專利名稱：：利用脫氫表雄酮甾體及抗毒蕈堿藥物治療呼吸道疾病及肺病的組合物、制劑和試劑盒的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含有化學式(I)、(II)、(III)和(IV)的脫氫表雄酮和/或其鹽以及抗毒蕈堿受體藥物和/或其鹽的組合物和制劑，該組合物和制劑還可以含有其他生物活性劑和制劑成分。該產物通常用于治療呼吸道和肺病，以及其他疾病如COPD、氣喘、變應性鼻炎等。背景說明呼吸道疾病在普通人群中是極其常見的，并且在某些人種中更多，如非洲裔美國人。在某些情況下伴隨感染，這就使肺的狀況更加惡化。某些疾病如慢性梗阻性肺病(COPD)、哮喘、變應性鼻炎以及急性呼吸道窘迫綜合征(ARDS)，包括孕婦和早產兒的RDS在工業化國家中是很常見的，單單在美國就需要極高的醫療費用。最近這些疾病的傳播率、發病率及致死率以令人擔憂的速度增加。盡管如此，對這些疾病發病原因的了解還很少。COPD的特征是氣流阻塞，一般是由慢性支氣管炎、肺氣腫或二者共同引起的。肺氣腫的特征是遠至終末細支氣管的氣腔異常不可逆擴張，同時伴隨氣腔壁破壞，但是無明顯的纖維化。慢性支氣管炎的特征是至少在連續的兩年內每年至少有3個月出現慢性咳嗽、痰液增多，同時排除其他引起咳嗽的原因。COPD主要影響中老年人，在全球來說都是發病率和死亡率的主要原因之一。在美國大約有1千4百萬人受其影響，是引起死亡的第四位疾病，自從1982年以來其發病率和死亡率已經上升了41%，1966年到1985年之間年齡校正死亡率上升71%。而在同一時期其他原因引起的年齡校正死亡率卻是下降的(22%)，心血管疾病引起的死亡率下降45%。但是COPD是可以預防的，假設其主要的發病原因是吸煙。這種疾病在一生都不吸煙的人群中是很少見的。其他的可能因素包括氣管的過度反應或超敏反應、周圍的空氣污染以及變態反應。COPD的氣流阻塞在持續吸煙的人群中通常是進行性加重的，結果導致早期失能，壽命縮短。停止吸煙可反轉肺功能的下降，使其恢復到不吸煙者的水平。許多COPD患者在其剩余的歲月中長期服用藥物治療，藥物的劑量不斷增加，并且在病情惡化時服用藥物更多。現有的COPD治療劑可以達到短期效果而不是長期效果，可以阻止疾病的進展，例如服用抗膽堿能藥物、P2腎上腺能拮抗劑以及口服的類固醇藥物。但是抗膽堿能藥物和P2腎上腺素能激動劑都不是對所有的受試者都有效，二者聯合使用時也不是。茶堿類藥物的副作用及需要不斷的監測限制了這類藥物的應用。現在沒有證據表明抗膽堿能藥物可以阻止肺功能的下降，黏液溶解劑可以減緩惡化的速度，但是卻可能對肺功能產生毒性效應。132腎上腺素能激動劑、口服皮質甾體及抗生素的長期毒性還沒有評價，到目前為止還沒有發現其他的藥物可以影響疾病的進展或存活時間。因此，目前可用的減緩COPD癥狀、防止惡化、保持良好肺功能以及改善受試者生活質量的藥物還很少。哮喘的特征是千變萬化的，但大多數都有不可逆的氣道阻塞癥狀。這一過程與肺部感染有關，在某些情況下與肺部的變態反應也有關系。許多病人會出現急性發作，被稱為"哮喘發作"，而其他的病人會遭受慢性疾病的折磨。哮喘在某些情況下可能會因為吸入超敏物質的抗原而發作。這種疾病一般被稱為"外源性哮喘"。其他哮喘對疾病具有內在的易感性，因此被稱為"內源性哮喘"，包括不同原因引起的哮喘，如腺苷受體介導的哮喘、Ig-E介導的免疫反應引起的變態反應性哮喘等。所有的哮喘都有下列一組癥狀支氣管收縮、肺部感染和/或肺表面活性物質減少。支氣管擴張劑和抗炎藥物是目前所常用的哮喘治療劑。皮質甾體是最常見的抗炎藥物，由于具有很大的副作用，現在一般不再用于臨床。更重要的是現在可用的大多數哮喘治療劑對一小部分病人幾乎沒有效果。急性呼吸道窘迫綜合征(ARDS)或強直肺、休克肺、泵肺和充血性肺膨脹不全被認為是由于肺內液體積聚進而導致肺變硬而引起的。這種疾病一般是由于各種原因導致肺損傷而在48小時內形成的，如創傷、頭部損傷、休克、敗血癥、重復輸血、藥物療法、肺栓塞、重癥肺炎、煙霧吸入、放射、高原、近乎溺死等。—般來說，ARDS是作為急癥發生的，可能由其他直接或間接導致血管向肺內滲漏液體的疾病而引起。ARDS時肺的擴張能力急遽下降，對肺的氣囊、基質或內皮造成嚴重損傷。ARDS最常見的癥狀是吃力地快速呼吸、鼻翼煽動、組織缺氧導致的皮膚、嘴唇和指甲發紺、呼吸困難、焦慮、緊張、不安、關節強直、疼痛和瞬間的呼吸停滯。在某些情況下ARDS與其他疾病有關，如急性骨髓性白血病、用阿糖胞苷治療后發生的急性腫瘤溶解綜合征(ATLS)。但是，ARDS通常與創傷性損傷、重癥血液感染如敗血病或其他系統疾病、高劑量的放射治療、化療、導致多器官衰竭的炎癥反應以及許多瀕臨死亡的情況有關。早產兒的肺發育不完全，因而胎兒在發育過程中處于缺氧狀態。另外，肺表面活性物質是維持正常呼吸的一種關鍵物質，在生命的早期階段分泌的量還不足。但是，早產兒通常過量表達腺苷A受體和/或低表達腺苷A2a受體，因此對呼吸問題十分敏感，包括支氣管收縮、肺感染和ARDS等。早產兒發生呼吸道窘迫綜合征(RDS)時就是個非常嚴重的問題。發生RDS的早產兒現在一般用通氣、輸氧和給予表面活性劑治療。發生RDS的早產兒即使存活下來通常也會有支氣管發育不良(BPD)，也叫早產兒慢性肺病，常常是致命的。盡管常常被誤診，但是有五分之一的美國人患有變應性鼻炎，各個年齡段都會發生，每年的醫療費用估計需要40到100億美元。癥狀包括鼻充血、流涕、打噴嚏、鼻癢，以及眼睛發癢、流淚及紅腫。變應性鼻炎受試者經過一段時間以后常常會發生鼻竇炎、中耳炎伴積液及鼻息肉病，還可能使哮喘發作。鼻炎還常常導致情緒和認知障礙、疲勞及易激惹。變應性鼻炎一般是由于IgE與鼻內的變態反應原結合產生化學介質，誘導細胞反應和神經剌激，引發炎癥反應。肥大細胞脫粒釋放出的活性介質與各種細胞、血管和粘液腺相互作用，從而導致典型的鼻炎癥狀。鼻內的大多數早期和晚期反應都發生在變態反應原致敏后。但是晚期反應也見于慢性變應性鼻炎，伴隨粘液分泌過多和鼻腔堵塞。重復接觸可導致針對一種或多種變態反應原的過敏反應，并且可以激發對非特異性剌激的過敏反應，如冷空氣和剌激氣味。非變應性鼻炎也可被感染所誘導，如病毒感染，一般發生在阿司匹林依賴的病人身上，也可能因懷孕、甲狀腺功能低下以及接觸職業因素或藥物而發病。NARES綜合征是一種與鼻內分泌物的嗜酸性粒細胞有關的非變應性鼻炎，好發于中年人，伴隨味覺的丟失。通常建議用生理鹽水改善鼻塞、噴嚏及粘膜剌激或干燥癥狀，減輕粘膜萎縮，去除形成外皮的粘膜或增厚的粘膜，而且無任何副作用，尤其對孕婦來說可以作為首選的方法。如果在鼻內滴皮質甾體前立即使用，生理鹽水還有助于防止局部剌激。抗組胺藥物通常作為首選治療方案。特菲那定和阿司咪唑是兩種非鎮定類抗組胺藥物，但是這兩種藥物可能導致室性心律失常，即TorsadesdePoints,通常與其他的藥物如酮康唑和紅霉素相互作用或者引發心臟問題。到面前為止，另一種非鎮定類抗組胺藥，氯雷他定，和西替利嗪還沒有發現與嚴重的心血管副作用有關，西替利嗪最常見的副作用是嗜睡。例如，克敏能(Claritin)可有效減輕一小部分病人的噴嚏、流涕及鼻、眼、腭的騷癢癥狀，盡管它還沒被批準可用于這些適應癥或哮喘。抗組胺藥通常與解充血藥聯合使用以減輕鼻塞癥狀。擬交感神經藥物可作為血管收縮劑和解充血藥使用，三種最常用的解充血藥是偽麻黃堿、N-去甲麻黃堿和苯福林。但是這些藥物可導致血壓升高、心悸、心悸亢進、煩躁、失眠和頭疼。抗膽堿能藥物，如色甘酸鈉(Cromolyn)可用于治療有明顯鼻漏的病人或某些特殊的病例，如"味覺鼻炎"，后者常常與攝入辛辣的食物有關，這種藥物已被用于治療普通感冒。局部或鼻內噴霧皮質甾體，如二丙酸倍氯米松(Vancenase)有時也可有效治療鼻炎，特別是治療鼻塞、噴嚏和流涕癥狀。局部使用類固醇藥物一般要比用色甘酸鈉有效，尤其是治療NARES時，但是其副作用卻限制了其應用，因此只臨時用于那些有嚴重癥狀的受試者。免疫治療雖然能取得明顯的療效，特別是利用藥物產生封閉抗體，改變細胞的組胺釋放，降低IgE時，但是免疫治療費用高，使用不方便。現在可用的治療方法，如普萘洛爾、異博定和腺苷也有助于減輕癥狀。異博定是最常用的，但是它也有嚴重的缺陷，因為它可引起或惡化全身的低血壓、導致充血性心力衰竭、遲緩性心律失常和心室纖顫。另外，異博定易于透過胎盤，可引起胎兒心博徐緩、心臟傳導阻滯、收縮抑制和低血壓。腺苷與異博定相比有幾個優點，如起效快、副作用消失快、理論上的安全性以及可能無胎盤透過，但是也不能給予所有的受試者。肺纖維化、間質性肺病(ILD)或間質性肺纖維化包括超過130種的慢性肺病，通過損傷肺組織、在肺泡壁產生炎癥、肺間質(肺泡之間的組織)結瘢或纖維化，使肺硬化而損傷肺，因此而得名。發作期呼吸停止是這類疾病的第一癥狀，也可能出現干咳。通常癥狀和X光透視都無法準確區分不同類型的肺纖維化。某些肺纖維化的病人是知道發病原因的，而某些病人的病因是未知的或特發的。這種疾病的進程一般無法預測。其進展包括肺組織增厚和硬化、炎癥和呼吸困難。某些受試者需要吸氧作為治療的一部分。