一種果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑及其新應用的制作方法

專利名稱：一種果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑及其新應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種果糖二磷酸鈉脂質體及其制備方法，特別涉及一種果糖二磷酸鈉 脂質體固體制劑及其制備方法，以及所述固體制劑在提高腫瘤化療患者免疫功能中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤在老年人中的發生率及病死率較高，許多患者一旦發現惡性腫瘤，已失 去手術治療的機會，單一的放療或化療在臨床應用中并不能取得滿意的療效。加之老年患 者免疫功能普遍低下，免疫療法與化療聯合應用，可以減輕化療對免疫功能的抑制，增加患 者對化療的耐受性、提高療效，延長生存期，減少復發。果糖二磷酸鈉是具有生物活性的生化制品，是科技界公認的強壯劑和營養劑。它 是人體組織細胞糖代謝能量代謝中的生化活性物質。在它的分子結構中，有兩個生物高能 磷酸鍵，能有效地提供生物能量，促進生物組織的代謝活動，能有效地增強各組織器官的功 能活動，有利于修復細胞損傷。同時，它也能在多種具有生物活性之輔酶的合成中起到極為 重要的作用。它能調節葡萄糖代謝中多種酶系的活性。外源性果糖二磷酸鈉能激活磷酸 果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使細胞內ATP的濃度增加，促進鈣離子的內流，有利于缺血 性缺氧狀態下細胞能量代謝和葡萄糖的利用，從而對盾上的細胞和器官起保護和恢復的作 用。目前，它在醫藥、保健食品和美容制品上有較廣泛的應用。它可作為恢復和改善細 胞代謝的分子水平的藥物，它是急性心肌梗塞、心肌炎、冠心病、心肌缺血發作、休克等癥的 急救良藥，也是缺血性腦血管意外、肝臟疾病和各類外科手術的重要輔助藥物。對于年老體 弱、患病恢復期、抗疲勞都有積極的療效。果糖二磷酸鈉還具有調節人體代謝中若干酶活性的功效，它能有效增強吞噬細胞 活力的能力，加強抗炎和抗腫瘤的功能，它能促進糖代謝增強細胞的釋氧功能，保護細胞的 韌性，防止肝糖元的分解，加速損傷細胞的修復，恢復和改善人體心肌、肝、腦、腎的功能，所 以它十分廣泛的療效健身作用，日益引起科技界的重視。專利文獻CN101190187A公開了一種果糖二磷酸鈉顆粒及制備方法，由果糖二磷 酸鈉和藥用輔料按常規的工藝制備而成；專利文獻CN1650871A同樣公開了一種果糖二磷 酸鈉顆粒劑及其制備方法，該顆粒劑含有果糖二磷酸鈉、稀釋劑、助懸劑，采用普通工藝制 備而成；專利文獻CN1883489A發明了一種果糖二磷酸鈉分散片及其制備方法，由果糖二磷 酸鈉、矯味劑組合物和其它藥劑學上可接受的輔料組成，干法制粒，粉末壓片制得。上述專 利均是果糖二磷酸鈉的普通制劑，其體內吸收度較差，不能完全發揮出應有的藥效價值，降 低了療效。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將靶向給藥系統的一種新劑型脂 質體應用于含有果糖二磷酸鈉的固體制劑中，不僅解決了果糖二磷酸鈉體內吸收度差的問 題，還可提高腫瘤化療患者的免疫功能，從而完成了本發明。

發明內容
本發明的目的在于提供一種果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑，具體的說，通過一定 含量的卵磷脂類、膽固醇、聚甘油酯和活性成分果糖二磷酸鈉的組合，采用薄膜分散技術制 成果糖二磷酸鈉脂質體，然后再和一定的輔料混合制成各種固體制劑，很好地解決了體內 吸收度差、療效低的問題，獲得了令人滿意的技術效果。本發明解決的技術方案如下本發明提供一種果糖二磷酸鈉固體制劑，由果糖二磷酸鈉脂質體和輔料制成，其 中所述的輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中 所述的果糖二磷酸鈉脂質體是由以下重量份數的組分制成果糖二磷酸鈉1份卵磷脂類1.5 14份膽固醇0.2 8份聚甘油酯0.1 10份。優選地，上述所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的果糖二磷酸鈉脂 質體是由以下重量份數的組分制成果糖二磷酸鈉1份卵磷脂類1.8 5份膽固醇0.5 4份聚甘油酯0.2 2份。其中，所述的卵磷脂類，可以選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟 脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選 大豆卵磷脂。本發明上述所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的果糖二磷酸鈉脂質 體還包含pH值為5. 5 6. 5的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩 沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。