專利名稱：：索法酮的晶型Ⅹ及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基_2_丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型X及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術：
：索法酮(sofalcone)，化學名為[5_(3_甲基_2_丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3_甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護劑和組織修復劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發，1984年3月在日本上節。化學結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>分子式=C27H30O6分子量450.5索法酮是一種有效的胃粘膜保護劑，能增加胃血流量、擴張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進胃粘膜修復、增加胃壁構成成分、增加胃組織內前列腺素含量，主要通過增強防御因子發揮其治療效果。經臨床研究及十余年的推廣應用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點ο該產品的制備方法國內外已有報道，如文獻Chem.Pharm.Bull.1979,27(12)29432953和文獻U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的該化合物是重要的。
發明內容本發明的一個目的是提供索法酮晶型X。本發明的另一個目的是提供索法酮晶型X的制備方法。本發明還有一個目的是提供索法酮晶型X作為有效成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應用。現結合本發明目的對本
發明內容進行具體描述。本發明的索法酮具有下述結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>索法酮晶型X具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強度(％)，2θ的誤差為0.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>索法酮晶型X，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰3470cm_\2936cm_\2794cm_\l773cm_\l717cm_\l446cm_\l241cm_\l095cm_\788CHT1。用于制備索法酮晶型X的索法酮，可由兩種合成方法方便制得。一種為文獻Chem.Pharm.Bull.1979,27(12)29432953中報道的方法，反應路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>還有一種是本發明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并經核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)確證其化學結構(見附圖1，2)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氘代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0_d6。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質為0.235%。但上述產物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質仍不低于0.2%。索法酮的晶型X是在乙酸乙酯_四氫呋喃的混合液中結晶得到。混合液的使用量為索法酮質量的312倍(體積-質量比，mL/g)，其中優選510倍。四氫呋喃占混合液總體積的1050%，其中優選2040%。溶解時的溫度為50°C72°C。然后自然降溫至室溫，放置15小時，即得到索法酮的新晶型X型。具體操作過程為取一定量的索法酮，加入乙酸乙酯-四氫呋喃混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間。析出固體，過濾，即得索法酮晶型X。然后經X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了特征。熱重分析顯示索法酮晶型X中不含結晶水和結晶溶劑。該方法制得的晶型X純度高，單一雜質小于1%。，達到了美國食品藥品監督管理局(FDA)的有關要求，對制得高品質的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數范圍內，重復多個批次，重現性極好。本發明索法酮晶型X藥物組合物制備方法如下使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%90%(重量)。另一優選的范圍為0.5%-70%。說明書附1為索法酮核磁共振氫譜(1H-NMR)。圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C-NMR)。圖3為索法酮晶型X的X-粉末衍射圖。圖4為索法酮晶型X的紅外光譜圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。實施例1稱取索法酮20.Og,加入60mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比1:1)，加熱至50°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例2稱取索法酮20.Og,加入160mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比7:3)，加熱至60°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置3小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例3稱取索法酮20.Og,加入240mL乙酸乙酯-四氫呋喃混合液(體積比9:1)，加熱至72°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置1小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例4每片含IOOmg活性成分的片劑制備用量/片索法酮晶型XIOOmg乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉50mg羥丙甲纖維素10mg羧甲淀粉鈉內加5mg，外加5mg硬脂酸鎂lmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555°C干燥約2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實施例5每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊索法酮晶型X80mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-60°C烘箱中干燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。權利要求一種索法酮(sofalcone)的晶型X，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據權利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型X，其紅外光譜顯示的特征吸收如下<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>3.一種索法酮(sofalcone)晶型X的制備方法，其特征在于將索法酮在溫熱的乙酸乙酯-四氫呋喃混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間，析出晶體。4.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述溫熱的乙酸乙酯_四氫呋喃混合液，混合液的總體積為相應索法酮質量的312倍(mL/g)。5.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述乙酸乙酯-四氫呋喃混合液，四氫呋喃體積占混合液總體積的10%50%，其中優選2040%。6.一種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述溫熱的乙酸乙酯_四氫呋喃混合液，溫度為50°C72°C。7.—種如權利要求3所述的索法酮晶型X的制備方法，所述保溫一段時間，為15小時，其中優選23小時。8.—種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權利要求12所述的索法酮晶型X以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。9.如權利要求12所述的索法酮晶型X在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用途。全文摘要本發明涉及索法酮(sofalcone)晶型X及其制備方法，還涉及用本發明所得索法酮晶型X制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型X以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號A61P1/04GK101817742SQ20091022907公開日2010年9月1日申請日期2009年12月10日優先權日2009年12月10日發明者劉登科,劉穎,李樹軍,楊妙,王平保,王景陽,黃漢忠申請人:天津藥物研究院