癌癥是我們這個時代最常見的和最可怕的疾病之一。通常是不同上皮來源的正常細胞癌變的結果。癌癥和其他類型惡性腫瘤的兩個最主要損傷特征是不可控生長和向宿主遠端位置的轉移，特別是人類宿主。而這些遠端轉移往往對宿主造成致命的后果，因為原發癌通常可以通過手術切除。目前癌癥的治療主要依賴于手術、放療和系統治療，如化療、不同的免疫剌激藥物和方法、溫熱療法和全身放射性同位素標記的單克隆抗體、免疫毒素和化療藥物治療。類固醇激素是對細胞分化、內環境穩定和形態發生具有重要作用的化學信息分子。這些結構不同的分子具有相似的作用模式。效應分子透過細胞膜與靶細胞核上的特異性高親和力受體結合。效應分子與受體的這種相互作用可使受體活化，然后與靶基因的調節區相互作用，調節特異基因簇的轉錄速度。配基一旦結合，受體就能產生快速而持久的反應。類固醇激素通過兩種基本的機制發揮作用基因組機制和非基因組機制。經典的基因組機制是由特異性的細胞內受體介導的，而非基因組機制的初級靶位是細胞膜。許多臨床癥狀似乎是通過非基因組途徑介導的。另外，類固醇激素和其他因子的細胞膜效應可作用于細胞內的受體系統，誘導或抑制類固醇和受體特異性的基因組效應。這些信號通路可在接受某種藥物治療的病人體內產生意外的激素或抗激素效應。類固醇激素受體是一個大的核轉錄因子家族的成員，可通過與同源的類固醇配基、特異性DNA增強子序列(類固醇反應元件)以及基礎轉錄結構結合來調節基因的表達。不論激素處于何種狀態，類固醇激素受體大都位于核內，雖然也有相當數量的未結合配基的受體存在于靶細胞的胞漿內。大多數類固醇激素受體是磷蛋白，配基結合后可進一步被磷酸化。磷酸化在受體活動中的作用是復雜的，不同的類固醇激素受體具有不同的作用。但是磷酸化和/或去磷酸化被認為是調節類固醇激素受體轉錄活性的關鍵事件。類固醇激素受體的活性受細胞核內受體數目的影響，這種活性是通過受體轉錄和翻譯的速率以及受體的蛋白水解來調節的。受體的調節分為自身調節和外源調節。某些類固醇激素受體可與特異性蛋白酶抑制因子結合，具有蛋白酶活性。某些類固醇激素受體有兩種或多種亞型，不同的業型對于轉錄有不同的效應。受體亞型是同一基因的不同翻譯或轉錄產物。孕酮受體的A亞型是PR亞型B的截短形式，二者來自同一基因，但是它不僅能抑制增強PR-B活性的基因，也能抑制其他類固醇受體的基因。受體在激素結合前作為一部分與其他多個伴隨組分組成復合體，伴隨組分的作用在于維持受體處于類固醇激素結合狀態。激素結合以后，復合體解離，受體與染色質上的類固醇反應元件結合。激素對基因表達的調節包括DNA結合受體與其他序列特異性轉錄因子以及普通轉錄因子的相互作用，部分是由共激活因子和共抑制因子介導的。特定啟動子/增強子區上反式調節元件的特異性排列以及核小體內DNA序列的組織結構決定了受體相互作用的網絡。最終的結果是轉錄被誘導還是被抑制取決于這些相互作用的性質。脫氫表雄酮(DHEA)是一種天然的類固醇激素，是由腎上腺皮質分泌的，具有明顯的化學保護特性。流行病學研究表明DHEA內源性表達水平低可導致發生某些種類腫瘤的危險性增加，如絕經后婦女的乳腺癌和男女的膀胱癌。DHEA和DHEA類似物如DHEA-S抑制腫瘤發生的能力被認為是來自于其對葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PDH)活性的抑制。DHEA、3P-羥基雄-5-烯-17-酮或脫氫表雄甾酮是一種17-酮類固醇，在量上來說是哺乳動物體內的一種主要的腎上腺皮質激素。在臨床上，DHEA已被系統地或局部地用于治療干癬、痛風和高脂血癥，以及給予冠狀動脈栓塞后的病人。已有證據表明DHEA還具有增強抗腫瘤的效應，歐洲已在臨床上與雌激素聯合使用以治療絕經期癥狀和狂躁悒郁癥、精神分裂癥和阿耳茨海默病。臨床上已經用40mg/kg/天的DHEA治療晚期癌癥和多發性硬化癥。DHEA的副作用有中度的雄激素效應、多毛癥以及性欲增強，但是可以通過監測劑量和/或利用其類似物來克服。DHEA可皮下注射給藥，也可口服給藥，以及作為感染治療的補充。DHEA也是增強哺乳動物免疫反應的多種藥物的代謝前體。DHEA具有雙向調節性當轉化成雄烯二醇、雄-5-烯-3P，17P-二醇(PAED)、雄烯三醇或雄-5-烯-3P，7P，17P-三醇(PAET)時可以作為免疫調節劑。由于其在轉化成PAED或PAET之前對細胞增殖具有淋巴細胞毒性效應和抑制效應，因此被認為其超級免疫增強活性來自于它可以轉化成更多的代謝產物。在三種呼吸道疾病動物(小鼠、兔、非人靈長類動物)模型內硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)已被證明可有效減輕嗜酸性粒細胞增多癥和中性粒細胞增多癥，改善其順應性和耐受性。有試驗證明慢性持續性哮喘主要是由中性粒細胞引起的疾病(Gibson等，(20—？))，COPD早已被證實與中性粒細胞有關，變應性鼻炎受試者體內也可觀察到中性粒細胞的增多。但是某些接受藥理適宜劑量的腎上腺皮質激素的受試者卻有傳染性疾病增加的跡象。G6PDH是己糖環腺苷一磷酸通路的限速酶，是細胞內核糖_5-磷酸和NADPH的主要來源。核糖-5-磷酸是合成RNA和DNA所需要的核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸合成的必須底物。NADPH也是核酸生物合成和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCoA還原酶)合成的輔助因子。HMGCoA還原酶是比較特殊的，lmol的產物甲醛戊酸產生需要2mo1的NADPH。因此HMGCoA還原酶對DHEA介導的NADPH耗竭是十分敏感的，DHEA處理的細胞內甲醛戊酸的含量迅速降低。甲醛戊酸是DNA合成所必須的，它可以HMGCoA類似的方式將人源細胞阻滯在Gl期。由于G6PDH產生的甲羥戊酸作用于某些細胞過程如蛋白的異戊二烯化和多萜醇的合成，是糖蛋白生物合成的前體，因此DHEA可通過耗竭甲羥戊酸、進而抑制蛋白的異戊二烯化和糖蛋白的合成來抑制腫瘤的發生。甲醛戊酸是膽固醇合成的中心前體，也是各種非固醇化合物合成的中心前體，參與蛋白的翻譯后修飾過程，如焦磷酸法尼酯和牦牛兒酰焦磷酸；多萜醇是糖蛋白合成所必須的，糖蛋白參與細胞-細胞通訊和細胞結構的組成。吸入性抗毒蕈堿藥物根據說明書的建議可選擇作為治療慢性阻塞性肺疾病(C0PD)的藥物。在一項長期臨床研究中，異丙托溴銨不僅可以松弛呼吸道平滑肌，還有其他重要的效應，如減輕C0PD的發作程度。在一個III期臨床試驗中，新一代的抗毒蕈堿藥物噻托溴銨，每日吸入一次可保持超過24小時的穩定的支氣管舒張，治療的持續期超過1年。另外，與安慰劑相比，甚至與異丙托溴銨相比，噻托溴銨都可以明顯改善呼吸困難、減輕COPD的發作程度、減少因哮喘發作而住院的次數、縮短住院的時間以及改善與健康有關的生活質量。慢性效應如住院率的降低通常有利于抗炎作用而不是有癥狀的支氣管擴張。呼吸道24小時的明顯穩定可避免呼吸道出現偶爾的閉合波動，以免隨后還需要從新使其開放，這些可以解釋噻托溴銨的治療效果。前炎癥膽堿能藥物的抗毒蕈堿效應的抑制作用也可能發生，即抑制上皮細胞釋放5-HETE、抑制肺泡巨噬細胞釋放具有趨化活性的中性粒細胞和嗜酸性紅細胞。抗毒蕈堿藥物對于COPD的治療具有實質的價值。現在已有多種方法可用于呼吸道疾病的治療，雖然這些方法都有缺陷。其中有糖皮質激素、白三烯抑制劑、抗膽堿能藥物、抗組胺藥、吸氧治療、茶堿以及粘液溶解劑。盡管糖皮質激素的副作用已有許多報道，但它是使用最廣泛的。目前可用的藥物都有一部分病例無效，并且在治療哮喘時也不是全部有效。現在還沒有一種治療方法可以治療多種其他呼吸道疾病。茶堿是治療哮喘的一種重要藥物，是一種已知的腺苷受體拮抗劑。也有報道表明選擇性的腺苷Al受體拮抗劑8-環戊基-l，3-二丙基黃嘌呤(DPCPX)和反義寡核苷酸可抑制變態反應兔體內腺苷介導的支氣管收縮、炎癥和支氣管超敏反應。糖皮質激素的例子是氯地米松和皮質激素21-磺基丙酸鹽。支氣管擴張劑的例子是一種比較老的P2腎上腺素能激動劑如沙丁胺醇，以及一種比較新的P2腎上腺素能激動劑如沙美特羅。一般來說，當每日吸入或口服糖皮質激素時，確實可以減輕炎癥反應。另外，P2腎上腺素能激動劑也可減輕支氣管收縮癥狀。一般來說糖皮質激素對急性發作是無效的，而支氣管擴張劑可用于處理急性事件，如哮喘的急性發作。現在來說，多數哮喘病人需要每日使用兩類藥物，糖皮質激素用于控制肺部感染，支氣管擴張劑用于減輕支氣管收縮癥狀。最近，據說利用一種糖皮質激素丙酸氟替卡松聯合P2腎上腺素能激動劑制成一種制劑可有效治療哮喘。但是，糖皮質激素具有很大的副作用，尤其是長期使用時，盡管它有一定的療效，因此長期使用是不合適的，尤其對于兒童來說。現在顯然迫切需要找到一種新的有效的方法來治療目前無法治療的呼吸道疾病、肺病和癌癥或者至少有效并且無目前藥物的副作用的方法。這種疾病影響呼吸道，特別是肺和肺通道，包括呼吸困難、支氣管收縮、肺部感染和變態反應、表面活性物質耗竭或低分泌、COPD、哮喘、變應性鼻炎等。