專利名稱：一種治療血友病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種治療血友病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
血友病(hemophilia)為一組較常見的遺傳性出血性疾病，具有X性聯(lián)隱性遺傳 的特點。根據(jù)缺乏的凝血因子不同，可分為血友病A(血友病甲，F(xiàn)VIII缺乏癥)和血友病 B (血友病乙，F(xiàn)IX缺乏癥)。血友病A或血友病B由于FVIII或FIX促凝活性減少導致凝 血活酶生成障礙，凝血時間延長，終身具有輕微創(chuàng)傷后異常出血傾向。我國的發(fā)病率較低， 其中約有80%為血友病A，以幼年發(fā)病、自發(fā)或輕度外傷后出血不止、血腫形成及關(guān)節(jié)出血 為特征。由于患者血漿中缺乏某種凝血因子，患者的血管破裂后，血液較正常人不易凝結(jié)， 因而會流去更多的血。體表的傷口所引起的出血通常并不嚴重，而內(nèi)出血則嚴重得多。內(nèi) 出血一般發(fā)生在關(guān)節(jié)、組織和肌肉內(nèi)部。當內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血發(fā)生時，常常危及生命。關(guān)節(jié)出血在血友病患者中是很常見的，最常出血的是膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)。血 液淤積到患者的關(guān)節(jié)腔后，會使關(guān)節(jié)活動受限，使其功能暫時喪失，例如膝關(guān)節(jié)出血后患者 常常不能正常站立行走。淤積到關(guān)節(jié)腔中的血液常常需要數(shù)周時間才能逐漸被吸收，從而 逐漸恢復功能，但如果關(guān)節(jié)反復出血則可導致滑膜炎和關(guān)節(jié)炎，造成關(guān)節(jié)畸形，使關(guān)節(jié)的功 能很難恢復正常，因此很多血友病患者有不同程度的殘疾。由于每個凝血因子的基因都是一串復雜的序列，即使是同一種類型的血友病患 者，相應基因也有所不同，因而其凝血因子的活性水平也不同，據(jù)此可將血友病患者分為重 型、中型和輕型。重度血友病患者的血漿中所缺乏的凝血因子的活性程度達不到正常人的3%，一 個月內(nèi)可數(shù)次出血，出血常常在沒有明顯原因的情況下發(fā)生，稱為自發(fā)出血。關(guān)節(jié)出血很普遍。中度血友病患者的因子活性程度為正常人的3%至6%，他們的出血常常由小創(chuàng) 傷導致，例如運動損傷。關(guān)節(jié)出血一般在外傷后發(fā)生。輕度血友病患者的因子活性程度為 正常人的6%至25%，一般只在外科手術(shù)、拔牙或嚴重外傷后出血不止。關(guān)節(jié)出血較少。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療治療血友病的藥物組合物。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容通 過下列方案予以實施一種治療血友病的藥物組合物，是由以下重量配比的原料制成地黃15-30份，墨旱蓮15-25份，菟絲子10_15份，茯苓10_15份，女貞子5-8份，制首烏5-8份，牛膝5-10份，仙鶴草10-15份，地黃3-6 份。本發(fā)明所述治療血友病的藥物組合物優(yōu)選的組成如下地黃10-20份，墨旱蓮20-25份，茯苓12_15份，地黃4_6份
女貞子6-8份，制首烏6-8份，牛膝6-10份，仙鶴草12_15份，菟絲子12-15份。本發(fā)明所述治療血友病的藥物組合物，更加優(yōu)選的組成如下地黃20份，墨旱蓮25份，菟絲子12份，茯苓12份，女貞子8份，制首烏6份，牛膝6份，仙鶴草15份，地黃4份。本發(fā)明可以將藥物組合物與藥物輔料混合制成各種制劑。各種藥物制劑的制備具 體操作如下(1)按配置總量計稱取各中藥成分，加入40-90%的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑 劑、矯味劑等，充分攪拌混合制成顆粒，在60-70°C干燥2-4小時壓制成片，或?qū)⒅瞥傻臐耦w 粒直接在60-70°C干燥2-4小時，然后充填入空膠殼中。