優選地，本發明上述所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的果糖二磷 酸鈉脂質體是通過包括如下制備步驟所制成的(1)將卵磷脂類、膽固醇、聚甘油酯溶于有 機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖 鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化，微孔濾膜過濾，制得空白 脂質體混懸液；(3)將果糖二磷酸鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入到空白脂質體混懸液 中，保溫55-65°C攪拌30-60分鐘，得果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或 噴霧干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。本發明所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，可以為顆粒劑、片劑、分散片或膠囊劑。本發明上述所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，優選地，是由按重量份的下述組分制 成果糖二磷酸鈉脂質體1份，填充劑0. 2 5份，崩解劑0. 05 1份，粘合劑0. 01 0. 2 份，矯味劑0 3份，潤滑劑0. 01 0. 05份。其中所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨 醇、甘露醇、糊 精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；或者
所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、干淀粉中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的 一種或幾種；或者所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；或者 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等 中的一種或幾種。作為本發明另一發明目的，還提供一種上述所述的果糖二磷酸鈉固體制劑的制備 方法，其包括如下步驟(1)將果糖二磷酸鈉脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)將填充劑、 崩解劑和/或矯味劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑 制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片， 制得果糖二磷酸鈉固體制劑。本發明提供一種果糖二磷酸鈉脂質體，由果糖二磷酸鈉、卵磷脂類、膽固醇和聚甘 油酯制成，并且按重量份計算組分為果糖二磷酸鈉1份卵磷脂類1. 5 14份膽固醇0. 2 8份聚甘油酯0. 1 10份。作為本發明一優選實施方案，上述所述的果糖二磷酸鈉脂質體，按重量份計算組 分為果糖二磷酸鈉1份卵磷脂類1. 8 5份膽固醇0.5 4份聚甘油酯0. 2 2份。其中，上述所述的組分還包含pH值為5. 5 6. 5的藥學上可接受的緩沖鹽溶液， 例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸 鹽緩沖液中的一種或幾種，緩沖液的量以能夠完全水化磷脂膜為最低要求，一般為有機溶 劑用量的0. 6-0. 8倍體積。上述所述的卵磷脂類可以選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂 酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選大 豆卵磷脂。進一步地，上述所述的果糖二磷酸鈉脂質體包括如下制備步驟(1)將卵磷脂類、膽固醇、聚甘油酯溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器 上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化，微 孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將果糖二磷酸鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入到空白脂質體混懸液中，保 溫55-65°C攪拌30-60分鐘，得果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。
上述本發明脂質體的制備方法中，有機溶劑可以選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、 叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優選乙醇和異丙醇。 有機溶劑的量根據加入的磷脂、膽固醇和聚甘油酯的量進行選擇，以完全溶解上述成分為 最低量的要求，優選是基于磷脂、膽固醇和聚甘油酯三者總重量計的1 3-6(g/ml)體積的 有機溶劑。上述本發明脂質體的制備方法中，溶解果糖二磷酸鈉水的量為能夠使果糖二磷酸 鈉完全溶解即可，優選自基于果糖二磷酸鈉重量計1 4-8(g/ml)體積的水。上述本發明脂質體的制備方法中，步驟(2)中，攪拌時間為20-40分鐘，可使磷脂 膜完全水化，攪拌的轉速200-600r/min ；高速勻質乳化可采用組織搗碎機高速攪拌10-20 分鐘，轉速12000-15000r/min ；微孔濾膜可選用的孔徑為0. 