另外也迫切需要找到一種預防和治療方法，該方法只需要少量的活性劑，因而比較便宜而且副作用較輕。發明概述本發明涉及包含第一活性劑和第二活性劑的組合物、制劑和治療方法，其中第一活性劑包含化學式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的脫氫表雄酮和/或其鹽，第二活性物質包含抗毒蕈堿藥物和/或其鹽，另外還可以添加其他活性物質，包括其他類型的抗感染藥物、支氣管擴張藥物以及制劑組分。這種組合物和制劑可用于治療肺和呼吸道疾病，以及其他疾病如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、哮喘、變應性鼻炎以及與支氣管收縮、肺部感染和/或變態反應以及肺表面活性物質改變有關的其他疾病。本發明的附圖作為本發明說明書的一部分，可進一步解釋下面所討論的本發明的某些方面。附圖簡述圖1說明了DHEA對HT-29SF細胞的抑制效應。圖2a和2b說明了DHEA對HT-29SF細胞的細胞周期分布的影響。圖3a和3b說明了DHEA誘導的HT-29細胞的生長抑制的反轉。圖4a、4b、4c和4d說明了DHEA誘導的HT-29SF細胞的Gl期阻滯的反轉。優選實施方式的詳細說明本發明起源于發明者期望改善已有的呼吸和肺病以及其他影響肺病變的治療方法。本發明可有效治療多種呼吸和肺病，不論其病因如何，是否是由于吸入煙草成分、其他物質或變態反應原、類固醇激素治療、腺苷或腺苷受體代謝或合成異常以及其他任何原因引起的。本發明提供了一種治療呼吸和肺病以及不論發病機制的疾病的組合物、制劑和方法。本發明的產物特別適用于治療疾病如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、哮喘、變應性鼻炎、囊性纖維化(CF)、dispnea、肺氣腫、喘鳴、肺性高血壓、肺纖維化、氣道反應過度、腺苷或腺苷受體水平升高，特別是那些與傳染性疾病、肺感染和/或變態反應、表面活性物質耗竭、慢性支氣管炎、支氣管收縮、呼吸困難、肺氣道阻塞或不暢、用于心功能的腺苷檢測、肺部血管收縮、呼吸不暢、急性呼吸窘迫綜合征(嬰兒RDS)、疼痛、肺表面活性物質減少、慢性支氣管炎等有關的疾病。現在可用的減輕COPD癥狀、防止惡化、保持良好肺功能以及改善日常活動和生活質量的方法很少。抗膽堿能藥物通常可達到短期的支氣管擴張效應，減輕某些COPD患者的癥狀，但是單獨使用這些藥物無法改善長期的預后，即使通過吸入使用這些藥物。大多數COPD患者至少都有一定程度的呼吸道阻塞，這種阻塞通過單獨給予異丙托溴銨就可以得到部分緩解。"肺健康研究"發現男性和女性吸煙者的肺活量測定都顯示有早期COPD跡象。在一個5年的臨床研究中比較了3種治療方法，結果發現異丙托溴銨對抑制受試者肺有效換氣體積下降的效果不明顯，而停止吸煙可使肺有效換氣體積的下降減緩。單獨給予異丙托溴銨時需要的劑量很大，以這種劑量治療會產生嚴重的副作用，如心血管癥狀、低血壓、皮疹以及尿潴留。短效和長效吸入性P2腎上腺素能激動劑可達到短期的支氣管擴張效應，減輕COPD患者的某些癥狀，但是對疾病的進展無明顯的維持效應。短效P2腎上腺素能激動劑可改善COPD患者的癥狀，如增強其運動能力、產生一定程度的支氣管擴張效應，甚至可以增加某些重癥受試者的肺功能。較新出現的長效吸入性P2腎上腺素能激動劑的最大療效與短效P2腎上腺素能激動劑相似。研究發現沙美特羅可改善癥狀、提高生活質量，但是其對肺功能的影響很小或者沒有。但是，哮喘受試者使用P2腎上腺素能激動劑可能導致死亡的風險增加、哮喘控制的惡化、肺功能進一步下降。與只進行基本的治療相比，持續使用支氣管擴張藥物異丙托溴銨或非諾特羅治療哮喘或COPD可能導致肺功能的急遽下降，說明這些藥物不適于維持治療。另一方面，132腎上腺素能激動劑最常見的即時副作用是心室纖顫，在高劑量時可引起血漿鉀離子濃度下降、心律失常、動脈氧分壓降低。P2腎上腺素能激動劑與抗膽堿能藥物聯合使用與單個藥物相比支氣管擴張效應稍微提高。標準劑量的e2腎上腺素能激動劑加上異丙托溴銨使用90天后，與單個藥物相比，對穩定的COPD患者的療效可達到某種程度的提高。研究發現抗膽堿能藥物與P2腎上腺素能激動劑相比可使COPD患者產生更大的支氣管擴張效應。異丙托溴銨與抗膽堿能藥物聯合給予未進行支氣管擴張劑治療的受試者時與132腎上腺素能激動劑聯合使用相比對受試者肺有效通氣量的改善效果更明顯，即使抗膽堿能藥物還有一些殘存效應。整體來說，132腎上腺素能激動劑發生副作用的幾率要比抗膽堿能藥物高，如心室纖顫和心律失常。茶堿對COPD患者有一點支氣管擴張效應，但是也有一些常見的副作用，并且其治療范圍較小，血藥濃度為15-20mg/l時才能達到理想的療效。副作用包括惡心、腹瀉、頭疼、易激惹、癲癇發作和心律失常，這些副作用一般出現在高血藥濃度時，但是許多受試者在治療范圍時也可以發生。茶堿的劑量必須根據受試者的吸煙習慣、感染情況以及其他治療措施使用情況作個體化的調整，這將是很麻煩的。雖然茶堿被認為在治療哮喘時有抗炎癥作用，特別是低劑量時，但是對于COPD來說還沒有報道，盡管其支氣管擴張短期效應與安慰劑相比有顯著差異。口服皮質甾體可使某些穩定的COPD患者的基本有效肺活量得以提高，但是系統使用皮質甾體已發現是有害的，至少可導致一定程度的骨質疏松和明顯的糖尿病癥狀。長期口服皮質甾體可用于治療COPD，但是必須權衡其療效和副作用。研究發現吸入性皮質甾體對組胺引起的呼吸道超敏反應無實質的短期效應，但是對肺功能有小的長期效應，即對原支氣管擴張劑的有效肺活量有影響。氟替卡松治療COPD患者可明顯緩解中度和重度發作(不是輕微發作)，對肺功能和6分鐘步行距離有一個小的但是有統計學意義的改善。口服氫化潑尼松、吸入氯地米松或者二者聯合使用對COPD患者沒有療效，但是口服皮質甾體可改善肺功能。粘液溶解劑對哮喘發作的頻率和發作持續時間有中等程度的療效，但是對肺功能有毒副作用。另外，N-乙酰半胱氨酸和其他粘液溶解劑對重癥COPD(有效換氣體積〈50%)受試者都沒有明顯的療效，盡管有跡象表明可使發作的頻率下降。N-乙酰半胱氨酸有胃腸道副作用。血氧不足性COPD和充血性心衰受試者長期進行吸氧治療在第一個500天內對死亡率沒有影響，但是其后男性的存活率增加，一直可以維持到第二個5年。然而女性在整個研究期間吸氧都可以使死亡率降低。血氧不足性C0PD患者(預測有效換氣體積<70%)連續吸氧治療19.3年可使死亡的風險全面降低。但是到目前為止只發現改變生活方式、停止吸煙和長期吸氧治療(對于血氧不足者來說)可改變COPD的長期病程。大約有一千四百萬美國人患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，在美國是第四位的致死原因，直接或間接的醫療費用約65億美元[1，2]。其通常的進程是肺功能緩慢惡化、呼吸停止逐漸增多。C0PD的年齡校正死亡率從1967年到1987年上升了71%，10年死亡率約為50%。支氣管擴張劑是C0PD患者治療的一個依靠。正確使用這些藥物可增加通氣量，減輕COPD患者的呼吸困難。受試者通常會感覺癥狀減輕、生活質量得到改善。目前所用的治療COPD的支氣管擴張藥物有幾類，每一類都有其特定的臨床療效抗膽堿能藥物、短效P2激動劑、抗膽堿能藥物和短效P2激動劑聯合使用、長效132激動劑以及甲基黃嘌呤。抗膽堿能藥物如異丙托溴銨已經和其他支氣管擴張藥物一起被用于COPD的治療。異丙托溴銨是第四代抗膽堿能支氣管擴張劑，通常用于治療阻塞性肺病。盡管異丙托溴銨通常不被作為一線藥物來治療慢性哮喘，但是在醫院急診科通常用它作為輔助藥物治療急性哮喘的發作。ARDS最常見的癥狀是吃力的、快速呼吸、鼻翼煽動、組織缺氧導致的皮膚、嘴唇、指甲發紺、呼吸困難、焦慮、緊張、不安、關節僵硬、疼痛和瞬時的呼吸停止。在下面的段落中將描述某些特殊的疾病及其現有的治療方法，并加以討論。ARDS目前只能通過癥狀體征來診斷，如通過聽診器胸部聽診可聽到異常的有癥狀的呼吸音，然后通過胸透和測定動脈氣血流量比率來確定。在某些情況下，ARDS是與其他疾病相關的，如急性髓性白血病、用阿糖胞苷治療后出現的急性腫瘤溶解綜合征(ATLS)等。但是，ARDS通常與創傷性損傷、重癥血液感染如敗血病或其他系統疾病、高劑量的放射治療、化療、導致多器官衰竭的炎癥反應以及許多瀕臨死亡的情況有關。早產兒的肺發育不完全，因而胎兒在發育過程中處于缺氧狀態。另外，肺表面活性物質是維持正常呼吸的一種關鍵物質，在生命的早期階段分泌的量還不足。但是，早產兒通常過量表達腺苷A受體和/或低表達腺苷A2a受體，因此對呼吸問題十分敏感，包括支氣管收縮、肺感染和ARDS等。早產兒發生呼吸道窘迫綜合征(RDS)時就是個非常嚴重的問題。發生RDS的早產兒現在一般用通氣、輸氧和給予表面活性劑治療。發生RDS的早產兒即使存活下來通常也會有支氣管發育不良(BPD)，也叫早產兒慢性肺病，常常是致命的。鼻炎可以是季節性的，也可以是常年的，可以是變態反應性的，也可以是非變態反應性的。