專利名稱：：五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型的五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽。該類鹽化合物可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、抗肝炎藥物、抗脂肪肝藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及該類鹽化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：二甲雙胍是一個口服治療2型糖尿病的藥物，其用于治療2型糖尿病已經(jīng)有50多年的歷史，它屬于雙胍類降糖藥，不剌激胰島P細(xì)胞分泌胰島素。它主要用于肥胖的非胰島素依賴型輕型的糖尿病病人，它一般的作用機(jī)理包括(l)增加周圍組織對胰島素的敏感性；(2)抑制肝糖原異生，降低肝糖的輸出；(3)可抑制腸壁細(xì)胞對葡萄糖的吸收。目前，二甲雙胍以其鹽酸鹽的形式在臨床上廣泛使用，另外加上其頗具優(yōu)勢的價格，已越來越受到醫(yī)患雙方的青睞。但二甲雙胍也存在一些副作用，其中腸胃道副反應(yīng)(腹瀉、嘔吐等)占30%左右，其原因至少部分歸結(jié)于它的極高的水溶性和在腸胃道很差的吸收性能(僅在小腸的十二指腸部位被吸收)。該藥的吸收方式受它的陽離子化趨勢的影響，因而傾向吸附于負(fù)電性的小腸內(nèi)皮。二甲雙胍的吸收具有飽和性，且很不完全。在通常的劑量和給藥方式下，血藥濃度在24-48小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定態(tài)，并且通常小于l微克/毫升。在有對照的臨床實(shí)驗(yàn)中，即便在最大給藥劑量下，二甲雙胍的最大血藥濃度(Cmax)也不超過4微克/毫升。因此，為了降低二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)，有以下幾種方案可供考慮1)在服用二甲雙胍的同時，服用安全有效的抗腹瀉藥，如思密達(dá)；2)制備二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的脂溶性鹽，以降低藥物的水溶性，增加藥物的胃腸道吸收，提高藥物的生物利用度，進(jìn)而抑制二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)。五環(huán)三萜類化合物在植物界中的分布極為廣泛，是許多常用中草藥的主要有效成分，具有廣泛的生物活性。已有不少直接以五環(huán)三萜天然產(chǎn)物為活性成分的藥物用于疾病的臨床治療，以天然五環(huán)三萜化合物為先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)改造也產(chǎn)生過臨床使用的藥物。甘草酸(1)是甘草中最重要的有效成分，具有抗?jié)儭⒖寡?、抗病毒、保肝解毒及增?qiáng)免疫功能等作用。甘草酸(天然存在的甘草酸主要為ise-甘草酸)在強(qiáng)堿的作用下可轉(zhuǎn)化成為它的同分異構(gòu)體，即18a-甘草酸(2)。1813-甘草酸和18a-甘草酸具有相似的生理活性，所不同的是18a-甘草酸具有更好的水溶性和穩(wěn)定性。已開發(fā)的甘草酸制劑有18a-甘草酸二銨注射液，商品名為甘利欣，及甘草酸單銨注射液，商品名為強(qiáng)力寧，臨床上用于治療各種急慢性肝炎、支氣管炎和皮膚病等。德國學(xué)者最近的研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸在高劑量時具有較好的抗SARS相關(guān)病毒的活性，其EC5。為51410mg/L，作用機(jī)制可能是在Vero細(xì)胞中誘導(dǎo)一氧化氮合成，進(jìn)而抑制了病毒復(fù)制(Lancet，2003，361(9374):2045-2046)。此外，甘草酸還可通過誘導(dǎo)內(nèi)源性Y_干擾素的生成從而對病毒產(chǎn)生抑制作用。黃煒等報(bào)道了甘草酸具有抗人肺癌細(xì)胞侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性，并顯示了對人肝癌細(xì)胞分化逆轉(zhuǎn)作用(中國肺癌雜志，2003，6:254)。甘草酸的甙元為18|3_甘草次酸(3)，它具有抗炎、抗?jié)儭⒖鼓[瘤和抗氧化等多種活性。俄羅斯科學(xué)院的研究人員報(bào)道了一些甘草次酸的衍生物具有顯著的抗艾滋病病毒活性(BioorgKhim，1996，22(6):451-457)。甘珀酸(4)是18P-甘草次酸的一個天然衍生物，它的二鈉鹽(甘珀酸鈉)已成功地用于臨床以治療胃和十二指腸潰瘍。研究表明，1813-甘草次酸和甘珀酸都具有對IIP-羥基類固醇脫氫酶I型(1113-HSD1)和1113-羥基類固醇脫氫酶II型(11P-HSD2)的非選擇性抑制作用(Endocrinology,1989，125:1046-1053)。