45 μ m。作為優選，本發明所述的果糖二磷酸鈉脂質體的制備包括如下步驟(1)將大豆卵磷脂、膽固醇、聚甘油酯溶于基于三者總重量計的1 3_6(g/ml)體 積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值5. 5-6. 5的緩沖鹽溶液，振搖，攪拌20_40min，轉速200_600r/min， 使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化10-20min，轉速12000-15000r/min，再用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將果糖二磷酸鈉溶于基于果糖二磷酸鈉重量計1 4_8(g/ml)體積的水中， 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入到空白脂質體混懸液中，保溫55-65°C攪拌30-60min，得 果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。本發明還提供了果糖二磷酸鈉固體制劑在提高腫瘤化療患者免疫功能中的應用。本發明通過特定的輔料以及優選的原輔料配比，制得果糖二磷酸鈉脂質體，本發 明提供的果糖二磷酸鈉脂質體以及果糖二磷酸鈉固體制劑，與現有技術相比，具有意想不 到的效果，主要優點如下(1)果糖二磷酸鈉被包裹于脂質體內，釋藥緩慢長效，大大提高了其在體內的吸收 度，解決了普通制劑吸收度差、療效低的問題；(2)所用的磷脂、膽固醇、聚甘油酯在體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提 高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)生產工藝簡單，成本低，可以工業化規模生產。本發明提供的果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑，進行穩定性試驗考察，在高溫40°C、 相對濕度75% 士 5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發明提供的果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗 和熱源檢查，均符合規定，安全性得到證明。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不應理解為對本發明的限制。實施例1果糖二磷酸鈉脂質體的制備處方果糖二磷酸鈉250g大豆卵磷脂450g
膽固醇125g聚甘油酯50g
制備工藝(1)將450g大豆卵磷脂、125g膽固醇、50g聚甘油酯溶于2000ml乙醇中，混合均 勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去乙醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5. 5磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液1200ml，振搖，攪拌20min， 轉速600r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化lOmin，轉速15000r/min，再 用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將250g果糖二磷酸鈉溶于IOOOml水中，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入 到空白脂質體混懸液中，保溫65°C攪拌30分鐘，得果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。對比例1果糖二磷酸鈉脂質體的制備處方果糖二磷酸鈉250g雙硬脂酸卵磷脂350g膽固醇45g甘氨膽酸鈉20g制備工藝同實施例1，選取本發明組分優選范圍外的重量份組成，制得果糖二磷酸 鈉脂質體。實施例2果糖二磷酸鈉脂質體的制備處方果糖二磷酸鈉250g大豆卵磷脂1250g膽固醇IOOOg聚甘油酯500g制備工藝(1)將1250g大豆卵磷脂、IOOOg膽固醇、500g聚甘油酯溶于16000ml異丙醇中，混
合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去異丙醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值6. 5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液12000ml，振搖，攪拌40min，轉 速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化20min，轉速12000/min，再用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將250g果糖二磷酸鈉溶于2000ml的水中，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入 到空白脂質體混懸液中，保溫55°C攪拌60min，得果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液噴霧干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。對比例2果糖二磷酸鈉脂質體的制備(制備工藝不同)處方果糖二磷酸鈉250g大豆卵磷脂1250g膽固醇IOOOg聚甘油酯500g制備工藝(1)將1250g大豆卵磷脂、IOOOg膽固醇、500g聚甘油酯溶于16000ml異丙醇中；