非變應性鼻炎可被感染所誘導，如病毒感染或者與鼻息肉有關，一般發生在阿司匹林依賴的病人身上，也可能因懷孕、甲狀腺功能低下以及接觸職業因素或藥物而發病。所謂的NARES綜合征是一種與鼻內分泌物的嗜酸性粒細胞有關的非變應性鼻炎，好發于中年人，伴隨味覺的丟失。通常建議用生理鹽水改善鼻塞、噴嚏及粘膜剌激或干燥癥狀，減輕粘膜萎縮，去除形成外皮的粘膜或增厚的粘膜，而且無任何副作用，尤其對孕婦來說可以作為首選的方法。如果在鼻內滴皮質甾體前立即使用，生理鹽水還有助于防止局部剌激。當膽堿能通路被剌激時就會產生典型的分泌物進而產生神經剌激信號，這種分泌物可通過其顆粒組成來鑒定。在變態反應和上呼吸道感染中也有增加血管通透性的其他分泌物，肥大細胞的脫粒釋放出活性介質與各種細胞、血管和粘液腺相互作用，從而導致典型的鼻炎癥狀。鼻內的大多數早期和晚期反應都發生在接觸變態反應原后。晚期反應見于慢性變應性鼻炎，粘液分泌過多和粘膜充血是最常見的癥狀。一旦被激發，在重復接觸變態反應原后可導致對剌激的閾值降低，因此產生對一種或多種變態反應原的過敏反應。受試者還可能變得對非特異性剌激的過敏，如冷空氣和剌激氣味。受試者自己使用生理鹽水可改善鼻塞、噴嚏及充血癥狀，通常無任何副作用，尤其對孕婦來說可以作為首選的方法。生理鹽水噴霧通常可用于減輕與各種鼻狀況有關的粘膜剌激或干燥癥狀，減輕粘膜萎縮，去除形成外皮的粘膜或增厚的粘膜。如果在鼻內滴皮質甾體前立即使用，生理鹽水噴霧還有助于防止藥物誘導的局部剌激。抗組胺藥物如特菲那定和阿司咪唑是兩種非鎮定類抗組胺藥物，也可用于治療這類疾病，但是這兩種藥物可能導致室性心律失常，即TorsadesdePoints，通常與其他的藥物如酮康唑和紅霉素相互作用或者引發心臟問題。到面前為止，另一種非鎮定類抗組胺藥，氯雷他定，和西替利嗪還沒有發現與QT間隔或嚴重的心血管副作用有關。但是西替利嗪可導致嗜睡，臨床應用不廣泛。非鎮定類抗組胺藥如克敏能可有效減輕一小部分病人的噴嚏、流涕及鼻、眼、腭的騷癢癥狀，盡管它還沒有檢測用于治療哮喘或其他更特殊的疾病。另外，特非那定、氯雷他定和阿司咪唑具有非常溫和的支氣管擴張效應，可減輕支氣管對組胺的過敏反應，防止由運動和抗原引起的支氣管痙攣。但是達到這些效果所需要的劑量要比目前所推薦的劑量高。鎮定類抗組胺藥物有助于改善夜間的睡眠情況，但是如果白天服用卻會導致瞌睡、慵懶。抗組胺藥一般與減充血劑合用以幫助減輕鼻塞癥狀。擬交感神經藥物可作為血管收縮劑和減充血藥使用。三種最常用的減充血藥是偽麻黃堿J-去甲麻黃堿和苯福林。但是這些藥物可導致血壓升高、心悸、心悸亢進、煩躁、失眠和頭疼。苯丙醇胺可與咖啡因相互作用，當攝入相當于2到3杯咖啡的咖啡因時就可以使血壓明顯升高。另外，藥物如偽麻黃堿可導致兒童活動過度。但是局部使用減充血劑的效果只能維持一個有限的時間，因為過度使用與鼻擴張反彈有關。抗膽堿能藥物可用于治療嚴重鼻漏或某些特殊疾病如"味覺性鼻炎"的病人。味覺性鼻炎通常是由于攝入辛辣食物引起的，抗膽堿能藥物對普通感冒也有一定療效。例如，色甘酸鈉如果以鼻內噴霧的形式作為預防用藥，則可以減輕噴嚏、流涕和鼻癢癥狀，阻斷早期和晚期過敏反應，但是可產生噴嚏、瞬間頭痛，甚至會導致鼻內燒灼感。局部使用皮質甾體，如二丙酸倍氯米松有時也可有效治療鼻炎，特別是治療鼻塞、噴嚏和流涕癥狀。但是由于制劑的不同皮質甾體也可能導致易激惹、激動、燒灼感或噴嚏。有時也會發生局部出血和中隔穿孔，特別是不當使用氣溶膠時。局部使用類固醇藥物一般要比用色甘酸鈉有效，尤其是治療NARES時，也可以減輕鼻炎的某些癥狀。但是其副作用卻限制了其應用，因此只臨時用于那些有嚴重癥狀的受試者。這些藥物有時也用于收縮鼻息肉，特別是當無法進行局部治療時。免疫治療雖然能取得明顯的療效，特別對于那些對其他治療劑產生副作用時，但是免疫治療費用高，使用不方便。所謂的封閉抗體以及改變細胞組胺釋放的因子，最終都會導致IgE降低，并且伴隨其他多種有利的生理改變。這種效應對于IgE介導的疾病是有用的，如中耳炎復發的特異反應性病人的過敏反應。但是對于變應性鼻炎受試者來說流涕不僅僅是令人討厭的。常常會使生活質量下降，還可能導致嚴重的精神不安，包括心里上的問題。目前鼻炎大多用普萘洛爾、異博定和腺苷治療，這些藥物都經過FDA批準用于急性終止室上性心動過速(SVT)。本發明的非糖皮質激素據信基本沒有現在所使用的那些類固醇激素所具有的有害效應。盡管肺纖維化和其他間質性肺病(ILD)的進程和癥狀是千變萬化的，但是它們都會影響肺功能。炎癥侵潤到細支氣管(小的氣道)的壁時被稱為細支氣管炎，當炎癥侵潤到肺泡(氣囊)的壁和氣腔時被稱為肺泡炎，但炎癥侵潤到肺的小血管(毛細血管)時被稱為脈管炎。炎癥可能痊愈，但也可能導致肺組織的永久性損傷，后者被稱為肺纖維化。肺組織的這種纖維化或瘢痕會導致肺呼吸和攜氧能力的永久性丟失，瘢痕的數量決定了失能的水平，因為氣囊和肺組織之間的以及氣囊和肺毛細血管周圍的結瘢組織會造成阻塞。當阻塞發生時，通常利用吸氧來幫助改善呼吸。肺纖維化可由下列職業或環境因素引起或采取這樣的形式，如接觸石棉、硅和金屬粉塵、細菌和動物粉塵、氣體和煙霧、石棉肺和硅肺、導致肺結瘢的感染，其中結核病是一個典型的例子，結締組織或膠原病如類風濕性關節炎、系統性硬化病以及系統性紅斑狼瘡、特發的肺纖維化，以及不常見的遺傳性/家族性肺纖維化或某種藥物引起的肺纖維化。許多疾病是根據與其相關的職業來命名，如谷物工人肺、蘑菇工人塵肺、蔗塵肺、去污劑工人肺、楓樹皮工塵肺、麥芽工塵肺、紅椒工人肺以及養鳥人肺。"特發的"(未知原因的)肺纖維化(IPF)是指在排除了所有其他原因引起的間質性肺病后而命名的，據說可能由病毒性疾病和變態反應或環境因素(包括吸煙)而引起。細菌和其他微生物不被認為是引起IPF的原因。另外還有家族性疾病，已知的如家族性特發肺纖維化，其主要癥狀是呼吸急促，這種疾病難以進行診斷，因為所有肺病都有這種癥狀。呼吸急促首先出現在運動時，最后即使在休息時也會出現呼吸急促。其他的癥狀包括干咳(無痰)以及杵狀指。糖皮質激素通常用于治療肺纖維化的炎癥反應，但其結果是不確定的。然而其他藥物一般不會使用，除非確定類固醇藥物無效時。當診斷明確后糖皮質激素可與其他治療配合使用，如重癥受試者進行氧療。肺纖維化受試者通常建議注射流感疫苗和肺炎球菌性肺炎疫苗來預防感染，更普及一點所有肺病受試者都被建議注射疫苗。肺纖維化的治療和處理通常需要進行肺活檢以判斷受試者對糖皮質激素或其他免疫抑制劑可能出現的無法預測的反應。肺移植有時可以作為重癥肺纖維化和其他肺病受試者的最后選擇。肺纖維化也可由其他特殊的疾病引起，如結節病，這種疾病的發病原因未明，其特征是形成肉芽腫或大面積的炎癥細胞。這種疾病可攻擊各種器官，最常攻擊的是肺，一般在進行胸透時發現雙肺中央淋巴結增大或肺組織增厚而得以診斷。對于大多數病人來說結節病是一個小問題，癥狀包括干咳、呼吸急促、輕微胸痛、疲勞、虛弱和體重減輕，這些癥狀不常出現，并且最后不用治療也可以停止。對另外一些病人來說可能是一種致殘疾病。組織細胞增生癥X也與肺纖維化有關，似乎是從細支氣管或肺的小氣道及其相連的動脈和靜脈開始的，通常起始于細支氣管的破壞以及小血管的狹窄和損傷。這種疾病的癥狀包括干咳(無痰)、發作時呼吸停止以及胸痛，也可能導致肺的慢性失功。一般采用糖皮質激素療法，雖然還沒有證據表明這種療法是有效的。組織細胞增生癥X與吸煙和某些工種如礦工有關，可能是由小顆粒物質引起的，如吸入粉塵或石棉纖維損傷肺，特別是小氣道和肺泡，導致瘢痕(纖維化)。從事農業的人也可能受某些特殊有機物質的影響，如發霉的干草，引起肺的變態反應，被稱為"農民肺"，也可導致肺的纖維化。石棉肺和硅肺是兩種職業肺病，其發生的原因是清楚的。石棉肺是由于小的針狀石棉顆粒吸入肺內導致肺結瘢或肺纖維化而形成的，還可能導致肺癌。硅肺是一種由于吸入游離結晶硅粉塵而引起的粉塵病，各種類型的提取礦石，如金礦石、鉛礦石、鋅礦石、銅礦石、鐵礦石、無煙煤(硬煤)以及某些煙煤(軟煤)的采礦活動都可以產生這種結晶硅粉塵。在鑄造廠、磨巖廠、隧道、噴沙、水泥開鑿、花崗巖雕刻以及瓷器制造工作的工人也會接觸到硅。大的硅顆粒在上呼吸道沉淀下來，但是一些細小的硅顆粒被攜帶到肺泡內，導致肺的纖維化。單獨使用糖皮質激素或者藥物聯合治療以及肺移植是目前正在進行試驗的三種治療方法，但是到目前為止還沒有發現治療這種疾病的好方法。本發明首次為這類病人以及其他呼吸和肺病受試者提供了有效的治療方法。中性粒細胞性炎癥作為慢性頑固性哮喘的一種重要致病因素正在獲得越來越多的重視，并且常常與致死性哮喘有關。中性粒細胞性炎癥也被認為是COPD的主要成分。目前所有的類固醇藥物都不能減輕中性粒細胞性炎癥反應，事實上可能通過延遲中性粒細胞的調亡來發揮作用。DHEA-S顯示在三種不同類型的人哮喘動物模型中都有療效變態反應家兔、變態反應小鼠以及變態反應靈長類動物。這些效果包括降低變態反應原激發后所產生的早期和晚期反應的強度，明顯減輕嗜酸性粒細胞和中性粒細胞炎癥反應。研究發現DHEA-S減輕嗜酸性粒細胞炎癥反應的效果與普米克類似，減輕中性粒細胞炎癥反應的效果遠遠超過普米克。