Andrews等報(bào)道甘珀酸對2型糖尿病患者具有胰島素增敏作用，且可抑制肝臟葡萄糖生成(JClinicalEndocrinology&Metabolism，2003，88(1):285-291)。值得注意的是，Sande印等最近報(bào)道了甘珀酸作為11P_羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑還具有改善健康老年人和2型糖尿病患者的記憶功能，從而預(yù)示了增強(qiáng)記憶功能的一個潛在的新途徑(ProcNatAcadSciUSA，2004，101(17):6734-6739)。齊墩果酸(5)是在植物界中分布極為廣泛的一個五環(huán)三萜化合物，主要存在于女貞子、甜菜、橡木、木瓜等中草藥中。目前，齊墩果酸制劑在臨床上主要用于急性、慢性肝炎的輔助治療。除了傳統(tǒng)的保肝作用以外，齊墩果酸等五環(huán)三萜類化合物被證明對蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的抑制活性，而蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑被認(rèn)為是非常有希望的一類降血糖藥物。齊墩果酸及相關(guān)化合物(如熊果酸等)在抗高血壓(Phytomedicine，2003，10(2-3):115-121)、強(qiáng)心及抗心率失常方面也有活性，其作用機(jī)制可能部分是通過作用于P腎上腺受體(Phytomedicine，2004，ll(2-3):121-129)。另外，齊墩果酸還具有一定的抗艾滋病病毒活性(JNatProd，1998,61(9):1090-1095)并且對體外腫瘤細(xì)胞的增殖也具有抑制作用(PlantaMedica，2000，66(5):485-486)。熊果酸(6)較廣泛地存在于天然植物中，具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、護(hù)肝、降低血糖等多種生物活性。近年來，發(fā)現(xiàn)熊果酸具有抗腫瘤活性。Kim等研究了熊果酸對多種腫瘤細(xì)胞系的抑制增殖活性，結(jié)果表明，熊果酸對所測試的腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用(PlantaMedica，2000，66(5):485-486)。另外，熊果酸及其衍生物具有抗艾滋病病毒活性。北卡羅萊納大學(xué)的科研人員設(shè)計(jì)合成了一系列熊果酸衍生物，并對其進(jìn)行了抗艾滋病病毒活性研究，結(jié)果表明，熊果酸及其衍生物具有一定的抗艾滋病病毒活性(JNatProd，2000，63(12):1619-1622)。但是，五環(huán)三萜類化合物的水溶性普遍較差，其制劑的生物利用度低，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。而臨床使用的二甲雙胍鹽酸鹽極高的水溶性和在腸胃道很差的吸收性能部分導(dǎo)致了其較嚴(yán)重的腸胃道副反應(yīng)(腹瀉、嘔吐等)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明首次公開了式I所示的具有藥用價值的新型五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽、其制備方法及醫(yī)藥用途，包括在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、抗肝炎藥物、抗脂肪肝藥物、治療代謝綜合癥藥物和抗腫瘤藥物方面的用途，五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽既可以改善五環(huán)三萜類化合物的水溶性，又可以減少二甲雙胍嚴(yán)重的胃腸道副作用。本發(fā)明涉及式I所示的化合物在式I中，五環(huán)三萜或其衍生物作為鹽的陰離子形式存在，提供羧基負(fù)離子，二甲雙胍作為鹽的陽離子形式存在，提供銨基正離子，兩者以離子鍵結(jié)合。