(2)將250g果糖二磷酸鈉溶于pH = 6. 5枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液10000ml ；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態 時，再加入pH = 6. 5枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液2000ml，繼續加熱攪拌蒸發除去異丙醇，超聲 15min,轉移至組織搗碎機中振搖，高速勻質乳化20min，轉速12000r/min，制得脂質體混懸 液；(3)將混懸液噴霧干燥，制得果糖二磷酸鈉脂質體。實施例3果糖二磷酸鈉顆粒的制備處方(100片)果糖二磷酸鈉脂質體(以果糖二磷酸鈉計) 25g甘露醇45g 乳糖30g羧甲淀粉鈉5g蔗糖50g阿斯帕坦2. 5g聚維酮K302. 5g制備工藝(1)將實施例1制備的含25g果糖二磷酸鈉的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取45g甘露醇、30g乳糖、5g羧甲淀粉鈉、50g蔗糖和2.5g阿斯帕坦，過80 目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3tlSO%乙醇溶液50ml制軟材，過20 目篩制粒，60°C烘干，18目篩整粒，得果糖二磷酸鈉顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得果糖二磷酸鈉顆粒劑。對比例3選用對比例1制備的脂質體，按實施例3制備工藝制得果糖二磷酸鈉顆 粒。實施例4果糖二磷酸鈉片的制備處方(100片)果糖二磷酸鈉脂質體(以果糖二磷酸鈉計) 25g乳糖6. 5g羧甲淀粉鈉2.5g羥丙甲纖維素0. 3g硬脂酸鎂0.25g膠性二氧化硅0. 25g制備工藝(1)將實施例1制備的含25g果糖二磷酸鈉的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取6.5g乳糖、2.5g羧甲淀粉鈉，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素20%乙醇溶液15ml制軟材，過 20目篩制粒，55°C烘干，加0. 25g硬脂酸鎂和0. 25g膠性二氧化硅混合均勻，18目篩整粒，
得果糖二磷酸鈉顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得果糖二磷酸鈉片。
對比例4 選用對比例1制備的脂質體，按實施例4制備工藝制得果糖二磷酸鈉 片。實施例5果糖二磷酸鈉分散片的制備處方(100片)果糖二磷酸鈉脂質體(以果糖二磷酸鈉計) 25g淀粉3.3
乳糖3. 5g羧甲淀粉鈉2g交聯聚維酮2g聚維酮K30Ig阿斯帕坦0. 5g硬脂酸鎂0.3g制備工藝(1)將實施例2制備的含25g果糖二磷酸鈉的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取3. 3g淀粉、3. 5g乳糖、2g羧甲淀粉鈉、2g交聯聚維酮和0. 5g阿斯帕坦， 過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3(l80%乙醇溶液制軟材，過20目篩 制粒，55°C烘干，加0. 3g硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得果糖二磷酸鈉顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得果糖二磷酸鈉分散片。對比例5選用對比例2制備的脂質體，按實施例5制備工藝制得果糖二磷酸鈉分 散片。實施例6果糖二磷酸鈉膠囊的制備處方(100片)果糖二磷酸鈉脂質體(以果糖二磷酸鈉計) 12. 5g淀粉2g微晶纖維素3g聚維酮K300. 6g硬脂酸鎂0. 17g制備工藝(1)將實施例2制備的含12. 5g果糖二磷酸鈉的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取2g淀粉、3g微晶纖維素，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入3%聚維酮K3(160%乙醇溶液制軟材，過20目篩 制粒，60°C烘干，加入0. 17g硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得果糖二磷酸鈉顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得果糖二磷酸鈉膠囊。對比例6選用對比例2制備的脂質體，按實施例3制備工藝制得果糖二磷酸鈉膠
^ ο試驗例1包封率的測定取實施例1-2和對比例1-2制備的脂質體，高效液相色譜法檢測果糖二磷酸鈉的 總含量為M，選用柱色譜法分離脂質體。
