一種治療真菌感染的外用藥物組合物的制作方法

專利名稱：一種治療真菌感染的外用藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療真菌感染的外用藥物組合物。
背景技術：
真菌感染性疾病在皮膚病中占有很高的比例，一般容易復發，較難治愈，屬于頑固 性皮膚病之一。臨床上常見的皮膚真菌感染性疾病包括手癬、足癬、股癬、體癬和頭癬等，可 接觸傳染。其癥狀主要表現在局部皮膚潮濕潮紅、糜爛、浸漬發白或起小水皰，皮膚瘙癢難 忍，搔抓后常因繼發感染而引起丹毒、淋巴管炎等，干涸后易角化脫屑、皸裂等。引起皮膚感 染的真菌類主要包括紅色毛癬菌、須發癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、秕糠狀鱗斑癬菌、 子囊孢子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、鐵銹色小孢子菌和疣狀毛癬菌等。目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物主要包括咪唑類、三唑類、角鯊烯環氧酶抑 制劑和多烯類。外用抗真菌藥主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、環吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜劑。鹽酸布替萘芬在較低濃度時能抑制真菌角鯊烯環氧化酶活性，致真菌性內角鯊烯 積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對真菌細胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而 麥角固醇是真菌細胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。布替萘 芬的這種雙重作用引起真菌細胞膜的破裂，表現出強大的殺真菌活性。在較高濃度時此藥 對真菌細胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，布替萘芬不抑制細胞色素P450 酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。鹽酸布替萘芬主要用于治療體癬、股癬、手癬、足癬或甲癬等。足癬是指發生在趾 掌面的霉菌性皮膚病。發病原因是由于表皮鮮菌、毛癬菌或足趾毛癬菌侵犯趾。足癬的臨床表現分為(1)分水皰型多發生在夏季，癥狀是趾間、足緣、足底出現 米粒大小，深在性水皰，疏散或成群分布，庖壁較厚，內容清澈，不易破裂。數日后干燥脫屑， 相互融合形成多房性水皰，撕去庖壁，可見蜂窩狀基底及鮮紅色糜爛面，劇烈瘙癢。(2)糜爛 型表現為局部表皮角質層浸軟發白。由于走動時不斷摩擦表皮脫落，露出鮮紅色糜爛面； 嚴重者趾縫間、趾腹與足底交界處皮膚均可累及，瘙癢劇烈，多發于趾縫間，常見于多汗者。 (3)角化型癥狀是足底、足緣、足跟部皮膚腳趾增厚、粗糙、脫屑，鱗屑成片狀或小點狀，反 復脫落。冬季趾縫間皮膚發生裂隙，夏季產生水皰，有痛感。尤其是角質化嚴重性。由于足癬患者癥狀復雜，所以足癬的分型不是絕對的。對于角化型足癬較難治愈，這可能與皮膚角質層增厚影響了藥物的吸收有密切的 關系。對于角化型足癬患者使用布替萘芬軟膏治療時起效時間比較緩慢，這可能由于鹽酸 布替萘芬殺菌或抑菌需要一段時間，這樣必然會使得局部癥狀尤其是瘙癢癥狀的緩解需要 一段較長時間。所以尤其當患者奇癢難忍時不能快速止癢，從而一定程度上影響了患者的 生活質量。苗鋼等在《皮膚性病學科合理用藥專家圓桌會紀要》(中國醫院用藥評價與分析， 2004年4卷3期第131頁)一文提到抗真菌藥物的應用原則之一是選擇作用機制互補的抗真菌藥物開展聯合用藥。其中所述的作用機制互補是指不同抗真菌藥物的作用機制互補， 并提到了咪唑類和丙烯胺類聯合用藥。鹽酸布替萘芬的聯合用藥也已經有所報道，比如涉及鹽酸布替萘芬聯合尿素治療 皮肽真菌感染引起的足癬。《單用鹽酸布替萘芬軟膏或聯合應用20%尿素軟膏治療角化過度型足癬及其進入 角質層情況》(國外醫學皮膚性病學分冊2002年第觀卷第5期第322-323頁)一文中公 開了布替萘芬軟膏聯合20%尿素軟膏治療角化過度型足癬的治療方案，并通過臨床實驗證 明了鹽酸布替萘芬軟膏聯合應用尿素可以提前改善臨床癥狀，治療12周后真菌清除率達 到87. 