對于嗜酸性粒細胞炎癥反應的減輕效果來說，DHEA-S至少與普米克(Pulmicort)相似，而減輕中性粒細胞炎癥反應的效果遠遠超過普米克。在多種動物模型中發現有明顯效果的哮喘治療方法很少。DHEA和DHEA-S是天然的類固醇激素，見于男性和女性的各種組織內。因此吸入低劑量的本發明的類固醇激素可以很好耐受。事實上已有許多資料表明了DHEA-S在人體內的安全性，其中包括孕婦，即使通過其他給藥途徑，如口服給藥。本發明的甾體化合物與糖皮質激素的作用機制不同；這些化合物不活化糖皮質激素受體。其已經被證明的一個效應是降低肺內的腺苷，考慮到腺苷在肺炎反應中的作用，以及哮喘受試者的肺內腺苷過量自分泌的事實可以發現這是一個很關鍵的特性。由于本發明的類固醇發揮作用的機制不同，因此可以預見不會出現任何糖皮質激素所具有的典型副作用，如粘膜炎、皮膚增厚、exopthalmia、骨生長減緩(兒童)或/和骨礦化(成年人)。臨床前毒理學研究表明在狗體內劑量即使高達2mg/kg/天，在大鼠體內劑量即使達到lmg/kg/天也沒有達到最大耐受劑量。這種劑量已經遠遠超出了治療哮喘或COPD患者所需要的臨床劑量。本發明的類固醇在治療呼吸道疾病中的應用見于Nyce的美國專利No.6，087，351的描述。那個專利涉及利用類固醇吸入性制劑治療與腺苷水平改變有關的疾病，如哮喘。現在市場上還沒有一種類固醇能解決哮喘和C0PD疾病過程中關鍵的中性粒細胞炎癥反應的問題。本發明的類固醇是第一種能同時抑制嗜酸性粒細胞炎癥反應和中性粒細胞炎癥反應的類固醇。給予受體的是第一活性劑和第二活性劑，其中第一活性劑選自脫氫表雄酮、其類似物或其藥用或獸用鹽，第二活性劑選自抗毒蕈堿藥物，該藥物單獨使用或與下列物質聯合使用抗組胺藥、反義寡核苷酸、白三烯抑制劑、茶堿、P2腎上腺素能藥物和/或黏液溶解劑等。第一和第二組分以能有效抑制、延緩或控制所治療疾病癥狀的治療劑量或預防劑量給藥，特別是那些與肺血管收縮、支氣管收縮、肺炎反應、肺變態反應、肺組織改變、免疫細胞如中性粒細胞和嗜酸性粒細胞積聚、纖維化、癌組織病變等有關的疾病。比較特殊的是在一個實施方式中，本發明的藥用或獸用組合物包含的第一活性劑選自具有下列化學式的非糖皮質激素甾體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中虛線表示單鍵或雙鍵；R是氫或鹵素；5位上的H以a或|3構型出現或是含有兩種構型的外消旋混合物的化學式I的化合物；且R1是氫或S(^0M，其中M選自H、Na、硫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R2和R3可以是相同或不同的直鏈或支鏈(CrC14)烷基或葡糖苷酸COOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在化學式(I)的化合物中，R優選鹵素，即溴、氯或氟，R是H，存在雙鍵，在化學式(I)化合物的一個優選實施方式中優選的化學式(I)化合物是16-a-氟表雄甾酮，R是H，^是S(^OM，M是硫酸腦苷脂基團，存在雙鍵，更優選的化學式(I)化合物是脫氫形式的具有下面化學式(II)結構的脫氫表雄酮硫酸鈉(DHEA-S2H20):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在另外一個實施方式中，非糖皮質激素類固醇具有下面的化學式III和IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>非糖皮質激素類固醇的化學式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rl，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，RIO，R12，R13，R14和R19分別是H，0R，鹵素，(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，R5和R11分別是0H，SH，H，鹵素，藥用酉旨，藥用硫酯，藥用醚，藥用硫醚，藥用無機酯，藥用單糖、雙糖或寡糖，螺旋環氧己烷，spirothirane，-0S02R20,-0P0R20R21或(C1-C10)烷基，R5和R6合在一起是=0，R10和Rll合在一起是=0;(1)當R16是C(0)0R22時，R15是H，鹵素，(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，(2)當R16是鹵素、0H或(C1-C10)烷基時，R15是H、鹵素、0H或(C1-C10)烷基，(3)當R16是0H時，R15是H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、甲酰基、(C1-C10)烷酰基或環氧基，(4)當R16是H時，R15是0R、SH、H、鹵素、藥用酯、藥用硫酯、藥用醚、藥用硫醚、藥用無機酯，藥用單糖、雙糖或寡糖、螺旋環氧己烷、spirothirane、-0S02R20、-0P0R20R21，或者R15和R16合在一起為=0;(1)當R6是H、0R、卣素、(C1-C10)烷基或-C(0)0R22時，R17和R18分別是H、-0H、鹵素、(C1-C10)烷基或-(Cl-C10)烷氧基，(2)當R15和R16合在一起是=0時，R17和R18分別是H、(C1-C10)烷基氨基、((C1-C10)烷基)n氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、羥基-(Cl-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基-(Cl-ClO)烷基、(鹵素)m(Cl-C10)烷基、(C1-C10)烷酰基、甲酰基、(C1-C10)烷酯基或(C1-C10)烷酰氧基，(3)R17和R18合在一起是=0;(4)R17或R18與其相連的碳原子形成含0或1個氧原子的3-6元環；或者(5)R15和R17與其相連的碳原子合在一起形成環氧環；R20和R21分別是0H、藥用酯或藥用醚；R22是H、(鹵素)m(Cl-C10)烷基或(C1-C10)烷基；n是0、1或2;m是1、2或3;或其藥用或獸用鹽。在另外一個實施方式中，類固醇是具有化學式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其藥用或獸用鹽；其中Rl是A-CH(OH)-C-(0)-，A是H或(C1-C22)烷基、烯基或炔基，其中每一個都可被一個或多個(Cl-C4)烷基、鹵素、HO或苯基取代，苯基可被一個或多個鹵素、H0、CH3或CH30取代。化學式I位置5上的氫原子可存在于a或13構型中，DHEA化合物還可以兩種構型化合物的混合物的形式來提供。上面對含有化學式I的化合物的說明包括DHEA，但是并不排出其他化合物，其中R和R1分別都是H，含有雙鍵；16a溴表雄酮，其中R是Br，R1是H，含有雙鍵；16a氟表雄酮，其中R是F，R1是H，含有雙鍵；本膽烷醇酮，其中R和R1分別都是H，不含雙鍵；以及硫酸脫氫表雄酮，其中R是H，R1是S020M，M是上面所定義的andM是硫酸腦苷脂基團，不含雙鍵。但是也可以是其他化合物。含化學式I的其他優選化合物中R是鹵素，即溴、氯或氟，其中W是氫，存在雙鍵。含化學式I的最優選化合物是16a氟表雄酮。其他的優選化合物有DHEA和DHEA鹽，如硫酸鹽(DHEA-S)。最優選的組合物和治療方法包含DHEA-S和異丙托溴銨，其他的包含DHEA-S和噻托溴銨。可以相信的是不論口服、局部或通過呼吸道給藥，非糖皮質激素類固醇和抗毒蕈堿藥物可以互相促進對方的抗炎癥效應。其他優選的組合包括含有上述化學式的DHEA類似物與一種或多種抗毒蕈堿藥物的組合。