取1. 5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6. 8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱 內(200 X IOmm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例1_2和對比例1_2得到的 果糖二磷酸鈉脂質體加水溶解，制成每Iml含有果糖二磷酸鈉約18mg的溶液，分別取溶液 1. 6ml加入層析柱頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1. 5ml/min,收集的洗脫液加入破 膜劑(乙醇苯甲醇=6 l)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測果糖二磷酸鈉的含量Ml。 表1包封率測定結果
實施例實施例1 對比例1 實施例2 對比例2 由以上結果可知，本發明制得的脂質體包封率很高，基本符合實際生產要求；而本 發明范圍外處方配比的對比例和不同制備工藝的對比例制得的脂質體包封率很低，和實施 例相比有明顯的差距，不適合生產要求。試驗例2粒徑的檢測取實施例1-2和對比例1-2制備的脂質體，采用顯微圖像分析儀測定脂質體的粒 徑分布，結果如表2:表2粒徑檢測結果
實施例 實施例1_對比例1_實施例2_對比例2
平均粒徑 120±10nm_440±10nm_140 土 IOrnn_610 士 IOnm
外觀 球狀，均勻不均勻，大小不一橢圓狀，均勻 不均勻，大小不一 -1------------—-----------由以上結果可知，實施例1-2制得的脂質體顯球狀、橢圓狀，粒徑均勻，范圍為 100-200nm;對比例1_2制得的脂質體形狀不定，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗例3穩定件試驗取實施例3-6和對比例3-6制得的果糖二磷酸鈉脂質體制劑及上市制劑果糖二磷 酸鈉片(上海天龍藥業有限公司生產，批號20080904)，在高溫40°C、相對濕度75% 士5% 條件下6個月，進行加速試驗考察，結果如下表3加速試驗考察 由以上結果可知，本發明實施例3-6的樣品溶出度都在90%以上，遠遠高于上市 片劑的84%左右，說明本發明制得的果糖二磷酸鈉脂質體提高了其溶解性，從而相應的提 高了體內吸收利用度。加速試驗6個月以后，本發明實施例3-6的樣品溶出度、含量和有關物質沒有發生明顯變化，而對比例3-6制備的樣品和上市制劑含量、溶出度下降較大，有關物質不符合規定，說明本發明制得的果糖二磷酸鈉脂質體提高了其制劑的穩定性。試驗例4臨床試驗準備1、患者資料老年惡性腫瘤患者45例，其中男32例、女13例，年齡65 78歲，平均 (72. 3士8. 4)歲，經病理證實肺癌16例、胃癌9例、胰腺癌8例、腸癌7例、食管癌2例、肝 癌3例，其中有15例行手術切除。以上患者臨床分期均為II IV期。將上述患者根據腫 瘤種類、病期及下列化療方案以隨機分組方式分為對照組為22例，治療組23例，兩組比較 有可比性(詳見表4)。表4兩組惡性腫瘤及病理分期(例) 2、給藥方法兩組患者采用的化療方案肺癌為吉西他濱(GEM)+DDP，胃癌為紫杉醇 (Taxol)+5-FU+DDP,胰腺癌為 CEM+5-FU，腸癌為 CF+5-FU，食管癌為 MMC+DDP+5-FU，肝癌 為EPI+5-FU肝動脈介入化療。治療組同時加用本發明實施例6制備的果糖二磷酸鈉膠囊 0. 65g，每日2次，連用4周。所有患者無化療禁忌癥。3、觀察項目分別測定化療前、化療結束后1周和化療結束后4周的細胞免疫功能和體液免疫 功能，細胞免疫功能包括外周血⑶3、⑶4、⑶8百分率及⑶4/⑶8、NK細胞比例，體液免疫功 能指標包括血清免疫球蛋白IgG、IgM和補體C3、C4。4、統計方法采用方差分析。試驗例5臨床試驗結果1、細胞免疫功能變化治療組化療后1周、4周外周血⑶3、⑶4、⑶4/⑶8及NK細胞百分率均明顯高于化 療前(P < 0. 05)。而對照組⑶4/⑶8差異無顯著性(P > 0. 05)，⑶3、⑶4百分率及NK細 胞百分率化療后1周、4周均顯著低于化療前P < 0. 05)，見表5。表5細胞免疫指標治療前后變化(％，x士S) 2、體液免疫功能變化治療組IgG水平化療前后差異無顯著性(P > 0. 05)，而對照組IgG水平化療后顯 著低于化療前(P < 0. 01)。治療組和對照組血清IgM、C3、C4水平化療前后差異均無顯著 性(P > 0.05)。見表 6。表6體液免疫指標治療前后變化(g/L，χ 士 s) 我們觀察了果糖二磷酸鈉對老年惡性腫瘤患者化療過程中免疫功能的影響， 應用過程中發現，單純化療外周血CD3、CD4和NK細胞百分率化療后顯著低于化療前(P < 0. 05)，加用果糖二磷酸鈉脂質體膠囊后，患者化療后1周、3周⑶3、⑶4、⑶4/⑶8及NK 細胞百分率均顯著高于化療前(P < 0. 05)。在體液免疫方面，單純化療患者IgG水平化療 后顯著低于化療前，加用果糖二磷酸鈉脂質體膠囊組IgG水平前后差異均無顯著性，治療 組和對照組血清IgM、C3、C4水平化療前后差異均無顯著性(P > 0. 05)，表明果糖二磷酸鈉 脂質體對抗體的生成有促進作用，可使化療患者IgG水平維持正常，而對C3、C4等補體水平 影響不顯著。果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑作為一種免疫增強劑與化療聯合應用可顯著改善 被化療抑制的同體免疫功能，增強患者對化療的耐受性。這種制劑作為一種主動免疫激活 劑在治療人類腫瘤方面有可喜的應用前景。
權利要求
