專利名稱：：脂肪乳注射液及其生產方法
技術領域：
：本發明涉及一種脂肪乳注射液以及其生產方法，尤其涉及改善了穩定性的脂肪乳注射液以及其生產方法。
背景技術：
：脂肪乳注射液為復方制劑，系由注射用大豆油經注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌乳狀液體，為機體提供能量和必需脂肪酸，預防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥。但是，現有脂肪乳注射液的穩定性低，在加熱滅菌和保存過程中隨著時間和溫度的變化會出現大油脂顆粒。另一方面，各種輸液藥劑通常都會混合使用，但使用時進行混合則存在操作繁雜且容易被細菌污染的問題，因此，研究開發預先混合了脂肪乳注射液和其它輸液藥劑的注射液的課題備受關注。不過因現有脂肪乳注射液的穩定性低，所以將脂肪乳注射液與其他注射液混合后容易發生乳劑被破壞、油脂顆粒變大、相分離等各種問題。因此，對現有脂肪乳注射液的穩定性進行改善已成為刻不容緩的問題。同樣，改善現有脂肪乳注射液的穩定性與改善其目前生產工藝緊密相連，脂肪乳注射液目前生產工藝大體如下在氮氣保護下，容器中加入處方量大豆油，用蒸汽加熱至(8385°C)，加入卵磷脂，高速剪切20分鐘使其分散，制備成油相；另將適量注射用水(7075°C)置于容器內，加入處方量甘油(供注射用)攪拌混勻制備成水相，加入lmo1/L氫氧化鈉溶液適量，攪拌IO分鐘制成水相。將油相與水相按一定比例通過高速剪切機進行混合，后加注射用水至全量，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH，然后經均質機低壓均質(160bar)—次，再經均質機高壓均質(560bar)6次至乳粒合格為止，每次均質溫度均在5557t:之間。目前的生產工藝均質次數多，藥液乳粒較大，藥液中對人體有害的甲氧基苯胺含量較高，生產周期較長，能耗大，影響產量、產能的發揮。其中，藥液乳粒大小、分布以及乳粒穩定是影響穩定性的重要原因。
發明內容鑒于上述情況，本發明人為了提供一種改善了穩定性的脂肪乳注射液以及其制造方法，進行了各種嘗試，最后發現可通過在油相中加入油酸，在生產過程中調整溫度、時間以及均質條件，則可以增強乳化能力，減小乳粒粒徑，提高乳粒穩定性，降低甲氧基苯胺值，減少均化次數，提高生產產能。基于上述發現，本發明的目的是提供一種脂肪乳注射液，制備油相時添加油酸作為輔助乳化劑。其添加量優選為大于等于100mg/1000mL，更優選為大于等于200mg/1000mL，考慮到乳液的穩定性和臨床使用安全性，最優選為200mg/1000mL。當油酸用量小于100mg/1000mL時，乳液出現輕微的漂油，乳粒有變大趨勢；當油酸用量>200mg/1000mL時，可獲得足夠穩定的乳粒。本發明的另一目的是提供一種脂肪乳注射液的生產方法，在氮氣保護下，向容器3加入油脂、乳化劑，進行分散制備油相；另將注射用水置于容器內，加入甘油攪拌混勻，再加入氫氧化鈉溶液制備水相；將油相與水相按一定比例通過高速剪切機進行混合，加注射用水至全量，攪勻制成初乳液，進行均質，其中，制備油相時作為輔助乳化劑添加油酸。本發明的脂肪乳注射液的生產方法優選為，作為輔助乳化劑的油酸的添加量優選大于等于100mg/1000mL，更優選為大于等于200mg/1000mL，考慮到乳液的穩定性和臨床使用安全性，最優選為200mg/1000mL。當油酸用量小于100mg/1000mL時，乳液出現輕微的漂油，乳粒有變大趨勢；當油酸用量^200mg/1000mL時，可獲得足夠穩定的乳粒。本發明的脂肪乳注射液的生產方法優選為，將初乳液溫度控制在506(TC。由于脂肪乳注射液的初乳制備溫度與產品的質量和穩定性有密切的關系，因此，本發明通過將初乳液溫度控制在5060°C，保證了不對成品的pH值、酸值、過氧化值、溶血磷脂造成不良影響，且如此獲得的產品經光照與6(TC放置10天后，各項指標均符合質量標準。本發明的脂肪乳注射液的生產方法優選為，均質為，經均質機160bar的低壓均質一次，再經700bar或600bar的高壓均質34次，優選600bar、4次，每次均質溫度控制在4852°C。