專利名稱：一種佐匹克隆固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種佐匹克隆固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
佐匹克隆(2叩化101^)，分子量388.81，屬弱堿類(lèi)化合物，在水中微溶，為一種快 速短效非苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜安眠藥，可用于短期或慢性失眠的治療。臨床研究已經(jīng)證明，每次 服用3. 75-7. 5mg佐匹克隆，對(duì)啟動(dòng)睡眠和維持睡眠質(zhì)量都有較好的療效。佐匹克隆在水中微溶，因此需在制備固體制劑時(shí)將佐匹克隆粉碎到一定的細(xì)度， 以保證該固體制劑口服后能迅速溶出。目前，對(duì)佐匹克隆的粉碎一般都采用機(jī)械粉碎方法。 但是，機(jī)械粉碎的處理方法存在粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等缺陷。更嚴(yán)重的問(wèn)題是，由于 佐匹克隆的藥物活性比較高，吸入較低劑量的佐匹克隆粉末即可快速產(chǎn)生催眠效果，在進(jìn) 行機(jī)械粉碎處理時(shí)，極易發(fā)生致操作人員快速催眠的不良反應(yīng)，引發(fā)安全事故。另外，目前較廣泛使用機(jī)械粉碎的方法粉碎藥物活性成分，如常采用的萬(wàn)能粉碎 機(jī)，粉碎處理后的粒徑一般達(dá)到100微米左右。由該方法粉碎處理后制得的固體制劑的溶 出特性尚不夠理想。由于佐匹克隆活性高，在固體制劑中含量較低((IOwt% )，因此在機(jī)械粉碎處理 的工藝中，還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問(wèn)題。通常，采用將藥物活性成分與賦形劑 等量稀釋逐步擴(kuò)大的方法，以使佐匹克隆在固體制劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁瑣， 同樣會(huì)產(chǎn)生粉塵多、污染環(huán)境、損耗大和勞動(dòng)防護(hù)存在安全隱患等諸多問(wèn)題。此外，固體制劑的制備還需考慮產(chǎn)品的各種性能是否能滿足藥劑領(lǐng)域的的要求。 例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩(wěn)定性是固體制劑質(zhì)量的考察重點(diǎn)，其包括 在固體制劑貯存期內(nèi)，藥物活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))的含量、固體制劑 性狀穩(wěn)定性、以及溶出穩(wěn)定性等，是否處在藥品標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。因此，針對(duì)佐匹克隆，亟待尋求一種既可避免機(jī)械粉碎處理方法的上述缺陷，又可 保證各種性能優(yōu)良的佐匹克隆固體制劑的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的佐匹克隆固體制劑制備方法通過(guò) 機(jī)械粉碎的方式選擇控制佐匹克隆的粒徑，會(huì)造成環(huán)境污染、損耗大，存在嚴(yán)重的安全隱 患，并且佐匹克隆固體藥物制劑的溶出特性尚不夠理想的缺陷，而提供一種操作更簡(jiǎn)便，污 染更小，沒(méi)有前述安全隱患，且能保證所得固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均 勻度的制備方法，以及由該方法制得的佐匹克隆固體制劑。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人另辟蹊徑，獨(dú)特的采用酸性溶液溶解佐匹克隆，之 后在制粒過(guò)程中，降低體系酸性，并使藥物回復(fù)固體狀態(tài)，從而避免了機(jī)械粉碎處理的諸多 缺陷。并且，本發(fā)明人還意外發(fā)現(xiàn)，該方法所制得的佐匹克隆固體制劑具有優(yōu)異的溶出特 性、穩(wěn)定性和含量均勻度。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟將佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得 含藥酸性液；之后，將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所 述的堿化劑為使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的試 劑。本發(fā)明中，所述的佐匹克隆為水難溶性弱堿性活性藥物，其用量根據(jù)佐匹克隆在 固體制劑中的常規(guī)含量確定，一般為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比0. 5 15%，較佳的為 2 10%。根據(jù)需要，除佐匹克隆外，還可加入其他藥物活性成分，制備為佐匹克隆復(fù)方固 體制劑。本發(fā)明中，所述的酸化劑是指能使佐匹克隆完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的 酸性試劑。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的酸化劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與佐匹克隆相配伍的試 劑。本發(fā)明中，所述的配伍是指可共存，無(wú)不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑，也可 為兩種以上成分組成的復(fù)合酸化劑，可選自各種酸，例如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸和有機(jī)弱酸 中的一種或多種，較佳的選自枸櫞酸、鹽酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、乳酸、 醋酸和磷酸中的一種或多種，更佳的為枸櫞酸、鹽酸、蘋(píng)果酸或酒石酸，最佳的為枸櫞酸。