(2)組合物原料加入70-99. 5%的溶劑、防腐劑，充分混合，加活性炭脫色，過濾， 用小于0. 45 μ m微空濾膜過濾，經(jīng)超濾后灌封，IOO0C滅菌30-60分鐘，使每ml含組合物 5-300mg ；或?qū)⑺脼V液按標準分裝后，在真空條件下冷凍干燥制成凍干粉針劑。(3)組合物原料加入40% -90%的填充劑、崩解劑、矯味劑等，充分攪拌混合用 12-14目篩制成顆粒。在60-70°C干燥2-4小時，使每克顆粒劑含組合物100-600mg。本發(fā)明的制備方法中可以采用水、乙醇30-90%為溶媒提取各中藥成分，提取液再 進行分離、有機溶劑萃取、富集，得有效成分。本發(fā)明可以將制成的組合物與藥物輔料混合制成各種制劑。本發(fā)明所述的藥用輔 料包括以下賦型劑填充劑乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇、纖維素。粘合劑明膠、 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解劑微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲 基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑硬脂酸鎂；高分子骨架材料，例如羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、丙烯酸樹脂。藥物組合物制備如 下使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以 及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括 片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當 稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷 酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì) 例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶 劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患 者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0. 5% 90% (重量)，另一優(yōu)選的范圍為 0. 5% -70%。下面結(jié)合實例兩個典型病例小謝，男，2歲，出生8個月后，碰撞后皮膚反復出現(xiàn)青紫、斑塊、鼻出血、口腔黏膜 出血不止，在當?shù)蒯t(yī)院檢查部分凝血活酶時間(KPTT)延長(68. 5秒)，能被正常血清糾正， 但不能被吸附血漿糾正，提示血友病B，反復應用凝血酶原復合物才能止血，全家人為之發(fā) 愁。入院檢查皮膚多處大片淤斑，鼻出血，VIII因子活性40%、IX因子活性1.2%、XI因子活性102%，診斷血友病B，皮膚軟組織及鼻出血。住院后采用口服血友病的藥物組合 物，血友合劑、止血合劑等非血液制品中西醫(yī)結(jié)合治療。鼻出血當天停止，1周后皮膚淤斑消 退，鞏固治療兩周出院，隨訪四個月無反復，寶寶體質(zhì)明顯好轉(zhuǎn)。使患者的自身凝血因子活 性得以提高，從而減少患者的發(fā)病率，或者不發(fā)病，從根本上解決問題。小馮，男，8歲；安徽籍。剛步入小學不久，雙踝關(guān)節(jié)反復腫痛難忍已2年，影響學習。一病未愈，又現(xiàn)血尿， 全家人很是著急，四處問醫(yī)求藥。入院查體雙踝關(guān)節(jié)腫脹，壓痛陽性。肉眼血尿。FVIII C2. 2%，B超檢查左腎盂結(jié)石。診斷血友病A、雙踝關(guān)節(jié)炎、左腎盂結(jié)石尿血。住院采用口服血友病的藥物組合物、益血寧、抗炎靈關(guān)節(jié)腔注射等非血液制品中 西醫(yī)結(jié)合治療3天，關(guān)節(jié)腫痛消失，尿血停止，3周出院，隨訪4個月病情平穩(wěn)，無反復。全家 人從內(nèi)心感激新療法拯救了小孩。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明。