一種果糖二磷酸鈉固體制劑，由果糖二磷酸鈉脂質體和輔料制成，其中所述的輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中所述的果糖二磷酸鈉脂質體是由以下重量份數的組分制成果糖二磷酸鈉1份卵磷脂類1.5～14份膽固醇 0.2～8份聚甘油酯0.1～10份。
2.根據權利要求1所述的果糖: 質體是由以下重量份數的組分制成 果糖二磷酸鈉 卵磷脂類 膽固醇聚甘油酯1份1. 8 5份 0. 5 4份 0. 2 2份。
3.根據權利要求1-2所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其中所述的卵磷脂類選自蛋黃卵 磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂 和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選大豆卵磷脂。
4.根據權利要求1-3所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的果糖二磷酸鈉 脂質體還包含PH值為5. 5 6. 5的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸 鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
5.根據權利要求1-4所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的果糖二磷酸鈉 脂質體是通過包括如下制備步驟所制成的(1)將卵磷脂類、膽固醇、聚甘油酯溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減 壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機勻質乳化，微孔濾 膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將果糖二磷酸鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入到空白脂質體混懸液中，保溫 55-65°C攪拌30-60分鐘，得果糖二磷酸鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得果糖二磷酸鈉脂質體。
6.根據權利要求1-5所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其為顆粒劑、片劑、分散片或膠囊劑。
7.根據權利要求1-6所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其特征在于所述的固體制劑是由 按重量份的下述組分制成果糖二磷酸鈉脂質體1份，填充劑0. 2 5份，崩解劑0. 05 1 份，粘合劑0. 01 0. 2份，矯味劑0 3份，潤滑劑0. 01 0. 05份。
8.根據權利要求1-7所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，其中所述的填充劑選自微晶纖 維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；或 者所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、 干淀粉中的一種或幾種；或者所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲 基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；或者所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素 中的一種或幾種；或者所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。
9.一種制備權利要求1-8所述的果糖二磷酸鈉固體制劑的方法，其包括如下步驟(1) 將果糖二磷酸鈉脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)將填充劑、崩解劑和/或矯味劑粉碎，過 80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入 潤滑劑混合均勻，整粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得果糖二磷酸鈉固體制劑。
10.根據權利要求1-9所述的果糖二磷酸鈉固體制劑在制備提高腫瘤化療患者免疫功 能藥物中的應用。
全文摘要
一種果糖二磷酸鈉脂質體固體制劑及其新應用，具體地說，所述的果糖二磷酸鈉固體制劑，由果糖二磷酸鈉脂質體和輔料制成，所述的果糖二磷酸鈉脂質體由果糖二磷酸鈉、卵磷脂類、膽固醇和聚甘油酯制成。本發明還提供了果糖二磷酸鈉固體制劑在提高腫瘤化療患者免疫功能中的應用。本發明通過一定含量的卵磷脂類、膽固醇、聚甘油酯和活性成分果糖二磷酸鈉的組合，采用薄膜分散技術制成果糖二磷酸鈉脂質體，然后再和一定的輔料混合制成各種固體制劑，能很好地解決了體內吸收度差、療效低的問題，獲得了令人滿意的技術效果。
文檔編號A61K9/127GK101874779SQ200910230610
公開日2010年11月3日 申請日期2009年11月23日 優先權日2009年11月23日
發明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司