其他適用于本發明的DHEA類似物及其衍生物有含化學式(III)的非糖皮質激素類固醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或含化學式(IV)的非糖皮質激素類固醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Rl，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14和R19分別是H，0R，鹵素，(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，R5和R11分別是0H，SH，H，鹵素，藥用酉旨，藥用硫酯，藥用醚，藥用硫醚，藥用無機酯，藥用單糖、雙糖或寡糖，螺旋環氧己烷，spirothirane，-0S02R20,-0P0R20R21或(C1-C10)烷基，R5和R6合在一起是=0，R10和Rll合在一起是=0;(1)當R16是C(0)0R22時，R15是H，鹵素，(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，(2)當R16是鹵素、0H或(C1-C10)烷基時，R15是H、鹵素、0H或(C1-C10)烷基，(3)當R16是0H時，R15是H、鹵素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、甲酰基、(C1-C10)烷酰基或環氧基，(4)當R16是H時，R15是0R、SH、H、鹵素、藥用酯、藥用硫酯、藥用醚、藥用硫醚、藥用無機酯，藥用單糖、雙糖或寡糖、螺旋環氧己烷、spirothirane、-0S02R20、-0P0R20R21，或者R15和R16合在一起為=0;(1)當R6是H、0R、卣素、(C1-C10)烷基或-C(0)0R22時，R17和R18分別是H、-0H、鹵素、(C1-C10)烷基或-(Cl-C10)烷氧基，(2)當R15和R16合在一起是=0時，R17和R18分別是H、(C1-C10)烷基氨基、((C1-C10)烷基)n氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、羥基-(Cl-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基-(Cl-ClO)烷基、(鹵素)m(Cl-C10)烷基、(C1-C10)烷酰基、甲酰基、(C1-C10)烷酯基或(C1-C10)烷酰氧基，(3)R17和R18合在一起是=0;(4)R17或R18與其相連的碳原子形成含0或1個氧原子的3-6元環；或者(5)R15和R17與其相連的碳原子合在一起形成環氧環；R20和R21分別是0H、藥用酯或藥用醚；R22是H、(鹵素)m(Cl-C10)烷基或(C1-C10)烷基；n是0、1或2;m是l、2或3;或其藥用或獸用鹽。對于含化學式(III)和(IV)的非糖皮質激素類固醇來說，優選的化合物其中R15和R16合在一起是=0，其他優選的化合物其中R5是0H，R5是-0S02R20，R20是H。—般來說，非糖皮質激素類固醇如含化學式(I)、(II)、(III)和(IV)的那些化合物、其衍生物及其鹽給藥的劑量為每公斤體重約0.05、0.1、1、5、20、100、500、1000、1500、1800、2500、3000、3600mg。但是根據病人的情況其他劑量也是合適的。含化學式I、III和IV的第一活性劑可根據已知的方法或根據已知的方法稍加改動進行制備，這是本領域技術人員所熟知的。參見美國專利No.4，956，355;英國專利No.2，240，472;EPO專利申請No.429;187，PCT專利文獻No.WO91/04030;美國專利No.5，859，000;Abou-Gharbia等，J.Pharm.Sci.70:1154-1157(1981);MerckIndexMonographNo.7710(第11版，1989)等。脫氫表雄酮及其鹽是與第二組分如異丙托溴銨一起給藥的，另外還可添加含化學式(I)、(11)、(III)、(IV)或(V)的非糖皮質激素類固醇和/或其他生物活性成分，各組分可單獨給藥，也可同時給藥，彼此獨立或位于同一組合物中。在大多數情況下劑型采用同時給藥的方式或者位于同一組合物中或者彼此獨立但每天一次給藥。其他生物活性劑優選目前治療哮喘、C0PD、變應性鼻炎所用的任何處方藥。其中包括P2腎上腺素能激動劑如麻黃素、異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、腎上腺素、奧西那林、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、舒喘靈、沙丁胺醇、吡布特羅、福莫特羅、biloterol、班布特羅、沙美特羅、舒利迭等；其他抗膽堿能藥物；抗組胺藥物；腺苷Al、A2b和A3受體阻斷劑如反義寡核苷酸等；腺苷A2a激動劑；以及糖皮質激素。術語"同時給藥"用于本文中是指抗炎癥類固醇或其鹽與抗毒蕈堿藥物同時給藥(優選用常用的藥用載體將二者制成同一制劑)或者在同一個療程內在不同的時間給藥。在既需要用DHEA又需要用抗毒蕈堿藥物的情況下，二者給藥的時間要足夠近或者同時給藥以增強其抗炎效果。抗毒蕈堿藥物與非糖皮質激素類固醇或其鹽可以用藥用載體分別制備成獨立的制劑或者與第二活性劑一起制成制劑。非糖皮質激素類固醇、其鹽和抗毒蕈堿藥物可全身給藥、局部用藥或者直接置于受試者的呼吸道內。組合物可通過本發明所述的技術以及本領域技術人員所熟知的其他技術制備成制劑。—般來說，抗毒蕈堿藥物以治療量治療靶疾病，和/或以有效量減輕或抑制受試者肺的不良癥狀，根據受試者病情的不同、所用的其他藥物、所選擇的劑型以及給藥途徑的不同劑量也不同。抗毒蕈堿藥物的使用劑量通常都是本領域所熟知的。但是這些劑量可以降低，如果醫生了解需要與本發明的脫氫表雄酮聯合給藥。當然，正如本領域技術人員所熟知的，根據受試者狀況、所用的其他藥物以及給藥途徑也可采用其他劑量。抗毒蕈堿能受體藥物可每天給藥一次或多次。用于治療呼吸道疾病、肺病和惡性腫瘤的非糖皮質激素類固醇、抗毒蕈堿藥物以及其他添加的藥物、腺苷受體或其他靶位的反義寡核苷酸、下面所列的其他藥物可以藥物本身的形式或以上述藥用鹽的形式給藥，都被稱為"活性化合物或藥物"。活性化合物或其鹽可以如下面所討論的通過全身給藥，也可以局部給藥。抗毒蕈堿藥物的例子有異丙托溴銨、噻托溴銨、托文特以及本領域所熟知的其他藥物。最近Yahgmurov的一篇文章報道用托文特治療后可增強COPD患者大、中支氣管的氣道傳導率，改善肺功能。而對于支氣管哮喘病人來說，該藥物對氣道阻力有一些影響，對小的支氣管的效果更明顯。在同一篇文章中報道了慢性阻塞性肺疾病(C0PD)受試者通過吸入托文特進行治療的病例，結果發現通過血液和支氣管肺泡罐(BAL)中的吞噬細胞可降低活性氧的產生。另外還發現沒有出現對過氧化脂質氧化作用(PL0)的抑制，這可能是由于殘存的"呼吸爆發"現象。單獨用托文特治療BA病人時，與COPD病人不同的是可導致PL0的降低，但只出現在BAL內。據報道治療后血清鈣的水平出現變化，但沒有統計學意義。參見B.H.Yahgmurov，PulmonologyJournal,RussianPneumologycalScientificSociety,MinistryPublicHealthofRussianFederationVol.6(4)(1996)。另夕卜，同一位作者評價了托文特對肥大細胞釋放組胺影響，組胺釋放是支氣管痙攣起始鏈條中的一環。作者將托文特與溴化異阿托品(異丙托溴銨)和阿托品做了比較，結果發現細胞與托文特共孵育5分鐘可使組胺釋放被抑制47%，而安慰劑和阿托品或溴化異阿托品卻沒有這種效果。肥大細胞釋放組胺是由胞漿鈣離子濃度的突然增加引起的。托文特(56.3%)和溴化異阿托品(28%)可使被動鈣離子攝取的速度下降，而阿托品無此作用。因此，與溴化異阿托品和阿托品不同，托文特可通過降低細胞膜對鈣離子的通透性來抑制組胺的分泌。抗毒蕈堿藥物外的其他支氣管擴張劑有泛醌、糖皮質激素以及P2腎上腺素能受體激動劑。白三烯類藥物包括zyflo(—種平喘藥)，一種5-脂加氧酶(5-L0)的抑制劑，扎魯司特(Accolate⑧)，孟魯司特(Singulair—以及本領域所熟知的其他藥物。在一個為期6個月的臨床試驗中，包括每日吸入P激動劑的輕度到中度哮喘受試者，結果發現與安慰劑相比zyflo可改善肺功能，降低需要服用類固醇激素防止哮喘發作的受試者的百分率。整體來講，zyflo治療的受試者需要類固醇激素急救的比例只有7X，而安慰劑為18.7%，下降了62%。用zyflo治療的受試者也減少了其使用吸入性13激動劑的量，在試驗結束時zyflo治療組13激動劑的使用量為每日1.77片，低于基線31%，而安慰劑組下降0.22片。白三烯受體拮抗劑(LTRAs)可抑制半胱氨基白三烯的效應，后者是一大群哮喘化學介質中的三種。幾種類型的細胞都可以釋放白三烯，引起支氣管收縮和炎癥反應。半胱氨基白三烯是阿司匹林敏感哮喘受試者(特征是慢性重癥哮喘、鼻息肉以及阿司匹林誘導的支氣管痙攣)最重要的介質。LTRAs可競爭性抑制支氣管平滑肌及其他組織上的白三烯受體。132腎上腺素能激動劑的例子包括麻黃素、異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、腎上腺素、奧西那林、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、舒喘靈、沙美特羅、吡布特羅、福莫特羅、biloterol、班布特羅、沙丁胺醇、舒利迭等。糖皮質激素的例子有氯地米松、皮質激素21-磺基丙酸鹽、(16a)-16，17-亞烷基二(氧代)_3-芳基孕-2，4-三烯-20-酮((16a)-16，17-alkylidenebis(oxy)-3-arylpregna-2，4-trien-20-one)、氫化可的松酯、丙氯孕酮硫代特戊酸鹽(CTP)、氫化可的松、地塞米松三甲基乙酸鹽、德新寧堿的磺酸烷、a-羥基氫化潑尼松、18，18-二氟類固醇、制備17a-羥基皮質醇21-磷酸鹽、至少在17a位和21位上具有未保護羥基的21磷酸皮質醇、16a-甲基化的S-17(20)-皮質醇、21_(卜維生素C_2_磷酰基)氫化可的松、21-(L-維生素C-2-磷酰基)曲安西龍及其生理鹽等。