專利名稱：一種含活性成分恩替卡韋經(jīng)注射給藥的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，更具體地說是涉及一種含活性成分恩替卡韋的經(jīng)注射 給藥的制劑及其制備方法。
背景技術：
乙型肝炎病毒(HBV)為專一的嗜肝MS，近年由于MM分子雜交技術的進展，在 肝外器官塱胞也能檢出HBV-DNA。通過北京鴨乙肝肝病毒試驗研究提供了在肝外細胞復制 的證據(jù)。人HBV也可能在肝外細胞內復制，有待深入研究。HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有3種 病毒顆粒①Dane顆粒(HBV顆粒)，外殼蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp (DNA-多 聚酶)、HBcAg、HBeAg ；②小球形顆粒；③管形顆粒。后二者為HBV復制過程中過剩的病毒外 (HBsAg)，不含核酸。HBV基因組(HBV-DNA)由雙鏈不完全環(huán)形結構的DNA組成，含3200個 核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術的 應用及體外培養(yǎng)細胞系轉染的成功，對HBV復制過程有了進一步的了解。HBV-DNA分為負鏈 (長鏈)及正鏈(短鏈)所組成。其負鏈有4個開放讀碼框架(Open Reading Frame, 0RF) ①S基因區(qū)，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前Sl (pre-Si)基因組成。分別編碼HBsAg， pre-S、pre-Sl及多聚人血清白蛋白受體(PHSA-R)；②C基因區(qū)，由前C基因和C基因組成。 分別編碼HBeAg及HBcAg ；③P基因區(qū)，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉錄酶活性；④X基因區(qū)， 編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) ~4~羥基_3_羥甲基_2_亞甲戊 基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物分子式:C12H15N503 · H20分子量295. 3恩替卡韋對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活 性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三 磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種 活性=(I)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；(3)HBV DNA正鏈的合 成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012 μ M。恩替卡韋三磷 酸鹽對細胞的α、β、δ DNA多聚酶和線粒體YDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于 160 μ M0目前市場上有恩替卡韋片，文獻中還有報道的恩替卡韋的口腔崩解片和分散片的 專利Q00410069355. 2和02156856. 1)，未見有恩替卡韋注射劑的報道。急性肝炎急性發(fā)作 時，口服給藥往往起效時間遲緩，不能滿足臨床的要求。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是在克服上述現(xiàn)有技術的缺點和不足，提供了適合臨床急性肝病治 療要求的注射藥物，本發(fā)明以恩替卡韋為活性成分，發(fā)明了注射給藥的制劑及其制備方法， 尤其是靜脈注射給藥，解決了治療上的需求。一、制劑的內容恩替卡韋的注射制劑，其特征在于由活性成分是恩替卡韋，輔料包括水溶性填充劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透壓調節(jié)劑等等，由一種或多種輔料組合而成， 其中所述的制劑包括凍干粉針、小針注射液和小輸液。1.所述的制劑中a.凍干劑中，活性成分占總量的重量百分比為1_50%，優(yōu)選10_30% .b.小針注射液中，活性成分的濃度為50mg/ml-0. 5mg/ml，優(yōu)選5_30mg/ml，包括 2ml、4ml、5ml、10ml、禾口 20ml 規(guī)格。C.小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-o. 02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的規(guī)格，
與氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的復方注射液。2.水溶性填充劑是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、 乳糖、半乳糖的一種或幾種的混合物，優(yōu)選甘露醇、乳糖、葡萄糖。3. PH調節(jié)劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發(fā)性的酸。以及氫氧化鉀、氫氧化 鈉、、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨 鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機或無機酸和 堿及鹽，優(yōu)選枸櫞酸、磷酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉。4.增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐溫20-80、 十二烷基硫酸鈉、三羥甲基氨基甲烷等，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆。5.抗氧劑是含有無機硫或有機硫的抗氧劑；無機硫抗氧劑為亞硫酸鹽，如亞硫 酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀；有機硫抗氧劑為硫代 甘油、硫脲素、2-巰基乙醇、2-巰基丙醇、1-硫代山梨糖醇；本發(fā)明所述的抗氧劑必須是醫(yī) 藥上允許的，且本身不具有生物活性或藥理活性，特別優(yōu)選亞硫酸鹽，如亞硫酸鈉、亞硫酸 鉀、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代甘油、硫脲素。6.滲透壓調節(jié)劑，是氯化鈉、氯化鉀的一種或兩種的組合。二、制備方法本發(fā)明的含活性成分恩替卡韋經(jīng)注射給藥的制劑的制備方法，其特征在于該方法 包括下列步驟I、組成
(1)凍干劑 恩替卡韋 水溶性填充劑
0.1%-50%
50%-90%
增溶劑 抗氧劑 滲透壓
0. 1% -10%
0. 001%-2%(2)小針注射液恩替卡韋2．O％一0。05％增溶劑O．工％一10％抗氧劑0。001％一2％注射用水88％一98％
(3)小輸液
恩替卡韋1％一0。002％增溶劑0．1％一10％抗氧劑O．00I％-2％滲透壓0．9％注射用水88％一98％
II．不同的經(jīng)注射給藥制劑的制備方法包括下列步驟
(1)凍干劑
取恩替卡韋和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調節(jié)PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即的。
(2)小針注射液
取恩替卡韋和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調節(jié)PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入o．。[-0．5％活性炭，在20一50X℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌。
(3)小輸液
取恩替卡韋和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量約20％，調節(jié)PH值至z1-10使其溶解，加入o．[-0．5％活性炭，之E 20-50X℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例l