其中，&代表氫、0RU、NHRn、N(R12)2、S02NH2、NH0Ru、NH2NHRn;R2獨(dú)立代表氫、0Rn、NHRU、N(R12)2、S0具、NH0Rn、NH2NHRn;或者R丄與R2一起代表0或N0Rn;RU代表氫或R12、R12C0;112代表110個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基;X代表H、F、CI、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0CH3、0C2H5、COOH、C00CH3、C00C2H5、110個碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基；&代表氫、1-18個碳的直鏈或支鏈羧酸、1130)、0-吡喃葡萄糖醛酸基，D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R13C0代表1-18個碳的直鏈或支鏈羧酸；&代表氫或甲基；R5代表氫、甲基或羧基，并且當(dāng)R4代表氫時，R5僅代表甲基或羧基；當(dāng)R4代表甲基時，R5僅代表氫；Re代表氫或羥基；R7代表CH3、CH20R14、C00R15、C0NHR14、CON(R15)2、NHR14;R14代表氫或R15C0;R15代表110個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、0H、0CH3、0C2H5、C00H、C00CH3、C00C2H5、110個碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；R8代表氫、0R16、NHR16、N(R17)2、SO具、NH0R16、NH2NHR17;R9代表氫、0R16、NHR16、N(R17)2、SO具、NH0R16、NH2NHR17;或者R8與R9一起代表0;R10代表18a-氫或18P-氫；n代表二甲雙胍的個數(shù)，n=1/2、1或2。上述式I所示化合物中優(yōu)選化合物的五環(huán)三萜或其衍生物部分包括18P-甘草酸、18a-甘草酸、甘草次酸、ll-脫氧甘草次酸、山楂酸(maslinicacid)、齊墩果酸、熊果酸、積雪草酸、科羅索酸、白樺脂酸、模繞酸(morolicacid)、S-齊墩果酸、3_0-琥珀?；什荽嗡?甘珀酸)、3-0-琥珀?；R墩果酸、3-0_琥珀?；芄?、3-0-琥珀?；讟逯?、甘草次酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、齊墩果酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、熊果酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、白樺脂酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、3，28-0-雙琥珀酰基白樺脂醇、3-0-琥珀酰基齊墩果酸-28-芐酯或3_0_琥珀?；芄醎28-芐酯。式I所示的更為優(yōu)選的化合物包括3-0-琥珀?；什荽嗡岚攵纂p胍鹽；3-0-琥珀?；什荽嗡釂味纂p胍鹽；18|3_甘草酸單二甲雙胍鹽；18|3_甘草酸雙二甲雙胍鹽；18a_甘草酸單二甲雙胍鹽；18a_甘草酸雙二甲雙胍鹽；甘草次酸半二甲雙胍鹽；甘草次酸單二甲雙胍鹽；齊墩果酸半二甲雙胍鹽；齊墩果酸單二甲雙胍鹽；熊果酸半二甲雙胍鹽；熊果酸單二甲雙胍鹽；白樺脂酸半二甲雙胍鹽；白樺脂酸單二甲雙胍鹽；山楂酸半二甲雙胍鹽；山楂酸單二甲雙胍鹽；科羅索酸半二甲雙胍鹽；科羅索酸單二甲雙胍鹽；積雪草酸半二甲雙胍鹽；積雪草酸單二甲雙胍鹽；羥基積雪草酸半二甲雙胍鹽；羥基積雪草酸單二甲雙胍鹽；3-0-琥珀?；R墩果酸半二甲雙胍鹽；3-0-琥珀?；R墩果酸單二甲雙胍鹽；3-0-琥珀?；芄岚攵纂p胍鹽；3-0-琥珀?；芄釂味纂p胍鹽；3-0-琥珀酰基白樺脂酸半二甲雙胍鹽；3-0-琥珀酰基白樺脂酸單二甲雙胍鹽；齊墩果酸-3-0-|3-D-吡喃葡萄糖醛酸苷半二甲雙胍鹽；齊墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷單二甲雙胍鹽。本發(fā)明的化合物可用下列方法制備得到a、將通式I所示化合物的五環(huán)三萜或其衍生物部分與二甲雙胍游離堿在溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0t:至15(TC，優(yōu)選溫度為2(TC至IO(TC。所采用的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、水、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、正丁烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或上述溶劑任選的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇、乙醇或丙酮作為溶劑。b、將步驟a所得溶液冷卻析晶，得到式I所示的五環(huán)三萜二甲雙胍鹽。本發(fā)明還包括藥物制劑，該制劑包含作為活性劑的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的載體。上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑，助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學(xué)上常用的劑型。口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。