由 于佐匹克隆中R-佐匹克隆與S-佐匹克隆的性質(zhì)差異，選用具有旋光性的酸作為酸化劑時(shí)， 應(yīng)選擇消旋體(如DL-酒石酸、DL-蘋(píng)果酸、DL-富馬酸或DL-馬來(lái)酸)，或D型酸(如D-酒 石酸、D-蘋(píng)果酸、D-富馬酸、D-馬來(lái)酸)，或D型酸含量至少為質(zhì)量百分比50%的D型和L 型酸的混合物(如D型酸占50%以上的下述酸的D型和L型的混合物酒石酸、蘋(píng)果酸、富 馬酸或馬來(lái)酸)。所述的酸化劑的用量至少為能使佐匹克隆完全溶解的最小量，較佳的為此最小量 的1 1. 2倍，最佳的為1 1. 05倍?？扇芙庾羝タ寺〉乃峄瘎┑牧颗c諸多因素有關(guān)，如 酸化劑種類(lèi)、溶劑種類(lèi)、酸化劑中可與佐匹克隆的堿性中心相結(jié)合的氫離子數(shù)等、以及含藥 酸性液配制條件(如溫度)等有關(guān)。其中，所述的堿性中心是指佐匹克隆中可與酸化劑分 子中氫離子結(jié)合的基團(tuán)或部位。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含藥酸性液配制條件 下，某種酸化劑可將佐匹克隆完全溶解的最小量。通過(guò)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法即可確定該最小量 在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下，采用逐漸增大該酸化劑的用量溶解佐匹克隆，剛好 完全溶解時(shí)，即為最小量。本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)摸索得出，具體而言，酸化劑與佐匹克隆的 摩爾比值一般為0. 8 1. 5，較佳的為0. 9 1. 2。本發(fā)明特別優(yōu)選佐匹克隆摩爾量0. 9 1. 1倍的枸櫞酸，或佐匹克隆摩爾量 0. 95 1. 2倍的鹽酸。以鹽酸為酸化劑時(shí)，配制的含藥酸性液經(jīng)放置后會(huì)形成膠體溶液，可 將此膠體溶液進(jìn)行后續(xù)步驟的制粒。本發(fā)明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水或者水和有機(jī)溶劑的混合 液，優(yōu)選水。所述的有機(jī)溶劑根據(jù)其對(duì)佐匹克隆的溶解性優(yōu)于水的原則在藥劑領(lǐng)域可接受 的溶劑中進(jìn)行選擇，較佳的為能與水混溶的有機(jī)溶劑，如藥劑領(lǐng)域常用的水溶性醇類(lèi)溶劑， 如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇和叔丁醇等，優(yōu)選乙醇。水與有機(jī)溶劑的混合液中，有 機(jī)溶劑的用量可任意選擇。當(dāng)使用乙醇水溶液為溶劑時(shí)，乙醇的濃度較佳的為質(zhì)量百分比 10 50%。所述的酸性溶液中溶劑的用量至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準(zhǔn)，一般為 濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，較佳的為15 50%。在制備含藥酸性液時(shí)，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體等。較佳的，在將佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或 之后，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然后將所得 含藥酸性液進(jìn)行后續(xù)步驟，即與堿化劑和輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制粒。其中，將固體分 散體的水溶性載體與佐匹克隆同時(shí)加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此時(shí)加入的固體分散 體的水溶性載體的量需控制在能保證佐匹克隆完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以 下；之后還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當(dāng)加入量較大時(shí)，所得含藥酸 性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明特別優(yōu)選加入聚維酮、聚乙二醇(優(yōu)選聚乙二醇 400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧40酯、 環(huán)糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶 劑的加入量較佳的為佐匹克隆質(zhì)量的0. 05 3倍。所述的固體分散體的水溶性載體的加 入量較佳的為佐匹克隆質(zhì)量的1 10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增 加佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提 的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，尤 其是固體分散體的水溶性載體可使所得佐匹克隆固體制劑的溶出特性更佳。本發(fā)明中，所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含 藥酸性液的酸性降低的試劑，例如無(wú)機(jī)強(qiáng)堿(如氫氧化鈉)、弱酸強(qiáng)堿鹽(如碳酸鈉、磷酸氫 二鈉，以及有機(jī)弱酸的共軛堿(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋(píng)果酸鈉和醋酸鈉等)，或酸性低于 強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸。當(dāng)選用具有旋光性的弱酸的共軛堿作為堿化劑 時(shí)，應(yīng)選擇消旋體(如DL-酒石酸鈉或DL-蘋(píng)果酸鈉)，或D型酸的共軛堿(如D-酒石酸鈉 或D-蘋(píng)果酸鈉)，或D型酸的共軛堿含量至少為質(zhì)量百分比50 %的D型和L型酸的共軛堿 的混合物(如D型占50%以上的下述D型和L型的共軛堿的混合物酒石酸鈉、蘋(píng)果酸鈉、 富馬酸鈉或馬來(lái)酸鈉)。根據(jù)本領(lǐng)域常識(shí)，所述的堿化劑應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，且與佐匹克 隆相配伍的試劑。較佳的，本發(fā)明優(yōu)選下述類(lèi)型的酸化劑和堿化劑的組合類(lèi)型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿，如鹽酸和氫氧化 鈉。類(lèi)型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和碳 酸鈉，或鹽酸和磷酸氫二鈉。類(lèi)型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽，如鹽酸和枸 櫞酸鈉，鹽酸和DL-酒石酸鈉，或鹽酸和DL-蘋(píng)果酸鈉。類(lèi)型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿，酸化劑 和堿化劑組成互為共軛酸堿的緩沖對(duì)，例如枸櫞酸、DL-酒石酸或DL-蘋(píng)果酸與其相應(yīng)的共 軛堿組成的緩沖對(duì)，優(yōu)選枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖對(duì)。類(lèi)型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽， 酸化劑和堿化劑形成緩沖對(duì)，如枸櫞酸和碳酸鈉，D-蘋(píng)果酸和碳酸鈉，DL-蘋(píng)果酸和磷酸氫 二鈉，或枸櫞酸和磷酸氫二鈉。類(lèi)型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的 酸，例如，鹽酸和甘氨酸，鹽酸和丙氨酸。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的量。較佳的，酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關(guān)系式1所得值為 0. 1 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2。(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿 化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型4時(shí)，A/B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型5時(shí)，B為1 ；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型3或6時(shí)，A為1。本發(fā)明最優(yōu)選式1值為0. 6 1. 2的枸櫞酸與枸櫞酸鈉，式1值為0. 1 1的鹽 酸與碳酸鈉，或式1值為0. 1 1的鹽酸與氫氧化鈉。本發(fā)明中，所述的輔料可選自本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑、粘 合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。其中，所 述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麥芽糖醇中的 一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮和甲基纖維素中的一種或多種。 所說(shuō)的崩解劑較佳的為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑較佳的為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑 石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種。所述的輔料的含量可按照本領(lǐng)域常規(guī)知識(shí)進(jìn)行選擇。本發(fā)明中，所述的濕法制粒可按照本領(lǐng)域?qū)儆跐穹ㄖ屏７懂牭母鞣N制粒方法的常 規(guī)步驟和條件進(jìn)行，如擠壓制粒(如搖擺機(jī)擠壓、螺旋擠壓和旋轉(zhuǎn)擠壓等)、攪拌制粒、流化 噴霧制粒和離心噴霧制粒等。較佳的，所述的將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的具 體操作按下述方式中的任一種進(jìn)行方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混 合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏?；方式(2)將含藥酸性液與，堿化 劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌 制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒等；方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再 與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn)行擠壓制?；驍嚢柚屏?。所述的含堿化劑的溶液是指，按 本領(lǐng)域常規(guī)操作，用少量溶劑溶解堿化劑所得的溶液，以方便進(jìn)行混勻步驟；所述的溶劑可 為水或水和有機(jī)溶劑的混合液。所述的有機(jī)溶劑同前述。濕法制粒完成后，可直接得到佐匹克隆固體顆粒制劑，也可作為制劑中間體，經(jīng)進(jìn) 一步的常規(guī)步驟，制得片劑或膠囊劑等其他形式的佐匹克隆固體制劑。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上任意組合，即可得本發(fā) 明各較佳實(shí)例。本發(fā)明中，所用試劑和原料可通過(guò)市售可得，部分原料藥可按照現(xiàn)有文獻(xiàn)方法制備。進(jìn)一步的，本發(fā)明還涉及由上述方法制得的佐匹克隆固體制劑。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于(1)本發(fā)明的制備方法避免了機(jī)械粉碎處理佐匹克隆所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大 和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，其操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
