，放膠，100目過濾，保溫靜置2小時以上備用。3.半成品檢驗。4.壓丸料液檢驗合格后即可進行壓丸。5.定型、漂洗、干燥壓出膠丸通過定型后，用95%乙醇洗。進離心機甩干，待乙醇 揮發后，進入干燥機干燥3-5小時。6.選丸干燥后的膠丸要進行選丸，選出合格丸(外觀合格)。8.鋁塑包裝、外包裝。以如下指標，對上述獲得的9種維生素AD軟膠囊進行考察指標崩解時間評價方法將各組維生素AD軟膠囊置于智能崩解儀(ZB-1D/ZB-2，天津市天大天 發科技有限公司)中，考察軟膠囊崩解時間的長短。對于每組試驗制備的軟膠囊產品，我們通過設定的加速條件考察穩定性，即將軟 膠囊置于溫度40°C，相對濕度65%條件下進行加速老化考察，以軟膠囊的崩解時間作為考 察指標，因為軟膠囊囊皮的老化程度與其崩解時間是呈現正向相關關系的。評價結果如下
6
從以上結果可以看出，由本發明的囊皮組合物制成的維生素AD軟膠囊相比于其 它囊皮組合物制成的維生素AD軟膠囊，顯著提高了其穩定性。本發明的具有特定組成的囊 皮組合物制成的維生素AD軟膠囊經過加速老化考察后，其崩解時間基本未發生延長，解決
權利要求
一種含組合抗氧化劑的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述囊皮組合物包含一定量且特定比例的富馬酸和L 賴氨酸抗氧化劑組合，所述組合顯著提高了使用所述囊皮組合物制備的軟膠囊的穩定性。
2.權利要求1的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述組合物包含富馬酸和L-賴氨酸， 所述富馬酸和L-賴氨酸的總量為所述囊皮組合物總重量的1 10%。
3.權利要求2的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述富馬酸和L-賴氨酸總量為所述囊 皮組合物總重量的3 7%。
4.權利要求3的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述富馬酸和L-賴氨酸總量為所述囊 皮組合物總重量的5%。
5.權利要求1-4任一項所述的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述囊皮組合物中包含 的富馬酸和L-賴氨酸的重量比為1 10 1 30。
6.權利要求5的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述囊皮組合物中包含的富馬酸和 L-賴氨酸的重量比為1 15 1 25。
7.權利要求6的軟膠囊囊皮組合物，其特征在于所述囊皮組合物中包含的富馬酸和 L-賴氨酸的重量比為1 20。
8.一種軟膠囊，其包含囊皮和封入囊皮中的內含物，其中所述囊皮由權利要求1-7任 一項所述的囊皮組合物制成。
9.一種制備軟膠囊囊皮的方法，其包括使一定量且特定比例的富馬酸和L-賴氨酸抗 氧化劑組合與明膠、甘油和水接觸，所述富馬酸和L-賴氨酸的總量為所述囊皮組合物總重 量的1 10%。
10.一種制備軟膠囊的方法，其包括(1) 一定量且特定比例的富馬酸和L-賴氨酸抗氧 化劑組合與明膠、甘油和水在適于壓制成膠條的條件下接觸，所述富馬酸和L-賴氨酸的總 量為所述囊皮組合物總重量的1 10%; (2)將步驟(1)得到的混合物壓制成膠條；和(3) 將有效量的內含物與所述膠條進行壓丸，獲得所述軟膠囊。
全文摘要
本發明提供了一種含組合抗氧化劑的軟膠囊囊皮組合物，所述組合物中包含一定量且特定比例的抗氧化劑L-賴氨酸和富馬酸組合，所述組合顯著延緩了由該組合物制備的囊皮老化的進度。本發明還提供了由所述囊皮制備的軟膠囊以及制備它們的方法。
文檔編號A61K9/48GK101953815SQ200910260000
公開日2011年1月26日 申請日期2009年12月24日 優先權日2009年12月24日
發明者劉長濤, 王建村, 陳偉 申請人:山東達因海洋生物制藥股份有限公司