專利名稱：：一種氟康唑脂質體固體制劑及其新應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種脂質體制劑，特別地涉及一種氟康唑脂質體固體制劑及其制法，以及在治療毛霉菌病中的應用。
背景技術：
：毛霉菌為真菌中的一種，屬條件致病菌，廣泛存在于自然界，以糧食與水果上尤為多見。通過空氣、塵埃和飲食而播散。免疫力降低是致病的誘發因素，因此糖尿病，白血病、營養不良、肝腎疾病及長期使用免疫抑制劑、腎上腺皮質激素等患者易患本病。主要通過皮膚粘膜交界處、呼吸道、消化道、手術或插管及破損皮膚進入人體。真菌侵入血管，特別是大、小動脈(很少靜脈)而引起血栓和鄰近組織缺血、梗死和壞死，可以化膿，但很少呈肉芽腫改變，可有中性粒細胞和漿細胞浸潤，嗜酸粒細胞很少見。臨床表現分為鼻腦型、心肺型、胃腸型、皮膚型和其它型等多種類型，并有血管栓塞引起的肺梗死現象，可有胸悶、胸痛、咳嗽、痰中帶血，胸片顯示非特異性肺炎和肺梗死。氟康唑，其化學名稱為a-(2，4-二氟苯基)-a-(lH-l，2，4-三唑-l-基甲基)-lH-l，2，4-三唑-l-基乙醇，分子式:C13H12F2N60^^fi:306.28，結構式為:F氟康唑是新型三唑類抗真菌藥物，有廣譜抗真菌作用，能選擇性地抑制真菌的甾醇合成，對真菌細胞色素P-450依賴酶的抑制作用具有高度選擇性。它在體內外對隱球菌屬、念球菌屬、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢霉均顯示良好的抗菌作用。它與蛋白結合率較低，且生物利用度高，并具有穿透中樞的特點，是臨床抗真菌感染的首選藥物，還可以用于治療或預防濫用抗生素造成菌群失調后的真菌感染患者。由于艾滋病患者免疫低陷，粘膜特別容易感染真菌，所以該藥還可用于艾滋病患者防真菌感染的治療。氟康唑最先由美國輝瑞公司上市，屬世界級"重磅炸彈"藥品。目前，我國臨床上口服的制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑和分散片，均為活性成分氟康唑加一般輔料加工制得，由于氟康唑溶解性差，所以上述劑型的上市制劑一般溶出度較低，很容易出現不合格的現象，而且穩定性也很差。專利文獻CN1437940A公開了一種氟康唑口服片劑及其制備工藝，由1重量份的氟康唑作為原料藥，以0-0.6重量份助崩劑、0.2-0.5重量份崩解劑、0-0.04重量份表面活性劑、0.9-1.9重量份粘合劑和1-1.5重量份增溶劑作為輔料制備而成。該專利采用乳糖作為增溶劑，吐溫80或泊洛沙姆作為表面活性劑，對活性成分氟康唑的溶解性有一定的提高，但也只能達到85%左右，剛剛達到標準的80%，長時間放置后很容易不合格，而且穩定性也很差。本發明人通過長期深入地研究，意想不到的發現當將氟康唑與特定的磷脂和膽固醇按照一定的配比組合，并聯合抗氧劑制成脂質體，不僅解決了氟康唑脂質體固體制劑存在的上述問題，還可用于治療毛霉菌病，從而完成了本發明。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種氟康唑脂質體固體制劑，具體地說，通過一定量的卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和活性成分氟康唑的組合，采用薄膜分散技術制成氟康唑脂質體，然后和一定的輔料混合制成各種固體制劑，很好的解決了溶出度低、穩定性差的問題，獲得了令人滿意的效果。本發明解決的技術方案如下本發明提供一種氟康唑脂質體固體制劑，由氟康唑脂質體和輔料制成，其中所述的輔料選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是由以下重量份數的組分制成氟康唑l份卵磷脂類1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份。優選地，上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是由以下重量份數的組分制成氟康唑l份卵磷脂類2.2-6份膽固醇1.3-4.5份抗氧劑0.1-0.8份。本發明上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的卵磷脂類選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選大豆卵磷脂。本發明上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優選抗壞血酸棕櫚酸酯。本發明上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優選枸櫞酸鈉_枸櫞酸緩沖溶液。本發明上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質體。其中，上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的輔料中崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。本發明上述所述的氟康唑脂質體固體制劑，其可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑或分散片，將氟康唑脂質體和輔料混合，制粒，分裝或壓片制得。本發明還提供了一種氟康唑脂質體，其包括以下重量份數比的組分氟康唑l份卵磷脂1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份優選地，所述脂質體包括以下重量份數比的組分氟康唑1份卵磷脂2.2-6份膽固醇1.3-4.5份抗氧劑0.1-0.8份在本發明中，所述的卵磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選大豆卵磷脂。