5 %，臨床治療有效率達到91. 3%。胡銀娥在《鹽酸布替萘芬乳膏聯合尿素軟膏治療角化過度型足癬療效觀察》(中國 麻風皮膚病雜志，2006年4月第22卷第4期)一文中公開了 1 %布替萘芬乳膏和20%尿素 軟膏聯合用藥的技術方案。吳琳娜等《復方鹽酸布替萘芬乳膏劑的制備及其含量測定》(華西藥學雜志，2006， 21(4) =394-396) 一文中公開了 2%的鹽酸布替萘芬和20%尿素復方乳膏劑及其制備方法。對于角化嚴重、瘙癢難忍等較嚴重的足癬患者使用布替萘芬軟膏或鹽酸布替萘芬 聯合尿素復方軟膏治療時起效時間比較緩慢，這可能由于皮膚角質化嚴重，尿素軟化皮膚 角質層需要一段時間，致使鹽酸布替萘芬吸收較慢，并且鹽酸布替萘芬是通過殺死或抑制 真菌從而在根本上治療局部皮膚真菌感染，這樣必然會使得局部癥狀尤其是瘙癢癥狀的緩 解需要一段較長時間。所以當患者奇癢難忍時不能快速止癢，從而一定程度上影響了患者 的生活質量。

發明內容
為解決鹽酸布替萘芬聯合尿素復方軟膏治療足癬等真菌感染止癢較慢的問題，本 發明提供了一種治療真菌感染的外用藥物組合物，具有止癢迅速，對角化嚴重及瘙癢難忍 的重癥足癬及其它真菌感染患者具有很好的治療效果。具體地，本發明提供的一種治療真菌感染的外用藥物組合物由以下活性成分組 成1)鹽酸布替萘芬；和2)氯雷他定；和3)尿素。其中鹽酸布替萘芬是一種角鯊烯環氧化酶抑制劑，具有抗真菌和一定的抗炎活 性；氯雷他定屬于H1受體阻斷劑，具有抗過敏和抗炎活性；尿素具有使角蛋白溶解變性，增 進角質層水合作用，從而使皮膚柔軟，防止干裂的作用。這三種活性成分聯合使用治療角化 嚴重并瘙癢難忍的皮膚真菌感染具有止癢時間短、臨床治愈率和有效率高的特點。本發明對外用藥物組合物三種活性成分的重量百分含量進行了優選。優選地，外 用藥物組合物(以100份計)中的鹽酸布替萘芬、氯雷他定和尿素的重量百分含量分別為鹽酸布替萘芬0. -5. 0%氯雷他定0. -5. 0%尿素0.5%-15.0%;
進一步優選地，外用藥物組合物(以100份計)中的鹽酸布替萘芬、氯雷他定和尿 素的重量百分含量分別為鹽酸布替萘芬0.5%-2.0%氯雷他定0.5%-2.0%尿素1.0% _10.0%。本發明可以按照常規制劑技術制備成搽劑、噴霧劑或軟膏劑。搽劑或噴霧劑輔料 含有1，2-丙二醇、聚山梨酯80、苯扎溴銨。優選地，本發明外用藥物組合物是一種軟膏劑。軟膏劑分為普通軟膏劑和乳膏劑。 所述的普通軟膏劑的基質部分包含羥甲基纖維素、丙三醇、丙二醇和尼泊金乙酯，或者包含 卡伯姆、丙三醇、三乙醇胺、聚山梨酯80和尼泊金乙酯。乳膏劑的基質包括溶劑、乳化劑、 防腐劑和增稠劑。所述的溶劑含有丙三醇和/或1，2_丙二醇；所述的乳化劑選自三乙醇 胺、硬脂酸、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、單硬脂酸 甘油脂和聚山梨酯-80中的一種或幾種；所述的防腐劑選自苯扎溴銨、醋酸氯己定、苯甲酸 鈉、枸櫞酸、羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯中的一種或幾種；所述的增稠劑選自羊毛脂、蜂 蠟、液體石蠟、白凡士林、硬脂酸和十八醇中的一種或幾種。進一步優選地，上述外用藥物組 合物的乳膏劑基質中還包含透皮促進劑，透皮促進劑為氮酮、二甲基亞砜或薄荷醇。再進一 步優選地，所述的透皮促進劑為氮酮。上述外用藥物組合物乳膏劑的基質部分可以按照兩種方式分別進行如下優選。方案一進一步優選地，上述外用藥物組合物乳膏劑基質中所述的溶劑為水和丙三醇，所 述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鈉，所述的防腐劑為羥苯甲酯，所述的增稠劑為液 體石蠟和十八醇。再進一步優選地上述外用藥物組合物乳膏劑基質中丙三醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉和羥苯甲酯的重量百分含量分別為丙三醇5. 0%-20. 0%十二烷基硫酸鈉 0. 5%-2. 0% 硬脂酸鈉5. 0%-25. 0%羥苯甲酯0.05%-1.0%。方案二進一步優選地，上述外用藥物組合物乳膏劑基質中所述的溶劑為水和1，2_丙二 醇，所述的乳化劑為硬脂酸、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐劑為苯扎溴銨或 醋酸氯己定，所述的增稠劑為白凡士林。