脂肪乳注射液的乳粒大小及分布與產品在貯存期的穩定性有著密切的關系，而高壓均質次數是決定乳粒大小和分布的關鍵因素之一。本發明的方法通過選擇適當的均質壓力以及均質，獲取了所需的乳粒大小及分布，改善了生產工藝，克服了目前的生產工藝均質次數多，藥液乳粒較大，藥液中對人體有害的甲氧苯胺含量較高，生產周期較長，能耗大，影響產量、產能的發揮問題。上述油脂，只要是食用油即可，例如大豆油、棉花籽油、紅花籽油、玉米油、椰子油、紫蘇油等。上述乳化劑只要是可用于藥劑制造的乳化劑則均可，例如卵磷脂、大豆磷脂等。其中，最優選為油脂選擇大豆油、乳化劑選擇卵磷脂。本發明的脂肪乳注射液通過制備油相時添加油酸作為輔助乳化劑，提供了足夠穩定的乳粒，從而改善了乳液出現漂油，乳粒變大等缺陷。本發明的脂肪乳生產方法通過在油相中加入油酸，在生產過程中調整生產工藝，從而增強了乳化能力，減小乳粒粒徑，提高乳粒穩定性，降低甲氧基苯胺值，減少均化次數，提高了生產產能。具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例1本發明的脂肪乳注射液生產方法在氮氣保護下，容器中加入處方量大豆油，用水浴加熱至657(TC，加入卵磷脂、油酸，高速剪切10分鐘使其分散，制備成油相；另將適量注射用水(6065°C)置于容器內，加入處方量甘油(供注射用)攪拌混勻制備成水相，加入lmol/L氫氧化鈉溶液適量，并經0.45iim濾膜循環回濾15分鐘制成水相。將油相與水相按一定比例通過高速剪切機進行混合，加注射用水至全量，再通過高速剪切機剪切循環10分鐘，攪勻制成初乳液，初乳液溫度控制在5060°C。在密閉容器和氮氣保護下，將制得的初乳通過高速剪切機移入配制罐，經均質機低壓均質(160bar)—次，再經高壓均質(600bar)4次至乳粒合格為止，每次均質溫度控制在4852°C。實施例2不同油酸用量對乳粒穩定性的影響實驗方法以乳液pH值、乳粒粒徑、；電位、外觀(漂油)為評價指標，選用德國產卵磷脂(Lipoid-E80)作為乳化劑，分別加入不同用量的油酸為助乳化劑，按上述新工藝配制脂肪乳注射液，將所得樣品分別在光照(4500士5001x)和6(TC條件下放置IO天，考察各項指標的變化，結果見表l。表l不同油酸用量對乳粒穩定性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示無漂油結果與討論所配制樣品經光照或6(TC加速IO天后，當油酸用量《100mg/1000mL時，乳液出現輕微的漂油，乳粒有變大趨勢；當油酸用量^200mg/1000mL時，可獲得足夠穩定的乳粒。油酸作為輔助乳化劑，主要起到穩定乳粒(如增加乳粒表面的負電荷)和增強磷脂乳化效果，同時考慮到添加油酸可能會對乳液PH值產生影B向，因此，結合具體的試驗條件，我們選用乳液pH、乳粒粒徑、4電位、外觀(漂油)為評價指標。從試驗結果上看，加入適當量(200、300mg/1000mL)的油酸可以消除漂油及穩定乳粒，對乳液4電位無明顯影響；經6(TC放置10天后，所有處方的pH值均沒有明顯的下降，說明加入適量的油酸不會明顯地影響乳液pH值的變化。綜上所述，考慮到乳液的穩定性和臨床使用安全性，我們選用適當量(200mg/1000mL)的油酸作為輔助乳化劑，按上述處方配制的樣品經生物學檢測，其異常毒性和過敏、溶血、局部剌激等試驗均符合標準要求，經化學檢測，其含量、pH、游離脂肪酸、細菌內毒素等指標均合格。實施例3不同初乳溫度對乳劑穩定性的影響脂肪乳注射液的初乳制備溫度與產品的質量和穩定性有密切的關系，因此，我們以pH、酸值、過氧化值、溶血磷脂、外觀、乳粒粒徑為評價指標，考察了不同初乳溫度(50、60、70°C)對脂肪乳注射液穩定性的影響，結果見表2。樣品批號:080721-1(初乳溫度50°C)，080721-2(初乳溫度60°C)，080721-3(初乳溫度70°C)。