在本發明中，所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優選抗壞血酸棕櫚酸酯。在本發明中，所述的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優選枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖溶液。本發明的另一個目的在于提供了本發明的氟康唑脂質體的制備方法，其包括步驟(D將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌使卵磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化，再用微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質體。在本發明的的制備方法中，所述的有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優選體積比為2:i:2的甲醇、異丙醇和丙酮組合的混合溶劑。有機溶劑的量根據加入的氟康唑、磷脂、膽固醇、抗氧劑的量進行選擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，優選是基于氟康唑、磷脂、膽固醇、抗氧劑四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑。在本發明的制備方法中，緩沖溶液的量以能夠完全水化磷脂膜為最低要求，一般為有機溶劑用量的0.5-0.8倍體積。在本發明制備方法中，步驟(2)中，攪拌時間為20-40分鐘，可使磷脂膜完全水化，攪拌的轉速200-600r/min;高速勻質乳化可采用組織搗碎機高速攪拌10-20分鐘，轉速12000-15000r/min;微孔濾膜可選用的孔徑為0.45ym。作為優選，本發明提供的氟康唑脂質體的制備方法，包括如下步驟(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質體。本發明解決的技術方案還包括種氟康唑脂質體固體制劑，由上述所述的氟康唑脂質體和藥學上可接受的其他輔料組成，輔料沒有特別限制，可以為藥劑學中常用的固體制劑的藥劑輔料，包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑等。本發明所述的氟康唑脂質體固體制劑，由按重量份的下述組分制成氟康唑脂質體1份、稀釋劑0.2-5份，崩解劑0.1-1份，粘合劑0.01-0.5份，矯味劑0-20份，潤滑劑0.01-0.2份。上述所述的輔料，作為優選，崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。進一步地，上述所述的氟康唑脂質體固體制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將氟康唑脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)將稀釋劑、崩解劑和矯味劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得氟康唑脂質體固體制劑。在本發明的脂質體的制備方法中，所采用的旋轉薄膜蒸發器，也稱為刮板薄膜蒸發器或機械攪拌薄膜蒸發器，本領域目前已知的這類薄膜蒸發器都可以用于本發明，例如可以采用無錫市雪浪發酵工程設備廠生產的LG2.5型離心式刮板薄膜蒸發器，也可以采用無錫市軍嶂制藥設備廠生產的LG-4型高效旋轉薄膜蒸發器等。在本文中，如果沒有特別的說明，含量或用量都以重量份計；如果沒有特別的說明，所采用的裝置、儀器、原料、物質、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領域眾所周知的，或者是本領域技術人員根據本申請的描述結合現有技術可以獲得的。本發明的還提供了一種氟康唑脂質體固體制劑在治療毛曲霉菌病中的應用。與現有技術相比，本發明提供的氟康唑脂質體固體制劑主要具有如下優點穩定性高本發明將氟康唑包裹于脂質體內，該脂質體的配方是經過長期研究篩選得到的，制備得到的脂質體制劑與常規方法得到的固體制劑相比，極大地提高了氟康唑的穩定性；包封率高本發明的脂質體的包封率通常為85%_90%，最高可達到95%，干燥過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶生成等發生破裂，在水化復溶之后，脂質體的包封率未曾降低，保證了產品質量；副作用小藥物載體脂質體體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用；制備成本低本發明的脂質體制劑的制備方法可采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產、成本低。具體實施例方式下面將參照實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，但本發明并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行對其進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。實施例1氟康唑脂質體的制備處方組分用量氟康唑25g大豆卵磷脂55g膽固醇32.5g抗壞血酸棕櫚酸酯2.5g制備工藝(1)將25g氟康唑、55g大豆卵磷脂、32.5g膽固醇和2.5g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于600ml體積比為2:1:2的甲醇、異丙醇和丙酮的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液450ml，振搖，攪拌20分鐘，轉速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化20分鐘，保溫60°C，轉速12000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質體。