專利名稱：一種線葉菊黃酮滴丸及其制備工藝和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬中藥制劑技術領域，涉及一種以線葉菊黃酮為主要活性成分的滴丸制劑
及其制備工藝，以及線葉菊黃酮滴丸在治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病及制備其治療藥品 中的應用。
背景技術：
隨著抗生素在臨床上長期廣泛的應用，也相繼產(chǎn)生了各種耐藥菌株，而且成為當 今常規(guī)藥物無能為力的棘手問題。20世紀80年代后期以來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(m ethicillin-resistantStaphylococcus aureus, MRSA、)居醫(yī)院內(nèi)感染病原菌首位。2002 年美國JL科年會報告醫(yī)院外耐藥性金黃色葡萄球菌感染已達70 % 。 MRSA對多種抗菌藥物 具有廣泛耐藥性，對其可用的僅為萬古霉素等糖肽類抗菌藥物。90年代后期又相繼出現(xiàn)了 耐萬古霉素MRSA和完全耐萬古霉素MRSA。這就使得臨床上對耐藥性金黃色葡萄球菌治療 可選用的藥物越來越少。因此，尋找抗耐藥菌株的藥物就成為當今醫(yī)藥界最迫切的任務之
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的在于提供一種線葉菊黃酮滴丸。 本發(fā)明的第二個目的在于提供一種線葉菊黃酮滴丸的制備工藝。 本發(fā)明的第三個目的在于提供一種線葉菊黃酮滴丸的用途。 本發(fā)明的第一個目的由如下技術方案實施 —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)以質(zhì)量比為1 : 2—8組成。 —種線葉菊黃酮滴丸，其優(yōu)選方案為所述線葉菊黃酮粉末與所述基質(zhì)以質(zhì)量比為
i : 3組成。 —種線葉菊黃酮滴丸，所述基質(zhì)選自聚乙二醇4000 (PEG4000)、聚乙二醇 6000 (PEG6000)、硬脂酸鈉、甘油明膠的任一種， —種線葉菊黃酮滴丸，所述基質(zhì)還可以選自聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇 6000 (PEG6000)按1-99 : 1比例的質(zhì)量比混合物，其中優(yōu)選比例為1_10 : l，最優(yōu)選比例
為2 : i。本發(fā)明的第二個目的由如下技術方案實施 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將所述基質(zhì)加熱至熔融，以80-120目所述線
葉菊黃酮粉末與所述基質(zhì)按i : 2—8的質(zhì)量比混合，攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液
器中，用恒溫80-10(TC熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為4一6cm，以50 ± 2—80 ± 2滴 /min的滴速滴入冷卻劑中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
—種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，所述冷卻劑選自液狀石蠟、植物油、甲基硅油或 煤油的任一種。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，所述冷卻采用梯度冷卻方式，即所述冷卻劑上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為鹽冰浴冷卻。
本發(fā)明的第三個目的由如下技術方案實施 —種線葉菊黃酮滴丸在治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病中的應用。 —種線葉菊黃酮滴丸在制備治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病的藥物中的應用。石開究發(fā)I見，利用線葉菊黃酮(Total flavones of Filifoliumsibiricum Kitam.，
TFF)制成的滴丸劑能抑制耐藥性金黃色葡萄球菌的增殖，并可保護小鼠免遭耐藥性金黃色
葡萄球菌的攻擊，延長其生存時間。急毒、長毒試驗研究表明，該藥毒副作用小。 下面將通過動物藥效學實驗，說明本發(fā)明藥物對耐藥金黃色葡萄球菌的治療作用。 1、藥效學研究 線葉菊黃酮滴丸對耐藥金黃色葡萄球菌的抑制作用取純系昆明種小鼠20只，體 重約20g/只。隨機分成細菌感染對照組、線葉菊黃酮滴丸給藥組，共2組，每組10只，雌雄 各半。用含有5X的胃膜素稀釋耐藥金黃色葡萄球菌為每毫升1.0xl09，每只鼠腹腔注射菌 液0. 5ml，同時，將線葉菊黃酮滴丸溶解，制成0. 33mg/ml的線葉菊黃酮藥液，對小鼠進行灌 胃給藥，12小時后第二次灌胃給藥。觀察并記錄感染后72h小鼠的死亡數(shù)，小鼠感染耐藥金 黃色葡萄球菌后，24小時內(nèi)動物9只死亡。給藥組48小時內(nèi)未見有小鼠死亡，48小時后， 細菌感染組全部死亡，給藥組4只死亡。實驗結(jié)果表明線葉菊黃酮滴丸可抑制耐藥金黃色 葡萄球菌所致小鼠的死亡，線葉菊黃酮滴丸在體內(nèi)有抗菌作用。
2、急性毒性試驗研究 選擇昆明種體重20 22g清潔級小鼠24只，隨機分為4組，每組6只，雌雄各半， 分別為三個不同劑量組和空白組。將線葉菊黃酮滴丸溶解分別制成濃度為100%、20%和 2%的溶液，各組小鼠禁食12h進行灌胃給藥，對照組小鼠給lml蒸餾水。24h內(nèi)分多次灌胃 給藥。給藥后觀察試驗動物中毒表現(xiàn)和死亡情況，連續(xù)觀察14d。無一死亡，存活小鼠解剖 未發(fā)現(xiàn)異常。表明線葉菊黃酮滴丸毒性小、臨床用藥安全。
3、長期毒性試驗研究 挑選大鼠80只，隨機分四組，每組20只，雌雄各半。將線葉菊黃酮滴丸溶解分別 制成高，中，低三個不同濃度的藥液，劑量組大鼠每天灌胃給藥一次，空白對照組每天灌胃 lml蒸餾水，連續(xù)給藥90天，給藥期間注意觀察大鼠的活動、毛色、進食、體重等情況，給藥 90天后停藥，進行病理檢驗，給藥高、中、低劑量組與空白對照組比較未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，30 天后，重復上述檢查，亦未發(fā)現(xiàn)毒副作用，表明線葉菊黃酮滴丸毒副作用小，臨床用藥安全、 可靠。 本發(fā)明的優(yōu)點是制備工藝簡單易行，成本低，產(chǎn)出率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外線 葉菊黃酮滴丸，具有服用量少，顯效迅速，生物利用度高，使用攜帶方便等特點，是其它劑型 藥物所不能比擬的，屬毒副作用甚小的抗菌中藥制劑。
具體實施例方式以下通過實施例進一步闡述本發(fā)明，這些實施例僅用于舉例說明的目的，并沒有
限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
—種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與聚乙二醇4000 (PEG4000)以質(zhì)量比為 1 : 2組成，其中每粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為13. 12mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將聚乙二醇4000 (PEG4000)加熱至熔融，以80 目線葉菊黃酮粉末與聚乙二醇4000(PEG4000)按l : 2的質(zhì)量比混合，攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移 至滴丸裝置貯液器中，用恒溫8(TC熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為4cm，以50 ± 2滴 /min的滴速滴入煤油中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸
實施例2 —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與聚乙二醇6000 (PEG6000)以質(zhì)量比為 1 : 8組成，其中每粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為4. 37mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以120目線葉菊黃酮粉末 與聚乙二醇6000(PEG6000)按1 : 8的質(zhì)量比混合攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器 中，用恒溫IO(TC熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以80±2滴/min的滴速滴入 甲基硅油中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例3 —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與硬脂酸鈉以質(zhì)量比為l : 3組成，其中 每粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為9. 84mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以100目線葉菊黃酮粉末 與硬脂酸鈉按l : 3的質(zhì)量比混合攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫9(TC熱 水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為5cm，以60±2滴/min的滴速滴入植物油中，冷卻固 化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例4 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與甘油明膠以質(zhì)量比為l : 5組成，其中 每粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為6. 56mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將甘油明膠加熱至熔融，以80目線葉菊黃酮粉 末與甘油明膠按l : 5的質(zhì)量比混合攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫85t: 熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以70±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟中，冷 卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例5 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)以質(zhì)量比為l : 2組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000 (PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比1 : 1比例的混合物。每 粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為13. 12mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將甘油明膠加熱至熔融，以80目線葉菊黃酮粉 末，與聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比1 : 1比例的混合物， 按l : 2的質(zhì)量比混合攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫8(TC熱水循環(huán)保 溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以50±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟中，冷卻固化成丸， 撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例6 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)以質(zhì)量比為l : 8組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比99 : 1比例的混合物。每粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為4. 37mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以120目線葉菊黃酮粉末 與基質(zhì)按l : 8的質(zhì)量比混合攪拌均勻，其中基質(zhì)為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二 醇6000 (PEG6000)按99 : 1比例的質(zhì)量比混合物，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫 IO(TC熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為4cm，以80±2滴/min的滴速滴入甲基硅油 中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。冷卻采用梯度冷卻方式，即放置 甲基硅油容器的上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為鹽冰浴冷卻。
實施例7 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)以質(zhì)量比為l : 3組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比50 : 1比例的混合物。每 粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為9. 84mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以120目線葉菊黃酮粉末 與基質(zhì)按l : 3的質(zhì)量比混合攪拌均勻，其中基質(zhì)為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二 醇6000 (PEG6000)按50 : 1比例的質(zhì)量比混合物，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫 95t:熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以50±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟 中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。冷卻采用梯度冷卻方式，即放置 液狀石蠟容器的上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為鹽冰浴冷卻。