表2不同初乳溫度對脂肪乳注射液穩定性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注*DV50表示為平均粒徑*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"-"表示無漂油表2結果表明，不同初乳制備溫度對成品的pH值、酸值、過氧化值、溶血磷脂影響不大，經光照與6(TC放置IO天后，各項指標均符合質量標準，結合生產實際，溫度不可能穩定在一固定值，所以初乳的制備溫度暫定為5060°C。實施例4不同均質壓力與次數對樣品的pH值及乳粒的影響脂肪乳注射液的乳粒大小及分布與產品在貯存期的穩定性有著密切的關系，而高壓均質次數是決定乳粒大小和分布的關鍵因素之一，因此，我們考察了不同均質壓力(低壓160bar，高壓500、600、700bar)對乳劑pH值、外觀(漂油)、乳粒粒徑及分布，結果見表3、4、5。樣品批號080812-1(500bar)、080812-2(600bar)、080812-3(700bar)。表3(500bar)均質次數對pH值、外觀(漂油)和乳粒的影響均質次數pH夕卜觀(漂油)乳粒(nm)平均粒徑99%100%初乳9.31+++9303.667240.489205.6低壓一次8,93++456.51522.62391.4高壓一次8,45+363.8793.71048.1高壓二次8.32+350.1648,0803.8高壓三次8.23+345.7620.5760.9高壓四次8.28+342.1605.3738.3高壓五次8.30+349.3594.1714.1高壓六次8,24-352.3609,2736,8低壓二次8.27-340.0584.3705,1注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示無漂油表4(600bar)均質次數對pH值、外觀(漂油)和乳粒的影響均質次數pH外觀(漂油)享L粒(nm)平均粒徑99%100%初乳9.28+++5591.227016.045264.1低壓一次8.68++394.71314.32062.8髙壓一次8.43+317.8620.2784.7高壓二次8.35+304.8573.5715.7高壓三次8,21-307.8572.1710.7高壓四次8.27-305.9583.7732.4髙壓五次8.22-307.7518.9621.9高壓六次8.18-309.4507.9602.6低壓二次8,17-309,7516.8617,0注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示無漂油表5(700bar)均質次數對pH值、外觀(漂油)和乳粒的影響7均質次數PH夕卜觀(漂油)乳粒(nm)平均粒徑99%100%初乳9.35+++476.029479.343650.5低壓一次8.77++548.11575.32325.4高壓一次8.64+344.0820.51122.3高壓二次8.47-305.9586.2736.6高壓三次8.31-306.4563.7697.6高壓四次8.22-305.1505.0601.1高壓五次8.27304.5530.9644.1高壓六次8.22-309.0533.2644,4低壓二次8.15-305.5480.7561.7注*漂油"+"表示有漂油，"+"多少表示漂油程度，"_"表示無漂油關于均質壓力的選擇先前的脂肪乳制造技術均采用高壓560bar進行均質，經多年的生產經驗證明，所選壓力均能保證乳粒符合質量標準。然而壓力越低均質次數越多，導致操作時間延長，特別是在生產線僅有一臺均質機的情況下尤其如此，適當地提高乳勻壓力可降低均質次數，縮短操作時間，但均質壓力太高，則對設備的要求越高，且設備損耗越大。因此，綜合考慮上述因素，我們根據生產實際設置的篩選壓力(高壓)為500、560、700bar。表35結果表明，要達到相同的粒徑分布，均質壓力越低所需循環次數越多，采用均質壓力(500bar)時，需要循環6次以上，才無漂油，且檢測不到大于1ym的粒子；經高壓(600bar或700bar)制成初乳后經12次均質，乳粒大小和分布已基本符合要求(平均粒徑為300nm左右)，但液面有漂油現象，需經高壓均質3次或以上，漂油才會消失；選用高壓600bar勻化4次，其制備的成品乳粒可滿足質量標準要求。