實施例2氟康唑脂質體的制備處方組分用量氟康唑50g大豆卵磷脂210g膽固醇150g抗壞血酸棕櫚酸酯22.5g制備工藝(1)將50g氟康唑、210g大豆卵磷脂、150g膽固醇和22.5g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于3400ml體積比為l:1:2的乙醇、異丙醇和甲醇的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液2000ml，振搖，攪拌40分鐘，轉速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化10分鐘，保溫50°C，轉速15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液噴霧干燥，制得氟康唑脂質體。實施例3氟康唑脂質體的制備處方組分用量氟康唑100g大豆卵磷脂600g膽固醇450g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝(1)將100g氟康唑、600g大豆卵磷脂、450g膽固醇和80g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于7500ml體積比為3:2:2的叔丁醇、丙酮和甲醇的混合溶劑中，混和均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為7.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液3500ml，振搖，攪拌30分鐘，轉速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化15分鐘，保溫60°C，轉速15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質體。實施例4氟康唑片的制備處方(1000片)氟康唑脂質體(以氟康唑計)50g乳糖38g淀粉41g羧甲淀粉鈉8g聚維酮K302.5g硬脂酸鎂Ug制備工藝(1)將實施例1制備的含50g氟康唑的脂質體粉碎，過80目篩，備用(2)稱取38g乳糖、41g淀粉和8g羧甲淀粉鈉，過80目篩，混合，備用(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮1(3。50%乙醇溶液501111制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，加入1.8g硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得氟康唑片。實施例5氟康唑膠囊的制備處方(1000粒)氟康唑脂質體(以氟康唑計)50g乳糖26g微晶纖維素34g聚維酮K302g滑石粉2.十二烷基硫酸鈉5g制備工藝(1)將實施例2制備的含50g氟康唑的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取26g乳糖、34g微晶纖維素，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3。50%乙醇溶液40ml制軟材，過20目篩制粒，65t:烘干，加入2.5g滑石粉和5g十二烷基硫酸鈉混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒填充空囊殼，制得氟康唑膠囊。實施例6氟康唑分散片的制備處方(1000片)氟康唑脂質體(以氟康唑計)50g微晶纖維素36g淀粉40g交聯聚維酮8g低取代羥丙纖維素8g阿斯帕坦5g羥丙甲纖維素2g硬脂酸鎂1.5g滑石粉3g制備工藝(1)將實施例3制備的含50g氟康唑的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取36g微晶纖維素、40g淀粉、8g低取代羥丙纖維素、5g阿斯帕坦和8g交聯聚維酮，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素20%乙醇溶液100ml制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，加入1.5g硬脂酸鎂和3g滑石粉混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得氟康唑分散片。實施例7氟康唑顆粒的制備處方(1000包)氟康唑脂質體(以氟康唑計)50g蔗糖■g甘露醇200g羧甲淀粉鈉60g阿斯帕坦30g羥丙甲纖維素12g制備工藝(1)將實施例3制備的含50g氟康唑的脂質體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取900g蔗糖、200g甘露醇、60g羧甲淀粉鈉和30g阿斯帕坦，過80目篩，混合，備用(3)將上述原輔料混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素20%乙醇溶液600ml制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得氟康唑顆粒。對比例1氟康唑脂質體的制備(比較組分不同)處方組分用量氟康唑25g蛋黃磷脂酰絲氨酸55g膽固醇32.5g谷胱甘肽2.5g制備工藝同實施例l，制得本發明組分之外的脂質體制劑。對比例2氟康唑脂質體的制備(比較組分用量不同)處方組分用量氟康唑50g大豆卵磷脂550g膽固醇360g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝同實施例2，制得本發明處方配比范圍之外的脂質體。