(2)本發(fā)明的制備方法制得的佐匹克隆固體制劑的溶出特性較現(xiàn)有技術(shù)有顯著的 提高，生物利用度高，個(gè)體差異小。(3)本發(fā)明的制備方法制得的佐匹克隆固體制劑具有較佳的穩(wěn)定性和含量均勻度。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商 所建議的條件。劑型規(guī)格以佐匹克隆含量計(jì)，如2mg/片，是指每片中含佐匹克隆2mg。用量單位為克，百分比為質(zhì)量百分比。佐匹克隆和溶劑的質(zhì)量百分比為占濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比。其中，溶劑包 括酸化劑和堿化劑的水溶液中的水。對(duì)比實(shí)施例1與實(shí)施例1佐匹克隆片(3. 75mg/片)配方及制備方法
權(quán)利要求
1.一種佐匹克隆固體制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將佐匹克隆溶于 含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻 混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的堿化劑為使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于 含藥酸性液的酸性降低的試劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的佐匹克隆的用量為濕法制粒干物料 的質(zhì)量百分比0.5 15%，較佳的為2 10%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、無(wú)機(jī)中強(qiáng)酸 和有機(jī)弱酸中的一種或多種，較佳的選自枸櫞酸、鹽酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、乳酸、醋酸和磷酸 中的一種或多種，更佳的為枸櫞酸、鹽酸、蘋(píng)果酸或酒石酸；當(dāng)酸化劑為具有旋光性的酸時(shí)，應(yīng)選擇消旋體，或D型酸，或D型酸含量至少為質(zhì)量百 分比50%的D型和L型酸的混合物。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑的用量為能使佐 匹克隆溶解形成所述的含藥酸性液的最小量的1 1. 2倍，更佳的為1 1. 05倍。
5.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與佐匹克隆的摩 爾比值為0.8 1.5，更佳的為0.9 1.2。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化劑為佐匹克隆摩爾量0.9 1. 1倍的枸櫞酸，或佐匹克隆摩爾量0. 95 1. 2倍的鹽酸。
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、弱酸 強(qiáng)堿鹽、有機(jī)弱酸的共軛堿、或酸性低于強(qiáng)酸性酸化劑，且能與其形成緩沖對(duì)的酸；較佳的為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉和蘋(píng)果酸鈉、醋酸鈉、甘 氨酸和丙氨酸中的一種或多種；當(dāng)選用具有旋光性的弱酸的共軛堿作為堿化劑時(shí)，應(yīng)選擇消旋體，或D型酸的共軛堿， 或D型酸的共軛堿含量至少為質(zhì)量百分比50%的D型和L型酸的共軛堿的混合物。
8.如權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的的酸化劑和堿化劑為下 述類(lèi)型中的任一種類(lèi)型1 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿； 類(lèi)型2 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類(lèi)型3 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽； 類(lèi)型4 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為該有機(jī)弱酸的共軛堿； 類(lèi)型5 所述的酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的堿化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿或無(wú)機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽；和 類(lèi)型6 所述的酸化劑為無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，所述的堿化劑為弱酸，且能與其形成緩沖對(duì)的酸； 較佳的，所述的酸化劑和堿化劑為鹽酸和氫氧化鈉，鹽酸和碳酸鈉，鹽酸和磷酸氫二 鈉，鹽酸和枸櫞酸鈉，鹽酸和酒石酸鈉，鹽酸和蘋(píng)果酸鈉，枸櫞酸和枸櫞酸鈉，DL-酒石酸和 DL-酒石酸鈉，DL-蘋(píng)果酸和DL-蘋(píng)果酸鈉，枸櫞酸和碳酸鈉，D-蘋(píng)果酸和碳酸鈉，DL-蘋(píng)果 酸和磷酸氫二鈉，枸櫞酸和磷酸氫二鈉，鹽酸和甘氨酸，或鹽酸和丙氨酸。