實施例5不同生產工藝參數對甲氧基苯胺值的影響通過以上試驗的摸索可知，在脂肪乳的油相中加入油酸后，乳化程度獲得極大地提高，那么在原有的配制工藝的基礎上，我們可以優化配制環節，適當提高均質壓力，減少乳化次數，降低初乳的溫度，可以有效的降低產品中甲氧基苯胺的含量。我們分別用新優選的工藝和原有工藝生產出部分樣品，對兩種不同工藝生產的樣品，進行光照(4500Lx士500Lx)、高溫(溫度6(TC;濕度75%±5%)和低溫反復試驗(28"放置二天、4(TC放置二天；反復循環三次)等影響因素的考察，并對甲氧基苯胺值記錄，結果見表6。表6不同生產工藝參數對甲氧基苯胺值影響8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>綜上所述，在調整參數后生產的脂肪乳注射液各項指標均符合規定，且穩定性較好，產生的甲氧基苯胺也能控制在一個更低的水平。結合生產實際情況，我們選用新優選的工藝參數可以獲得更好的效果，即在氮氣保護下，容器中加入處方量大豆油，用水浴加熱至657(TC，加入卵磷脂、油酸，高速剪切10分鐘使其分散，制備成油相；另將適量注射用水(6065°C)置于容器內，加入處方量甘油(供注射用)攪拌混勻制備成水相，加入lmol/L氫氧化鈉溶液適量，并經0.45ym濾膜循環回濾15分鐘制成水相。將油相與水相按一定比例通過高速剪切機進行混合，加注射用水至全量，再通過高速剪切機剪切循環10分鐘，攪勻制成初乳液，初乳液溫度控制在5060°C。在密閉容器和氮氣保護下，將制得的初乳通過高速剪切機移入配制罐，經均質機低壓均質(160bar)—次，再經高壓均質(600bar)4次至乳粒合格為止，每次均質溫度控制在4852°C。權利要求一種脂肪乳注射液，其特征在于，制備油相時添加油酸作為輔助乳化劑。2.如權利要求l所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述油酸添加量大于等于100mg/1000mL。3.如權利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述油酸添加量為200mg/1000mL。4.一種脂肪乳注射液的生產方法，在氮氣保護下，向容器加入油脂、乳化劑，進行分散制備油相；另將注射用水置于容器內，加入甘油攪拌混勻，再加入氫氧化鈉溶液制備水相；將油相與水相按一定比例通過高速剪切機進行混合，加注射用水至全量，攪勻制成初乳液，進行均質，其中，制備油相時添加油酸作為輔助乳化劑。5.如權利要求4所述的脂肪乳注射液的生產方法，其特征在于，制備油相時作為輔助乳化劑添加的油酸量大于等于100mg/1000mL。6.如權利要求4所述的脂肪乳注射液的生產方法，其特征在于，制備油相時作為輔助乳化劑添加的油酸量為200mg/1000mL。7.如權利要求4所述的脂肪乳注射液的生產方法，其特征在于，將初乳液溫度控制在5060°C。8.如權利要求4所述的脂肪乳注射液的生產方法，其特征在于，所述均質為，經均質機160bar的低壓均質一次，再經700bar或600bar的高壓均質34次，每次均質溫度控制在4852°C。9.如權利要求48任意一項中所述的脂肪乳注射液的生產方法，其特征在于，所述均質為，經均質機160bar的低壓均質一次，再經600bar的高壓均質4次，每次均質溫度控制在4852°C。全文摘要本發明涉及一種脂肪乳注射液以及其生產方法。本發明的脂肪乳注射液通過作為輔助乳化劑含有油酸，提供了足夠穩定的乳粒，從而改善了乳液出現漂油，乳粒變大等缺陷。本發明的脂肪乳生產方法通過在油相中加入油酸，在生產過程中調整生產工藝，從而增強了乳化能力，減小乳粒粒徑，提高乳粒穩定性，降低甲氧基苯胺值，減少均化次數，提高了生產產能。文檔編號A61K47/12GK101700225SQ20091022400公開日2010年5月5日申請日期2009年11月17日優先權日2009年11月17日發明者方加林申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司