對比例3氟康唑脂質體的制備(比較工藝點的不同):0177]處方:0178]組分用量:0179]氟康唑100g:0180]大豆卵磷脂600g:0181]膽固醇450g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝(1)將100g氟康唑、600g大豆卵磷脂、450g膽固醇和80g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于7500ml體積比為3:2的叔丁醇和丙酮的混合溶劑中，混和均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為7.5的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖溶液3500ml，振搖，攪拌10分鐘，轉速800r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化40分鐘，保溫80°C，轉速8000r/min，再用0.8ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質體。對比例4選用對比例1制備的氟康唑脂質體，按實施例4的制備工藝制得氟康唑片。對比例5選用對比例2制備的氟康唑脂質體，按實施例5的制備工藝制得氟康唑膠囊。對比例6選用對比例3制備的氟康唑脂質體，按實施例6的制備工藝制得氟康唑分散片。對比例7選用對比例3制備的氟康唑脂質體，按實施例7的制備工藝制得氟康唑顆粒。試驗例1包封率的測定取實施例1-3和對比例1-3制備的脂質體，高效液相色譜法檢測氟康唑的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用p朋.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例l-3和對比例l-2得到的氟康唑脂質體加水溶解，制成每lml含有氟康唑約15mg的溶液，分別取各溶液1.8ml，加入層析柱頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.3ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測氟康唑的含量Ml。包封率％=Ml/MX100%。表l包封率測定結果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3對比例3敏率87.4%48.3%86.1%57.3%88,2%52.2%由以上結果可知，本發明范圍內的實施例處方配比制得的脂質體包封率很高，符合實際生產要求；而本發明范圍外的對比例處方配比制得的脂質體包封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產要求。試驗例2粒徑的檢測取實施例1-3和對比例1-3制備的脂質體，采用顯微圖像分析儀測定脂質體的粒徑分布，結果如表2:表2粒徑檢測結果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3對比例3平均粒徑120il0nm540il0nm150ilOnm580ilOnm140il0nm6麵0nm外觀球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂由以上結果可知，實施例1-3制得的脂質體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對比例1-3制得的脂質體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗例3穩定性研究將以上實施例4-7和對比例4-7制備的樣品與上市的氟康唑片(山東齊都藥業有限公司生產，批號20080908，規格0.lg)在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表3。表3加速試驗考察<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例5內容物為類白色顆粒94.899.60.25實施例6類白色片93.999.80.26實施例7類白色顆粒94.799.30.28對比例4類白色片68.699.50.52對比例5內容物為類白色顆粒70.499.20.50對比例6類白色片71.199.30.53對比例7類白色顆粒72.999.00.55上市制劑類白色片80,498.30.53實施例4類白色片95.899.70.27實施例5內容物為類白色顆粒96.099.50.26實施例6類白色片94.199.70.27實施例7類白色顆粒95.199.20.303月對比例4類白色片65.699.20.63對比例5內容物為類白色顆粒67.499.00.66對比例6類白色片68.999.10.64對比例7類白色顆粒70.198.70.65上市制劑類白色片77.497.60.61實施例4類白色片96.199.60,28實施例5內容物為類白色顆粒95.599.40.27實施例6類白色片94.299.60.27實施例7類白色顆粒94,299.20.306月對比例4類白色片62.798.10,82對比例5內容物為類白色顆粒64.898.00.85對比例6類白色片65,397.90,86對比例7類白色顆粒67.197.60.84上市制劑類白色片72.896.30,83由以上結果可知，本發明實施例4-7的樣品溶出度都在92%以上，遠遠高于上市片劑的85%左右，說明本發明制得的氟康唑脂質體提高了其溶解性，從而相應的提高了溶出度。加速試驗6個月以后，本發明實施例4-7的樣品溶出度、含量和有關物質沒有發生明顯變化，而對比例4-7和上市制劑含量、溶出度下降較大，有關物質明顯增大，說明本發明制得的氟康唑脂質體提高了其制劑的穩定性。