取恩替卡韋3g，置于容器中，加增溶劑聚乙烯吡咯烷酮lg，注射用水80m]，加氫氧化鈉o．2g，攪拌使溶解，加lm。l／L的枸櫞酸調節(jié)PH至7-9．o，加入甘露醇28g、乳糖22g，攪拌使溶解，補加水至lOOm]。加入o．5g活性碳，在30℃下攪拌20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lm]進行分裝，預凍2小時后，冷凍下減壓干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得恩替卡韋凍干粉針。
實施例2
取恩替卡韋5g，置于容器中，加PEG(30002g，注射用水180ml，攪拌使溶解，以lm。l／L的鹽酸或氫氧化鈉調節(jié)PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，攪拌使溶解，補加水 至200ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按 每支2ml進行分裝，預凍2小時后，冷凍下減壓干燥18小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥 5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得恩替卡韋凍干粉針。實施例3取恩替卡韋2g，置于容器中，加泊洛沙姆lg，加注射用水180ml，攪拌使溶解，以 lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉調節(jié)PH至5. 0-9. 0，加入甘露醇70g、乳糖30g，攪拌使溶解，補加 水至200ml，加入0. 5g活性碳，在20°C下攪拌40分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液 按每支2ml進行分裝，預凍2小時后，冷凍下減壓干燥15小時，至樣品溫度到室溫后，再干 燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得恩替卡韋凍干粉針。實施例4取恩替卡韋10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸鈉的注射用水440ml中，加入2g 硫代硫酸鈉攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節(jié)PH為5. 5-8. 5，加入5g活性炭，室溫攪拌吸附30 分鐘，除炭，補加水至500ml，精濾、以每支5ml灌封、滅菌，即得恩替卡韋注射液。實施例5取恩替卡韋5g，加入到已溶解IOg三羥甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，加入 2gEDTA-2Na攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節(jié)PH為7. 5-9. 0，補加水至500ml，加入5g活性炭， 室溫攪拌吸附30分鐘，除炭，精濾，以每支2ml灌封、滅菌，即得恩替卡韋注射液。實施例6取恩替卡韋lg，加入注射用水180ml中，加0. 5克NaOH攪拌使溶解，加入3g焦亞 硫酸鈉，攪拌溶解，調節(jié)PH為7. 0-9. 0，補加注射用水至200ml，加入2g活性炭，攪拌吸附30 分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得恩替卡韋注射液。實施例7取恩替卡韋鈉5g，加入15g磷酸氫二鈉和90g氯化鈉，再加注射用水2000ml，攪拌 使溶解，調節(jié)PH為7. 5-9. 0，加入IOg活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至10000ml, 精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得恩替卡韋氯化鈉注射液。實施例8取恩替卡韋10g，加入15g氫氧化鈉和IOOOg葡萄糖，15g焦亞硫酸鈉，再加注射用 水2000ml，攪拌使溶解，調節(jié)PH為5. 0-8. 0，加入IOg活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加 水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得恩替卡韋葡萄糖注射液。實施例9取恩替卡韋3. 0g，加入PEG-400020g，注射用水2000ml，攪拌使溶解，再加入15g磷 酸氫二鈉和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，攪拌使溶解，調節(jié)PH為7. 0-8. 5，加入IOg 活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至5000ml，精濾、灌封每瓶50ml，滅菌，即得恩替卡 韋低分子右旋糖苷注射液。
權利要求
1.一種含活性成分恩替卡韋經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于由活性成分恩替卡韋和水 溶性填充劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透壓調節(jié)劑組成。
2.如權利要求1所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的制劑是指含有恩替卡韋 的凍干粉針、小針注射液和小輸液。
3.如權利要求1所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的制劑是a.凍干劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0.1-50% ；b.小針注射液中藥物的濃度為50mg/ml-0.5mg/ml ；c.小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-0.02mg/ml。
4.如權利要求3所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于所述的小輸液是指活性成分與 氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的復方注射液。
5.根據(jù)權利要求1所述的經(jīng)注射給藥的制劑，其特征在于水溶性填充劑是甘露醇、低 分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH調節(jié)劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發(fā)性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、或鉀或銨、 碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷 酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機或無機酸和堿及鹽；增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐溫20-80、十二烷基 硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；抗氧劑是含無機或有機硫的抗氧劑；無機硫抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸 鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀；有機硫抗氧劑為硫代甘油、硫脲素、2-巰基乙 醇、2-巰基丙醇、1-硫代山梨糖醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含活性成分恩替卡韋的經(jīng)注射給藥的制劑及其制備方法。其特征在于由活性成分恩替卡韋和水溶性填充劑、pH調節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透壓調節(jié)劑組成。其中活性成分恩替卡韋的重量百分比為0.002-50％，余量為藥用輔料或水。本發(fā)明同時還公開了凍干劑、小針注射液和小輸液的制備方法。本發(fā)明制備的含活性成分恩替卡韋的經(jīng)注射給藥的制劑適合用于在肝炎急性發(fā)作時的治療。
文檔編號A61K9/08GK102058521SQ20091022843
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司