以上活性劑的劑量將因配方而異。—般地，已證明有利的量，為達(dá)到所需結(jié)果，每千克每24小時給藥的式I化合物的總量為約0.01-800mg，優(yōu)選的總量為0.l-100mg/kg。如果必要，以幾次單劑量的形式給藥。然而，如果必要，也可以偏離上述用量，即這取決于待治療的受試者的類型和體重、個體對藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑和給藥的類型以及給藥時間和間隔。下面是部分藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果目標(biāo)化合物對葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影響方法1:取普通級昆明種小鼠120只，雌雄各半，體重18-22g，適應(yīng)性喂養(yǎng)2天。將小鼠隨機(jī)分成12組，每組10只。部分式I化合物用0.5%CMC-Na溶液配制成5mg/ml混懸液，二甲雙胍配制成10mg/ml混懸液。小鼠禁食12h后灌胃給藥(0.2ml/10g)，給藥組灌胃部分式I化合物100mg/kg，，陽性藥組灌胃二甲雙胍200mg/kg。陰性對照組和模型組灌胃等容積0.5%CMC-Na。灌胃給藥60min后除正常組外各組動物按2g/kg灌服葡萄糖溶液(10%葡萄糖溶液，0.2ml/10g)，正常組動物灌服水。灌服葡萄糖30min后眼眶取血，按葡萄糖試劑盒測定血糖。數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SSPS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。測試結(jié)果(表1)顯示，受試的式I化合物對葡萄糖致小鼠高血糖模型具有顯著或極顯著降血糖作用。表1、部分式I化合物對葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>##P<0.01，vscontrol;*P<0.05，**P<0.01vsModel.Dataretertomean士SD，n=9-10.方法2:小鼠按照體重隨機(jī)分為4個組，每組10只。饑餓24小時，給藥組灌胃部分式I化合物100mg/kg，，陽性藥組灌胃二甲雙胍200mg/kg。藥物用0.5%CMC-Na混懸，給藥體積0.4ml/20g。陰性對照組和模型組灌胃等容積O.5%CMC-Na。lh后給藥組、陽性藥組和模型組灌胃葡萄糖2g/kg(0.lml/10g)，對照組灌胃等量蒸餾水。0.5h后取血測血糖，嚴(yán)格按照試劑盒說明采用葡萄糖氧化酶法測定靜脈血糖含量。測試結(jié)果(表2)顯示，受試的式I化合物對葡萄糖致小鼠高血糖模型具有顯著或極顯著降血糖作用。表2、部分式I化合物對葡萄糖所致高血糖小鼠血糖的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>#p<0.05vs.Control;**p<0.01，*p<0.05vs.Model以上藥理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明部分式I化合物具有比二甲雙胍更好的降糖作用，因此可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例13-0-琥珀?；什荽嗡岚攵纂p胍鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>將113mg(0.88mmol，leq)二甲雙胍溶解在15ml甲醇中，再加入500mg(0.88mmol)3-0-琥珀酰基甘草次酸，室溫?cái)嚢柚寥芙狻?h后過濾除去不溶性的雜質(zhì)，然后放入冰箱冷卻析晶，抽濾，烘干，得白色固體產(chǎn)品為3-0-琥珀?；什荽嗡岚攵纂p月瓜鹽。M.p.256-258°C。力NMR(DMS0_d6，300MHz)S0.75(s，3H)，0.82(s，6H)，1.04(s，3H)，1.06(s，6H)，1.36(s，3H)，2.34—2.47(m，4H)，2.92(s，3H)，4.40-4.45(m，1H)，5.41(s，1H);Anal.CalcdforC72Hm014N50.5H20:C67.57，H8.82，N5.47，F(xiàn)ound:C67.38，H8.78，N5.92.實(shí)施例23-0-琥珀?；什荽嗡釂味纂p胍鹽將227mg(l.76mmol，2eq)二甲雙胍溶解在26ml甲醇中，然后緩慢加入500mg(0.88mmol，leq)3-0_琥珀?；什荽嗡?，室溫?cái)嚢鑜h，升溫至6(TC反應(yīng)物溶解，過濾，濾液冷卻析晶，抽濾，烘干，得白色固體產(chǎn)品為3-0-琥珀?；什荽嗡釂味纂p胍鹽。M.p.232-234°C。