實施例8 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)按質(zhì)量比為l : 3組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000(PEG6000)按質(zhì)量比2 : 1比例的混合物。每 粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為9. 84mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以100目線葉菊黃酮粉末 與基質(zhì)按l : 3的質(zhì)量比混合攪拌均勻，其中基質(zhì)為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇 6000 (PEG6000)按2 : 1比例的質(zhì)量比混合物，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫95°C 熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以50±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟中，冷 卻采用梯度冷卻方式，即放置液狀石蠟容器的上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為鹽冰浴 冷卻。冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例9 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)按質(zhì)量比為l : 5組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比10 : 1比例的混合物。每 粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為6. 56mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以100目線葉菊黃酮粉末 與基質(zhì)按l : 5的質(zhì)量比混合攪拌均勻，其中基質(zhì)為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二 醇6000 (PEG6000)按10 : 1比例的質(zhì)量比混合物，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫 95t:熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以60±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟 中，冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
實施例10 : —種線葉菊黃酮滴丸，由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)按質(zhì)量比為l : 6組成，其中基質(zhì) 為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二醇6000 (PEG6000)按質(zhì)量比25 : 1比例的混合物。每
6粒滴丸47mg，其中線葉菊黃酮為5. 62mg。 —種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，將基質(zhì)加熱至熔融，以120目線葉菊黃酮粉末 與基質(zhì)按l : 6的質(zhì)量比混合攪拌均勻，其中基質(zhì)為聚乙二醇4000(PEG4000)和聚乙二 醇6000 (PEG6000)按25 : 1比例的質(zhì)量比混合物，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫 85t:熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為80cm，滴距為6cm，以70±2滴/min的滴速滴入液狀石蠟 中，冷卻采用梯度冷卻方式，即放置液狀石蠟容器的上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為 鹽冰浴冷卻。冷卻固化成丸，撈出，吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
權(quán)利要求
一種線葉菊黃酮滴丸，其特征在于由線葉菊黃酮粉末與基質(zhì)以質(zhì)量比為1∶2--8組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種線葉菊黃酮滴丸，其特征在于由所述線葉菊黃酮粉末與所述基質(zhì)以質(zhì)量比為i:3組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種線葉菊黃酮滴丸，其特征在于所述基質(zhì)選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸鈉、甘油明膠的任一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種線葉菊黃酮滴丸，其特征在于所述基質(zhì)選自聚乙 二醇4000和聚乙二醇6000按質(zhì)量比1—99 : 1比例的混合物，其中優(yōu)選比 例為1_10 : 1，最優(yōu)選比例為2 : i。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述的一種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，其特征在于，將所 述基質(zhì)加熱至熔融，以80-120目所述線葉菊黃酮粉末與所述基質(zhì)按l : 2—8的質(zhì)量比混 合，攪拌均勻，迅速轉(zhuǎn)移至滴丸裝置貯液器中，用恒溫80-10(TC熱水循環(huán)保溫，冷卻柱長為 80cm，滴距為4一6cm，以50±2—80±2滴/min的滴速滴入冷卻劑中，冷卻固化成丸，撈出， 吸干，選丸，即得線葉菊黃酮滴丸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，其特征在于所述冷卻劑 選自液狀石蠟、植物油、甲基硅油或煤油的任一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種線葉菊黃酮滴丸的制備方法，其特征在于所述冷卻采 用梯度冷卻方式，即所述冷卻劑上層為室溫，中層為冰浴冷卻，下層為鹽冰浴冷卻。
8. —種線葉菊黃酮滴丸在治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病中的應用。
9. 一種線葉菊黃酮滴丸在制備治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以線葉菊黃酮為主要活性成分的滴丸制劑及其制備工藝，以及線葉菊黃酮滴丸在治療耐藥性金黃色葡萄球菌疾病及制備其治療藥品中的應用。本發(fā)明具有制備工藝簡單易行，成本低，產(chǎn)出率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外線葉菊黃酮滴丸，具有服用量少，顯效迅速，生物利用度高，使用攜帶方便等特點，是其它劑型藥物所不能比擬的，屬毒副作用甚小的抗菌中藥制劑。
文檔編號A61K36/28GK101716211SQ200910259420
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者喬俊纏, 侯峰, 俞騰飛, 滿達, 馬文學 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)學院