再進一步優選地，上述外用藥物組合物乳膏劑中所述1，2-丙二醇、硬脂酸、單硬 脂酸甘油脂、聚山梨酯-80和苯扎溴銨的重量百分含量分別為1，2-丙二醇5.0%-25.0%硬脂酸5.0%-25.0%單硬脂酸甘油脂8.0%-20.0%聚山梨酯-801.0%-10.0%苯扎溴銨0.02%—0.2% ο為了敘述的方便，本發明外用藥物組合物的搽劑、噴霧劑、普通軟膏劑、乳膏劑，可 分別稱為復方搽劑、復方噴霧劑、普通復方軟膏劑、復方乳膏劑，也可稱簡稱為“復方”。本發明通過藥物制劑部分即優選實施例1-22描述了上述復方制劑及其制備工 藝。本發明不僅僅限于所述的優選實施例。具體地，實施例1-17為復方乳膏，實施例18-19 為普通復方軟膏。實施例為復方搽劑，實施例為復方噴霧劑。在復方乳膏實施例部分，除本發明提供的復方乳膏優選實施例外，某些修飾和等 價變化對于本領域的普通技術人員是顯而易見的且包括在本發明的范圍之內。具體地，所 述的某些修飾和等價變化主要包括1)對于實施例1來說，溶劑丙三醇代替1，2_丙二醇以及丙三醇和1，2_丙二醇的 組合是顯而易見的且包含在本發明之中；用防腐劑醋酸氯己定、苯甲酸鈉、枸櫞酸、羥苯甲 酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯或它們的任意組合代替苯扎溴銨是顯而易見的且包含在本發明之 中；用羊毛脂、蜂蠟、液體石蠟、白凡士林、硬脂酸、十八醇或它們的任意組合代替白凡士林 和硬脂酸是顯而易見的且包含在本發明之中；用硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六 烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、單硬脂酸甘油脂、聚山梨酯-80或它們的任意組合代替單硬脂 酸甘油脂和聚山梨酯-80是顯而易見的且包含在本發明之中。2)實施例2-17參照1)中所述的替換是顯而易見的且包含在本發明之中。本發明還對外用藥物組合物進行了藥效學研究(見實施例23-26)。具體地，在實施例23復方軟膏對二甲苯致小鼠耳炎癥的影響中，本發明設置了三 個活性成分單藥組、活性成分兩兩組合組(含有氯雷他定和尿素的復方乳膏、含有鹽酸布 替萘芬和尿素的復方乳膏)作為陽性對照，結果發現1)復方低組、中組和高組三個組對小 鼠耳腫脹度的影響都具有顯著性差異(或極顯著性差異)，表明聯合用藥組較單藥組具有 明顯的抗炎優勢；幻分別與氯雷+尿素組、布替+尿素組相比，復方中組、高組都對小鼠耳 腫脹度影響具有顯著性差異；幻分別與布替萘芬組、氯雷他定組相比，復方中組對小鼠耳 腫脹度影響都具有顯著性或極顯著性差異，并且復方組對小鼠耳腫脹度的降低取得了布替 萘芬組、氯雷他定分別對小鼠耳腫脹度的降低的相加的效果，因此復方中組具有協同性作 用。山此可見，復方乳膏增強了單藥的抗炎活性并具有協同抗炎的活性。較活性成分單藥 組以及活性成分兩兩組合組都具有明顯的抗炎優勢。本發明通過在實施例M復方軟膏對須發癬菌所致豚鼠皮膚真菌感染模型的影 響，證實了氯雷他定不影響鹽酸布替萘芬的抗真菌活性。本發明提供的復方乳膏組在治療 真菌感染方面能夠取得同含有鹽酸布替萘芬和尿素的乳膏相當的治療效果。本發明還通過實施例25復方軟膏對磷酸組胺所致的豚鼠瘙癢模型的影響，表明 了復方乳膏和普通復方軟膏組與含有鹽酸布替萘芬和尿素的復方相比極大地提高了止癢 效果。7
最后本發明通過實施例沈復方對角化型足癬臨床志愿者的療效觀察，證實了本 發明提供的普通復方軟膏、復方乳膏和復方搽劑在治療角化型足癬方面，在保證治愈率和 有效率都很高的前提下，比含有鹽酸布替萘芬和尿素的復方止癢時間明顯縮短。總之，本發明提供的一種治療真菌感染的外用藥物組合物相對于現有技術具有如 下優勢1)止癢時間短，本發明提供的外用藥物組合物的復方制劑相比其它治療真菌感染 的復方制劑在縮短止癢時間方面具有極其顯著的差異；2)協同抗炎，對于皮膚真菌感染嚴重者都一定程度上伴有皮膚炎癥，本發明提供 的藥物組合物中的鹽酸布替萘芬和氯雷他定具有協同性的抗炎活性，有利于進一步提高真 菌感染患者的治愈率。
具體實施例方式以下實施例均為優選實施例，本發明的應用范圍不僅限于下列實施例。 第一部分本發明藥物組合物制劑部分 實施例1復方乳膏制備工藝先將單硬脂酸甘油脂、硬脂酸在水浴上加熱溶化，再加入白凡士林加熱 至70°C -80°C并保持，形成油相；將鹽酸布替萘芬、氯雷他定溶于1，2_丙二醇和適量的水 中，然后加入聚山梨酯-80、苯扎溴銨，再加入尿素攪拌，加水至lOOOg，充分攪拌并加熱至 700C -80°C并保持，形成水相；最后將油相緩慢流加至水相中，邊加邊攪，直至冷凝，檢驗得 成品。實施例2和實施例3制備工藝同實施例1。實施例1-3以表格的形式給出，具體見表1。表1乳化劑為硬脂酸、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80的復方乳膏