丄HNMR(DMS0_d6，300MHz)S0.74(s，3H)，0.82(s，6H)，1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.36(s，3H)，2.26—2.39(m，4H)，2.92(s，6H)，4.38-4.44(m，1H)，5.42(s，1H)。實(shí)施例3將314.76mg(2.44mmo1，2eq)二甲雙胍溶解在25ml甲醇中，然后緩慢加入1.02g(1.22,1，leq)18P-甘草酸，室溫?cái)嚢鑜h。升溫至70°C，反應(yīng)物仍不能完全溶解，補(bǔ)加甲醇至總量為40ml，反應(yīng)物溶解。2h后，停止反應(yīng)，將其冷卻析晶，抽濾，烘干，得白色固體產(chǎn)品為18P-甘草酸單二甲雙胍鹽。M.P.205-206。C。^NMR(DMSO_d6+D20，300MHz)S0.66(s，3H)，0.70(s，3H)，0.89(s，3H)，0.97(s，6H)，1.05(s，3H)，1.27(s，3H)，2.89(s，6H)，4.30and4.33(d，J=6.4Hz，each1H)，4.50and4.53(d，J=7.5Hz，each1H)，5.38(s，1H)。實(shí)施例4甘草次酸半二甲雙胍鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>1813-甘草酸單二甲雙胍鹽將280mg(2.17mmol，leq)二甲雙胍溶解在14ml甲醇中，然后緩慢加入1.02g(2.17mmol，leq，98%)甘草次酸，室溫?cái)嚢?h后，停止反應(yīng)，過濾，冷卻析晶，抽濾，烘干，得白色固體產(chǎn)品為甘草次酸半二甲雙胍鹽。M.P.289-291°C。力NMR(DMS0-d6，300MHz)S0.68(s，3H)，0.75(s，3H)，0.90(s，3H)，1.02(s，3H)，1.03(s，3H)，1.09(s，3H)，1.34(s，3H)，2.98-3.03(m，1H)，3.16(s，3H)，5.40(s，1H)。實(shí)施例53-0-琥珀?；R墩果酸半二甲雙胍鹽將464mg(3.60mmol，2eq)二甲雙胍溶解在10ml乙醇中，然后緩慢加入3_0_琥珀?；R墩果酸，67t:反應(yīng)2h后，停止反應(yīng)，過濾，冷卻析晶，抽濾，烘干，得白色固體產(chǎn)品為3-0-琥珀?；R墩果酸半二甲雙胍鹽。M.P.232-234。CHNMR(DMS0_d6，300MHz)S0.72(s，3H)，0.81(s，6H)，0.88(s，6H)，0.89(s，3H)，1.11(s，3H)，2.46(m，4H)，2.93(s，3H)，4.41(m，1H)，5.16(s，1H)，6.70(s，2H)，7.17(s，1H)。權(quán)利要求通式I所示的五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽在式I中，五環(huán)三萜或其衍生物作為鹽的陰離子形式存在，提供羧基負(fù)離子，二甲雙胍作為鹽的陽離子形式存在，提供銨基正離子，兩者以離子鍵結(jié)合。其中，R1代表氫、OR11、NHR11、N(R12)2、SO2NH2、NHOR11、NH2NHR11；R2獨(dú)立代表氫、OR11、NHR11、N(R12)2、SO2NH2、NHOR11、NH2NHR11；或者R1與R2一起代表O或NOR11；R11代表氫或R12、R12CO；R12代表1～10個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基或萘基；R3代表氫、1-18個碳的直鏈或支鏈羧酸、R13CO、D-吡喃葡萄糖醛酸基，D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R13CO代表1-18個碳的直鏈或支鏈羧酸；R4代表氫或甲基；R5代表氫、甲基或羧基，并且當(dāng)R4代表氫時，R5僅代表甲基或羧基；當(dāng)R4代表甲基時，R5僅代表氫；R6代表氫或羥基；R7代表CH3、CH2OR14、COOR15、CONHR14、CON(R15)2、NHR14；R14代表氫或R15CO；R15代表1～10個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～10個碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；R8代表氫、OR16、NHR16、N(R17)2、SO2NH2、NHOR16、NH2NHR17；R9代表氫、OR16、NHR16、N(R17)2、SO2NH2、NHOR16、NH2NHR17；或者R8與R9一起代表O；R10代表18α-氫或18β-氫；n代表二甲雙胍的個數(shù)，n＝1/2、1或2。F2009102346592C0000011.tif2.權(quán)利要求l的化合物，其特征在于式I中的五環(huán)三萜或其衍生物部分包括18P-甘草酸、18a-甘草酸、甘草次酸、ll-脫氧甘草次酸、山楂酸(maslinicacid)、齊墩果酸、熊果酸、積雪草酸、羥基積雪草酸、科羅索酸、白樺脂酸、模繞酸(morolicacid)、S-齊墩果酸、3-0-琥珀酰基甘草次酸(甘珀酸)、3-0-琥珀酰基齊墩果酸、3-0-琥珀酰基熊果酸、3-0-琥珀?