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關(guān) 系式1所得值為0. 1 1. 5，更佳的為0. 3 1. 2 ；(堿化劑摩爾數(shù)XA)/(酸化劑摩爾數(shù)XB)式1其中，當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型1、2或5時(shí)，A為堿化劑分子陰離子總價(jià)態(tài)數(shù)一堿化劑 分子中的氫離子數(shù)；當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型1、2、3或6時(shí)，B為酸化劑分子中的氫離子數(shù)； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型4時(shí)，A/B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型5時(shí)，B為1 ； 當(dāng)酸化劑和堿化劑為類(lèi)型3或6時(shí)，A為1。
10.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化劑和堿化劑為式1值為 0. 6 1. 2的枸櫞酸與枸櫞酸鈉，式1值為0. 1 1的鹽酸與碳酸鈉，或式1值為0. 1 1的鹽酸與氫氧化鈉。
11.如權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液 中的溶劑為水或者水和有機(jī)溶劑的混合液；所述的有機(jī)溶劑為對(duì)佐匹克隆的溶解性優(yōu)于水 的藥劑領(lǐng)域可接受的溶劑；所述的水和有機(jī)溶劑的混合液較佳的為質(zhì)量百分比10 50%的乙醇水溶液。
12.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶劑的用 量為濕法制粒干物料的質(zhì)量百分比5 100%，更佳的為15 50%。
13.如權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在所述的將佐匹克隆溶于 含酸化劑的酸性溶液中的同時(shí)和/或之后，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水 溶性載體中的一種或多種，然后將所得含藥酸性液與堿化劑和輔料均勻混合，進(jìn)行濕法制 粒；其中，將固體分散體的水溶性載體與佐匹克隆同時(shí)加入含酸化劑的酸性溶液中時(shí)，此 時(shí)加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證佐匹克隆完全溶解于含酸化劑的 酸性溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧40酯、吐溫-80、 β-環(huán)糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。
14.如權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增 溶劑的加入量為佐匹克隆質(zhì)量的0. 05 3倍；所述的固體分散體的水溶性載體的加入量為 佐匹克隆質(zhì)量的1 10倍。
15.如權(quán)利要求1 14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的將堿化劑、輔料和所述 的含藥酸性液均勻混合，進(jìn)行濕法制粒的具體操作方式選自下述方式中的任一種方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性液均勻混合，進(jìn) 行擠壓制?；驍嚢柚屏?；方式(2)將含藥酸性液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再將 該制粒液與輔料進(jìn)行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒；和方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合，之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合，進(jìn) 行擠壓制粒或攪拌制粒。
16.如權(quán)利要求1 15任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1 15任一項(xiàng) 所述的的方法制得的佐匹克隆固體顆粒，經(jīng)進(jìn)一步的常規(guī)步驟，制得佐匹克隆片劑或佐匹克隆膠囊劑。
17.如權(quán)利要求1 16任一項(xiàng)所述的方法制得的佐匹克隆固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種佐匹克隆固體制劑的制備方法將佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液；之后，將堿化劑、輔料和所述的含藥酸性液均勻的混合，進(jìn)行濕法制粒；其中，所述的堿化劑為使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對(duì)于含藥酸性液的酸性降低的試劑。本發(fā)明還公開(kāi)了上述方法制得的佐匹克隆固體制劑。本發(fā)明的方法避免了機(jī)械粉碎處理所帶來(lái)的污染嚴(yán)重、損耗大和安全隱患嚴(yán)重的缺陷，操作簡(jiǎn)便易行，安全系數(shù)高，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。該方法制得的佐匹克隆固體制劑具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性和含量均勻度。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK102106825SQ200910247348
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者任亞洲, 張琦, 鄭斯驥 申請(qǐng)人:上海中西三維藥業(yè)有限公司, 上海中西制藥有限公司