這些藥物中的一些藥物療效較短，但與非糖皮質激素類固醇聯合使用可達到短期和長期療效。抗毒蕈堿藥物和非糖皮質激素類固醇每日使用的劑量要根據整個治療方案、所用的藥物、劑型、給藥途徑及病人的狀況來確定。抗毒蕈堿藥物和抗炎藥物是本領域所熟知的，并且都已經上市。實施例16到26描述了根據本發明所制備的霧化制劑，可通過一個裝置噴入呼吸道內或鼻內或通過吸入給藥。對于肺內給藥來說，優選脂質制劑。對于其他生物活性劑來說，FDA都規定了作為人們日常攝入的生物活性添加劑的推薦量，如維生素和礦物質。但是對于治療特殊的疾病或改善受試者的免疫反應來說可以使用高出幾百甚至幾千倍的量。多數情況下藥典所推薦的劑量范圍都是很寬的，醫生可以從中得到指導。本發明所描述的典型藥物的量位于目前日常服用所推薦的劑量范圍內，也可以低于或高于這一水平。治療一般從低劑量的抗毒蕈堿藥物配合非糖皮質激素類固醇開始，另外還可以添加適量的糖皮質激素或其他生物活性劑，然后逐漸增加每個受試者的劑量。但是較高和較低的劑量，包括初始劑量都應該在本發明所定義的范圍之內。在開始治療時每種藥物的治療都應該下調，然后逐漸增加到受試者需要的足夠劑量。如果可能，推薦使用每日一次的劑量以維持藥物穩定的血藥濃度。本發明所用的第一、第二或其他組分優選的范圍要根據給藥途徑和劑型的不同而有所變化，本領域的技術人員可根據已知的方法和組分進行選擇和制備。活性化合物可以單次劑量(每日一次)或多次劑量(每日數次)的方式給藥。預防和治療呼吸道疾病和惡性腫瘤的組合物和方法可用于治療成年人、兒童和嬰兒，也可用于治療患上述疾病的非人動物。雖然本發明主要關注的是治療人的疾病，但是也可作為獸用藥治療其他哺乳動物，如狗、貓以及大型家畜和野生動物。因此，這種治療有助于受試者形成良好的生活方式。根據本發明給予藥物如非糖皮質激素類固醇可減輕炎癥和支氣管收縮，另外給予抗毒蕈堿藥物還可以在短期內改善受試者的呼吸狀況。可與本發明的組合物聯合應用或與本發明的方法結合使用的其他藥物包括各種能給予人和動物的治療劑的一種或多種。適宜的藥物種類有鎮痛藥、經前治療藥、絕經藥、抗衰老藥、抗焦慮藥、情感障礙藥、抗抑郁藥、抗雙相情感藥、抗精神分裂藥、抗癌藥、生物堿、血壓控制藥、激素、抗炎藥、肌肉松弛劑、類固醇、催眠藥、抗局部缺血藥、抗心律失常藥、避孕藥、維生素、礦物質、安定藥、神經遞質調節齊U、創傷治愈藥、抗血管形成藥、細胞因子、生長因子、抗腫瘤轉移藥、抗酸藥、抗組胺藥、抗菌藥、抗病毒藥、防毒氣藥、食欲抑制劑、防曬劑、潤滑劑、皮膚降溫藥、放射性磷光或熒光對照診斷劑或成像劑、性欲改變藥、膽汁酸、緩瀉劑、抗腹瀉藥、皮膚更新劑、生發劑、止痛藥、經前治療藥、抗絕經藥如激素等、抗老化藥、抗焦慮藥、傷害感受劑、情感障礙藥、抗抑郁藥、抗雙相情感藥、抗精神分裂藥、抗癌藥、生物堿、血壓控制藥、激素、抗炎藥、用于治療和預防與疼痛和炎癥反應有關的疾病的其他藥物，如關節炎、燒傷、創傷、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性腸病如節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎、自身免疫疾病如紅斑狼瘡、肌肉松弛藥、類固醇、催眠藥、抗局部缺血藥、抗心律失常藥、避孕藥、維生素、礦物質、安定藥、神經遞質調節劑、創傷和燒傷治愈藥、抗血管形成藥、細胞因子、生長因子、抗腫瘤轉移藥、抗酸藥、抗組胺藥、抗菌藥、抗病毒藥、防毒氣藥、防再灌注損傷藥、食欲抑制劑、防曬劑、潤滑劑、皮膚降溫藥、放射性磷光或熒光對照診斷劑或成像劑、性欲改變藥、膽汁酸、緩瀉劑、抗腹瀉藥、皮膚更新劑、生發劑等。激素包括雄性激素和雌性激素，如結合型雌激素、孕酮、雄酮及其類似物、甲狀腺素和糖皮質激素，性欲改變藥包括萬艾可(Viagra)和其他NO水平調節劑，止痛藥包括OTC藥物如布洛芬、oruda、萘普生鈉和acetaminofen，以及控制使用的藥物如嗎啡和可待因，抗抑郁藥有三環抗抑郁劑、MAO抑制劑和腎上腺素，y氨基丁酸(GABA)、多巴胺和5-羥色胺升高藥如百憂解(Prozac)、Amytryptilin、安非他酮(Wellbutrin)和舍曲林，皮膚更新藥有全反維生素A酸，生發劑有Rogaine、抗炎藥有非甾體抗炎藥(NSAIDS)和類固醇，催眠藥有褪黑激素和睡眠誘導藥如安定，細胞保護劑，抗局部缺血藥和頭部損傷藥如依那多林等。不同類藥物的例子見下面所列出的。止痛藥的例子有對乙酰氨基酚、Anilerdine、阿司匹林、丁丙諾啡、Butabital、Butor卯hanol、膽堿水楊酸酯、可待因、地佐辛、二氯芬酸、二氟苯水楊酸、雙氫可待因、Elcatoninin、依托度酸、非諾洛芬、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、左啡諾、水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲芬那酸、度冷丁、美沙酮、左甲硫拉嗪、嗎啡、納布啡、萘普生、鴉片、氧可酮、二氫羥嗎啡酮、噴他佐辛、苯巴比妥、丙氧芬、雙水楊酯、水楊酸鈉、曲馬朵以及上述之外的其他麻醉止痛劑。見Mosby'sPhysician'sGenRx。抗焦慮藥包括阿普唑倫、溴西泮、丁螺環酮、甲氨二氮卓、氯美扎酮、氯氮卓、安定、哈拉西泮、羥嗪、Ketaszolam、氯羥去甲安定、氨甲丙二酯、去甲羥安定和普拉西泮等。與精神抑制有關的抗焦慮藥有甲氨二氮卓、阿米替林、洛沙平、馬普替林和羥哌氯丙嗪等。抗炎藥的例子有非風濕癥的阿司匹林、膽堿水楊酸酯、二氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、非諾洛芬、氟喹氨苯酉旨、氟布洛芬、布洛芬、噴哚美辛、酮洛芬、水楊酸鎂、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、萘美酮、萘普生、噁丙嗪、保泰松、吡羅昔康、雙水楊酯、水楊酸鈉、舒林酸、替諾昔康、噻洛芬酸、托美丁。眼科抗炎藥的例子有二氯芬酸、氟布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、利美索龍(通常用于手術后的治療)。用于非感染性鼻內給藥的抗炎藥的例子有Beclomethaxone、普米克、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍等。催眠藥(抗失眠/睡眠誘導劑)是指那些能治療失眠的藥物，包括阿普唑倫、溴西泮、安定、苯海拉明、多西拉敏、舒樂安定、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、氯羥去甲安定、硝基安定、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、唑吡旦和Sopiclone等。鎮靜劑的例子有苯海拉明、羥嗪、左甲硫拉嗪、異丙嗪、普魯泊福、褪黑色素、異丁嗪等。用于治療癲癇小發作和震顫等疾病的鎮靜劑有鹽酸阿米替林、甲氨二氮卓、異戊巴比妥、司可巴比妥、烯丙異丙巴比妥、仲丁比妥、Ethchiorvynol、格魯米特、L-色氨酸、甲苯比妥、甲己炔巴比妥鈉、鹽酸咪達唑侖、去甲羥安定、戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、硫戊巴比妥鈉等。用于治療頭部創傷(腦損傷/局部缺血)的藥物包括鹽酸依那多林(如治療嚴重的頭部損傷、毒癮發作、WarnerLambert)。細胞保護劑和絕經期及絕經期癥狀治療劑的例子有麥角胺、顛茄生物堿和苯巴比妥。治療絕經期血管舒縮癥狀的藥物有可樂定、妊馬雌酮和甲羥孕酮、雌二醇、環戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌激素、妊馬雌酮、酯化的雌酮、硫酸雌酮哌嗪和炔雌醇。治療月經前綜合征(PMS)的藥物有孕酮、孕激素、促性腺激素釋放激素、口服避孕藥、達那唑、LuprolideAcetate和維生素B6。情緒和精神疾病治療劑包括三環類抗抑郁藥如鹽酸阿米替林(Elavil)、鹽酸阿米替林、羥哌氯丙嗪(Triavil)和鹽酸多塞平(Sinequan)。鎮靜劑、抗抑郁藥和抗焦慮藥的例子有安定(Valium)、氯羥去甲安定(Ativan)、阿普唑侖(Xanax),SSRI(選擇性5_羥色胺重攝取抑制劑)、鹽酸氟西汀(Prozac)、SertalineHC1(Zoloft)、鹽酸帕羅西汀(Paxil)、氟伏沙明馬來酸鹽(Luvox)、鹽酸頑發克星(Effexor)、5-羥色胺、5-羥色胺激動劑(Fenfluramine)和其他0TC藥物。治療偏頭痛的藥物有Imitrex(琥珀酸舒馬普曲坦注射劑)等。