；讟逯?、甘草次酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、齊墩果酸-3-0-13-D-妣喃葡萄糖醛酸苷、熊果酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、白樺脂酸-3-0-13-D-吡喃葡萄糖醛酸苷、3，28-0-雙琥珀?；讟逯?、3-0-琥珀?；R墩果酸-28-芐酯或3_0_琥珀酰基熊果酸-28-芐酯。3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于式I所示的優(yōu)選化合物包括以下五環(huán)三萜二甲雙胍鹽3-0-琥珀?；什荽嗡岚攵纂p胍鹽；3-0-琥珀?；什荽嗡釂味纂p胍鹽；1813-甘草酸單二甲雙胍鹽；1813-甘草酸雙二甲雙胍鹽；18a-甘草酸單二甲雙胍鹽；18a-甘草酸雙二甲雙胍鹽；甘草次酸半二甲雙胍鹽；甘草次酸單二甲雙胍鹽；齊墩果酸半二甲雙胍鹽；齊墩果酸單二甲雙胍鹽；熊果酸半二甲雙胍鹽；熊果酸單二甲雙胍鹽；白樺脂酸半二甲雙胍鹽；白樺脂酸單二甲雙胍鹽；山楂酸半二甲雙胍鹽；山楂酸單二甲雙胍鹽；科羅索酸半二甲雙胍鹽；科羅索酸單二甲雙胍鹽；積雪草酸半二甲雙胍鹽；積雪草酸單二甲雙胍鹽；羥基積雪草酸半二甲雙胍鹽；羥基積雪草酸單二甲雙胍鹽；3-0-琥珀酰基齊墩果酸半二甲雙胍鹽；3-0-琥珀?；R墩果酸單二甲雙胍鹽；3-0-琥珀?；芄岚攵纂p胍鹽；3-0-琥珀?；芄釂味纂p胍鹽；3-0-琥珀?；讟逯岚攵纂p胍鹽；3-0-琥珀?；讟逯釂味纂p胍鹽；齊墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷半二甲雙胍鹽；齊墩果酸-3-0-P-D-吡喃葡萄糖醛酸苷單二甲雙胍鹽。4.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括以下步驟a.將通式I所示化合物的五環(huán)三萜或其衍生物部分與二甲雙胍在溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)。b.將步驟a所得的溶液進(jìn)行析晶，得到相應(yīng)的五環(huán)三萜二甲雙胍鹽。5.權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于成鹽反應(yīng)所采用的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、水、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酉旨、乙酸異丙酉旨、乙酸正丁酉旨、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或上述溶劑任選的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇、乙醇或丙酮作為溶劑。成鹽反應(yīng)的溫度為0t:至15(TC，優(yōu)選溫度為2(TC至IO(TC。6.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病、高血脂癥、肥胖、動脈粥樣硬化癥、肝炎、脂肪肝、代謝綜合癥或腫瘤的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7的用途，其特征在于糖尿病是1型或2型糖尿病，其并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。9.權(quán)利要求7的用途，其特征在于缺血性心腦血管疾病是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、腦缺血、中風(fēng)、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病。10.權(quán)利要求7的用途，其特征在于權(quán)利要求1的化合物可用于預(yù)防和治療肝炎和脂肪肝。全文摘要本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型的五環(huán)三萜及其衍生物的二甲雙胍鹽I。該類鹽化合物可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、抗肝炎藥物、抗脂肪肝藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類鹽化合物的制備方法。文檔編號A61K31/56GK101704874SQ200910234659公開日2010年5月12日申請日期2009年11月26日優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日發(fā)明者孫宏斌,張迎霞,洪浩申請人:中國藥科大學(xué)