權利要求
1.一種治療真菌感染的外用藥物組合物，其特征在于它由以下活性成分組成1)鹽酸布替萘芬；和2)氯雷他定；和3)尿素。
2.如權利要求1所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的重量百分含量 分別為鹽酸布替萘芬0.1^-5.0%氯雷他定0.1%-10.0%尿素0.5%-15.0%。
3.如權利要求2所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的重量百分含量 分別為鹽酸布替萘芬0.5^-2.0%氯雷他定0.5% 2.0%尿素1.0%-10.0%。
4.如權利要求1-3任一所述的外用藥物組合物，其特征在于它是搽劑、噴霧劑或軟膏劑。
5.如權利要求4所述的外用藥物組合物，其特征在于它是一種軟膏劑，所述的軟膏劑 的基質包含溶劑、乳化劑、防腐劑和增稠劑，所述的溶劑含有丙三醇和/或1，2-丙二醇，所 述的乳化劑選自三乙醇胺、硬脂酸、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、 硫酸化蓖麻油、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐劑選自苯扎溴銨、醋酸氯己定、 苯甲酸鈉、枸櫞酸、羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯，所述的增稠劑選自羊毛脂、蜂蠟、液體 石蠟、白凡士林和十八醇。
6.如權利要求5所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的軟膏劑的基質還包含透皮 促進劑，透皮促進劑選自氮酮、二甲基亞砜和薄荷醇。
7.如權利要求5所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的溶劑為水和丙三醇，所述 的乳化劑為十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鈉，所述的防腐劑為羥苯甲酯，所述的增稠劑為液體 石蠟和十八醇。
8.如權利要求7所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的丙三醇、十二烷基硫酸鈉、 硬脂酸鈉和羥苯甲酯的重量百分含量分別為丙三醇5. 0%-20. 0%十二烷基硫酸鈉 0. 5%-2. 0%硬脂酸鈉5. 0%-25. 0%羥苯甲酯0. 05%_1.0%。
9.如權利要求5所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的溶劑為水和1，2_丙二醇， 所述的乳化劑為硬脂酸、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸 氯己定，所述的增稠劑為白凡士林。
10.如權利要求9所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的1，2_丙二醇、硬脂酸、單 硬脂酸甘油脂、聚山梨酯-80和苯扎溴銨的重量百分含量分別為·1，2-丙二醇 硬脂酸單硬脂酸甘油脂 聚山梨酯-80 苯扎溴銨·5.0%_-25.0%·5.0%+-25.0%·8.0%--20.0%·1.0%--10.0%·0. 02%-0. 2% ο
全文摘要
針對角化嚴重、瘙癢難忍等足癬重癥患者使用鹽酸布替萘芬聯合尿素復方軟膏治療時，局部癥狀尤其是瘙癢改善相對緩慢的現狀，本發明提供了一種治療真菌感染的外用藥物組合物。該藥物組合物的活性成分含有鹽酸布替萘芬、氯雷他定和尿素，具有止癢時間短、起效快的特性，并且鹽酸布替萘芬和氯雷他定具有協同性的抗炎活性。
文檔編號A61K31/137GK102048732SQ20091021136
公開日2011年5月11日 申請日期2009年10月31日 優先權日2009年10月31日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司