實施例僅是對本發(fā)明的說明，并不能 以此用來限制本發(fā)明。實施例1地黃20份，墨旱蓮25份，菟絲子12份，茯苓12份，女貞子8份，制首烏6份，牛膝6份，仙鶴草15份，地黃4份。將上述各中藥材混合，加熱或滲漉2次，合并2次提取液，減壓回收乙醇，得粗提 物，藥渣棄去。粗提取物用5%Na0H液進行調(diào)節(jié)pH至7-8，得堿性藥液，用三氯甲烷(或石 油醚)萃取。分出溶媒層，棄去，水層再用5%硫酸調(diào)pH至2-4，放置，離心，酸性沉淀備用， 干燥后得30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分層，水層，濃縮得86g，溶媒層濃縮 得萃取物，干燥后得40g與酸性沉淀混合均勻，得混合物70g。將提取物加入5%氯化鈉鹽 水250ml中靜脈滴注。實施例2地黃10份，墨旱蓮20-份，茯苓12份，地黃_6份女貞子6份，制首烏6份，牛膝10份，仙鶴草12份，菟絲子15份。將上述各中藥材混合，加熱或滲漉2次，合并2次提取液，減壓回收乙醇，得粗提 物，藥渣棄去。粗提取物用5% NaOH液進行調(diào)節(jié)pH至7-8，得堿性藥液，濾過，棄去沉淀物， 上清液用5%硫酸調(diào)pH至2-4，放置，離心，酸性沉淀備用，干燥后得34g，溶液用乙酸乙酯 (或正丁醇)萃取，分層，水層棄去，溶媒層濃縮得萃取物，干燥后得45g，與酸性沉淀混合均 勻，得混合物79g，加入淀粉20份，硬脂酸鎂5份混合壓片。實施例3地黃30份，墨旱蓮25份，菟絲子15份，茯苓15份，牛膝5份女貞子8份，制首烏5份，仙鶴草10份，地黃6份。將上述各中藥材混合，用18倍量氫氧化鈉(或碳酸鈉)溶液提取2次，合并 2次提取液，減壓濃縮，得粗提物，藥渣棄去。粗提物上硅膠柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、 甲醇)洗脫，收集各部分，用鎂粉-鹽酸進行定性鑒別，合并陽性部分，減壓濃縮，得混合物30g，加入2號膠囊，制成膠囊劑。實施例4地黃18份，墨旱蓮20份，菟絲子13份，茯苓12份，女貞子5份，制首烏7份，牛膝9份，仙鶴草15份，地黃5份。將上述各中藥材混合，用18倍量30%乙醇(加熱或滲漉)提取，得粗提物，加水溶 解，溶液用有機溶劑石油醚萃取，石油醚層棄去，水層加乙醇，使含醇量達75%乙醇醇沉，濾 過，棄去沉淀物，上清液，濃縮收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法連續(xù)萃取6小時，溶劑 水-正丁醇，萃取物濃縮得混合物^g，將提取物蒸干，加入5%葡萄糖鹽水100份制成注射 液。
權(quán)利要求
1.一種治療血友病的藥物組合物，是由以下重量配比的原料制成 地黃15-30份，墨旱蓮15-25份，菟絲子10-15份，茯苓10-15份， 女貞子5-8份，制首烏5-8份，牛膝5-10份，仙鶴草10-15份， 地黃3-6份。
2.如權(quán)利要求1所述治療血友病的藥物組合物，其特征在于是由以下重量配比的原料 制成地黃10-20份，墨旱蓮20-25份，茯苓12-15份，地黃4_6份 女貞子6-8份，制首烏6-8份，牛膝6-10份，仙鶴草12-15份， 菟絲子12-15份。
3.如權(quán)利要求1所述治療血友病的藥物組合物，其特征在于是由以下重量配比的原料 制成地黃20份，墨旱蓮25份，菟絲子12份，茯苓12份， 女貞子8份，制首烏6份，牛膝6份，仙鶴草15份， 茯苓4份。
4.權(quán)利要求1-3所述的治療血友病的藥物組合物與藥物輔料混合制成各種制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療血友病的藥物組合物，是由以下重量配比的原料制成地黃15-30份，墨旱蓮15-25份，菟絲子10-15份，茯苓10-15份，女貞子5-8份，制首烏5-8份，牛膝5-10份，仙鶴草10-15份，地黃3-6份。本發(fā)明的藥物組合物既能涼血止血，又能生血補血，具有標本兼治，雙向調(diào)節(jié)的功用，對血友病及血熱所致的各種出血病癥有較好的療效。能很快止血，促凝活性均值明顯提高。
文檔編號A61K36/804GK102058714SQ20091022843
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司