試驗例4臨床前準備1、病例的選擇患者59例，26例經纖維胃檢查，胃鏡活檢或術后病理證實為并發毛霉菌感染，這26例病人中，胃癌9例，胃潰瘍15例，糜爛性胃炎2例；20例肺部真菌感染的患者經痰培養出毛霉菌，23例患者中支氣管哮喘9例，慢性阻塞性肺病9例，肺癌1例，肺炎3例；10例腎病患者經術后病理證實為毛霉菌感染，這10例患者中，腎血腫6例，腎壞死4例。其中男32例，女27例，年齡在2462歲，其中大于50歲者35例；病程20天IO年不等。2、治療方法將患者分為治療組、對照組和上市樣組。治療組21例，對照組18例，上市樣組20例，三組患者性別、年齡、病程差異均無顯著性。治療組給予實施例5制備的氟康唑脂質體膠囊，首次劑量0.2g，以后一次0.lg，1次/天；對照組口服酮康唑，每日0.20.4g;上市樣組給予江西紅星藥業有限公司生產的氟康唑膠囊(批號20080602，規格O.lg/粒)，首次劑量0.2g，以后一次0.lg，1次/天。4周為一療程。3、觀察項目①臨床觀察與檢查服藥后30min內應觀察有無即可反應；按試驗方案要求對服用試驗藥、對照藥及上市藥的患者按時進行癥狀觀察及體征檢查。②細菌學檢查給藥前、給藥后及結束后對感染部位分離的標本進行細菌分離、鑒定。③實驗室檢查給藥前后及治療結束后按試驗方案要求進行血尿常規和肝腎功能檢查。4、臨床評價①臨床效果按4級評定標準(痊愈、顯效、有效、無效)進行評定，以痊愈+顯效計算有效率。②細菌學效果按消失、部分消失、不變3級評定。③不良反應試驗例5臨床試驗結果1、臨床及真菌學療效起效時間最快2周，多數患者在3周時，臨床癥狀消失。治療一個療程后，治療組臨床治愈13例(61.9%)，顯效5例(23.8%)，進步3例(14.3%)，無效0例，有效率為85.7%;真菌清除率為95.7%。對照組治愈9例(50%)，顯效3例(16.7%)，進步3例(16.7%)，無效3例(16.7%)，有效率為66.7%;真菌清除率為60.8%。上市樣組治愈11例(55%)，顯效6例(30%)，進步2例(10%)，無效1例(5%)，有效率為85%;真菌清除率為86.7%。治愈結束后3個月，臨床治愈者經復診或隨訪，治療組無復發，對照組3例復發(復發率為16.7%)，均為臨床病癥嚴重者，上市樣組2例復發(復發率為10%)。2、不良反應服用實施例5制備的氟康唑脂質體膠囊后1例出現輕度惡心，未影響治療。對照組口服酮康唑后，3例出現上腹部飽脹不適，輕度惡心，不過也不影響治療。上市樣組使用上市樣后2例患者出現頭痛頭昏的癥狀，停藥后恢復正常。停藥后2周，查功能和血尿常規無異常改變。綜上，本發明制備的氟康唑脂質體固體制劑治療毛霉菌病具有安全、效好、價廉等優點，值得臨床使用。權利要求一種氟康唑脂質體固體制劑，由氟康唑脂質體和輔料制成，其中所述的輔料選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是由以下重量份數的組分制成氟康唑1份卵磷脂類1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份。2.根據權利要求1所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是由以下重量份數的組分制成3.根據權利要求l-2所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的卵磷脂類選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優選大豆卵磷脂。4.根據權利要求l-3所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優選抗壞血酸棕櫚酸酯。5.根據權利要求l-4所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優選枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖溶液。6.根據權利要求l-5所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質體是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質體。7.根據權利要求1-6所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于氟康唑脂質體1份、稀釋劑0.2-5份，崩解劑0.1-1份，粘合劑0.01-0.5份，矯味劑0-20份，潤滑劑0.01-0.2份。8.根據權利要求l-7所述的氟康唑脂質體固體制劑，其特征在于所述的輔料中崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。氟康唑卵磷脂類膽固醇抗氧劑l份1.8-10份0.7-7份0.05-1.5份。氟康唑卵磷脂類膽固醇抗氧劑l份2.2-6份1.3-4.5份0.1-0.8份。9.根據權利要求8所述的氟康唑脂質體固體制劑，其為片劑、膠囊劑、顆粒劑或分散片，將氟康唑脂質體和輔料混合，制粒，分裝或壓片制得。10.根據權利要求1-9中任一項所述的氟康唑脂質體固體制劑在制備治療毛霉菌病藥物中的應用。全文摘要本發明提供一種氟康唑脂質體固體制劑及其新應用，具體地說，所述的氟康唑脂質體固體制劑，由氟康唑脂質體和輔料制成。本發明意想不到的發現，當將氟康唑與特定的磷脂和膽固醇按照一定的配比組合，并聯合抗氧劑制成脂質體，解決了氟康唑固體制劑存在的穩定性和溶出度等問題。本發明的脂質體工藝包封率高，產品質量好，可用于治療毛霉菌病。文檔編號A61P31/10GK101703470SQ20091022988公開日2010年5月12日申請日期2009年11月17日優先權日2009年11月17日發明者楊明貴申請人:海南美蘭史克制藥有限公司