本發明的活性劑在組合物中所含的劑量范圍是很寬的。例如，組合物中所包含的活性劑的量可以是約占組合物的0.001%、1%、2%、5%、10%、20%、40%、90%、98%、99.999%。當組合物中另外加入上述與活性劑的活性有重疊的其他藥物時可以適當調整每種藥物的含量。另外，活性化合物的劑量要根據受試者年齡、體重和病情的不同而有所變化。治療可以從小劑量開始，即本發明的第一活性劑開始用低于最佳劑量的量，最先使用的藥物應該是非糖皮質激素類固醇或抗毒蕈堿藥物，以及上面所討論的其他活性劑。第二活性劑也可以此辦理，直到達到理想的水平。反之亦然，例如在使用多種維生素和/或礦物質的情況下，受試者首先服用這些藥物穩定在預期的水平上，然后再使用第一活性化合物。劑量可以增加直到達到預期的和/或理想的效果。一般來說，活性劑使用的濃度優選能產生有效的結果而不會引起任何過度有害的或有毒的副作用，可以單個單位劑量給藥，如果需要也可以方便的亞單位劑量在每日的適宜時間內多次給藥。第二治療或診斷藥物可以本領域所熟知的能有效地達到目的的劑量給藥。如果第二藥物與主藥的活性有重疊，其中一種藥物或者兩種藥物的劑量應該加以調整以獲得預期的效果而不會因為超出劑量范圍而出現過度的副作用。因此，當組合物中添加其他止痛藥和抗炎癥藥時，所用的劑量應該是本領域所熟知的達到其預期目的的量或者比其單獨使用時較低的劑量。藥用鹽應該是可用于藥理學的、藥物學的或獸醫學的鹽，可以制備成堿金屬或堿土金屬鹽的形式，如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。有機鹽和酯也適用于本發明。活性化合物優選以藥用或獸用組合物的形式給藥，包括全身給藥制劑和局部用藥制劑。其中優選的制劑應該是適于吸入的或者適于呼吸道給藥、口腔給藥、口月艮、直腸給藥、陰道給藥、鼻內給藥、月市內給藥、眼內給藥、目艮部用藥、腔內給藥、氣管內給藥、器官內給藥、局部用藥(包括口腔、舌下、真皮和眼內)、胃腸外給藥(包括皮下、真皮下、肌肉、靜脈和動脈注射)以及跨真皮給藥，可以是緩釋的、植入的以及腸衣包被的等。組合物適于制備成單個或多個單位劑量的形式，以及制成塊狀，可用藥學領域所熟知的任何方法制備。這些不同制劑的實際制備和組合方法都是本領域所熟知的，無需在此詳細描述。活性化合物可以每日一次或多次。本發明的組合物也可以試劑盒的形式提供，其中活性劑可以制成制劑的形式，也可以與其他組分一起分別提供，試劑盒內還包括劑型和使用方法的說明書。試劑盒還可以包含其他藥物，如本專利描述的那些藥物，當通過胃腸外途徑給藥時，可與載體一起裝到獨立的容器中，載體應當是無菌的。本發明的組合物還可以以凍干的形式提供，分裝在不同的無菌容器內以便于在注射前加入脂質載體。見美國專利No.4，956，355;英國專利No.2，240，472;EPO專利申請No.429，187;PCT專利W091/04030;Mortensen，S.A.等，Int.J.Tiss.Reac.XII(3):155-162(1990);Greenberg，S.等，J.Clin.Pharm.30:596-608(1990);Folkers，K等，P.N.A.S.(USA)87:8931-8934(1990)，相關的制備方法和化合物比例已被上述參考文獻納入。適于呼吸道、鼻內、肺內和吸入給藥的制劑是優選的，局部給藥制劑、口服制劑和胃腸外給藥制劑也是優選的。所有的制備方法都包括將活性化合物加入與其相關的載體的步驟，載體包含一種或多種輔助組分。一般來說，制劑的制備方法是將活性化合物均勻地與其相關的液體載體或精確分割的固體載體混合，如果需要再將產物塑型成所需的制劑。適于口服給藥的組合物可以包含在單個的單位中，如硬膠囊、扁膠囊、菱形或片劑，每種劑型都含有預定劑量的活性化合物；粉末或顆粒；水或非水液體制成的溶液或懸液；水包油或油包水乳劑。這種組合物可通過任何適宜的藥學方法制備，其中包括將活性化合物與適宜載體混合的步驟。一般來說，本發明的組合物是通過將活性化合物與液體載體或精確分隔的固體載體均勻混合而制備的，如果需要再將所得到的混合物塑成不同的形狀。例如，片劑可通過將含活性化合物的粉末或顆粒壓縮或澆鑄而制備，粉末或顆粒中還可以添加一種或多種輔助成分。壓縮的片劑可通過將不流動的化合物如粉末或顆粒形式的化合物在合適的機器中壓制而成，粉末或顆粒中還可以混以粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑。澆鑄片劑可通過將惰性液體粘合劑濕潤的粉末狀化合物在合適的機器中鑄造而成。糖漿可通過將活性化合物加入到濃縮的糖，如蔗糖水溶液中來制備，其中還可以添加其他的輔助成分。這種輔助成分包括調味品、合適的防腐劑、使糖保持結晶狀態的物質以及增加其他成分溶解度的物質如多羥基乙醇，例如甘油和山梨醇。適于口服的組合物還可以包被本領域熟知的腸衣以防止組合物在胃內分解，使之在小腸內釋放。適于口內或舌下含服的組合物包括含活性化合物的錠劑，其中含有調味品，通常是用蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠，用惰性輔料如凝膠劑和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠將化合物混合制備成含片。適于通過胃腸外途徑給藥的組合物包括活性化合物的無菌水注射液或非水注射液，制劑優選與受體血液等滲。這些制劑可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使組合物與受體血液等滲的溶質。水或非水無菌懸液含有懸浮的藥物和增稠劑。組合物可置于單劑量或多劑量的容器中，例如封口的安瓿和小玻璃瓶內，也可以凍干粉的形式儲存，在使用前添加無菌液體載體，如鹽水或注射用水。即時的注射溶液和懸液可用上述的無菌粉末、顆粒或片劑制備。鼻內噴霧或滴加的制劑由活性化合物的純化水溶液組成，其中還含有防腐劑和等滲劑。這種制劑最好將pH和滲透壓調整到與鼻粘膜相同的程度。適于直腸或陰道內給藥的制劑可采用栓劑的形式，添加合適的載體如可可脂或氫化脂肪或氫化脂肪酸。眼用制劑可通過與鼻內噴霧制劑相似的方法制備，只是要將其pH和滲透壓調整到與眼睛相匹配的程度。眼制劑一般用粘性載體制備，如油等，這是本領域所熟知的，這樣可以很容易地滴到眼內而不會流出。適于皮膚局部使用的組合物最好采用軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式。可用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙烯甘油、乙醇、真皮穿透增強劑以及上述兩種或多種載體的混合物。適于真皮穿透給藥的組合物可采用能與應用部位表皮緊密接觸的單個皮貼的形式以延長接觸的時間。適于真皮穿透給藥的組合物還可以通過離子等滲的方式給藥，參見PharmaceuticalResearch3:318(1986)，這種形式一般還要采用活性化合物緩沖水溶液。局部制劑含有溶于或懸于一種或多種介質中的活性化合物，如礦物油、石油、聚羥基乙醇或其他適用于局部藥用制劑的介質。化妝品可采用固體或液體分形式，以便于在受試者的皮膚上擴散，其中包括粉底、粉餅、防曬品、美黑劑(self-ta皿ing)和防曬乳或防曬油。這些制劑還可以選擇性地添加本領域熟知的其他化妝品成分。這些制劑的例子有洗劑、霜劑、油和其他軟膏劑，如含遮光劑和其他保護性成分的防曬劑、面部護理液和清潔劑、香波、護發素和護膚素，大多數都是本領域所熟知的并且已商品化。另外，添加其他輔助成分也是可以的，見下頁，輔助成分可選自稀釋劑、緩沖液、調味劑、著色劑和香味齊U、粘合齊U、分解質、表面活性劑、增稠齊U、潤滑齊U、乳化齊U、表面活性物質、潤滑液、防腐劑(包括抗氧化劑)等。本領域所熟知的其他成分也可以使用。本文所描述的活性化合物可通過任意合適的方式吸入、呼吸、鼻內給藥或肺內滴注(進入肺內)到受體的呼吸系統內，優選通過制備含粉末狀或液體鼻內、肺內、可呼吸或可吸入顆粒的氣霧劑或噴霧劑來給藥。含活性化合物的可吸入顆粒可被受試者吸入，即通過吸入或鼻內噴霧或通過滴注到呼吸道或肺內給予受試者。按照本發明，制劑可含有可吸入液體或固體活性化合物顆粒，其中包括大小足夠小到可穿過口腔和咽喉進入支氣管和肺泡的可吸入顆粒。一般來說，顆粒的大小約為0.05、0.1、0.5、1、2、4、6、8、10微米。優選約0.5微米到小于約5微米的可吸入顆粒。氣霧劑或噴霧劑中不能吸入的顆粒沉淀在咽喉中被吞咽下去。因此氣霧劑中不能吸入的顆粒越少越好。對于鼻內噴霧或肺內滴注來說，優選的顆粒尺寸約為8、10、20、25至IJ35、50、100、150、250、500微米，以便于滯留在鼻腔內或者滴注和直接沉淀到肺內。液體制劑可以噴到呼吸道(鼻)和肺內，特別是用于新生兒和嬰兒時。制備氣霧劑所用的活性化合物的液體藥用組合物可通過將活性化合物與穩定的載體相混合而制備，如無熱原的無菌水。含活性化合物的微米級可吸入顆粒的固體顆粒組合物的制備是用研缽和杵將干燥的活性化合物磨碎，然后將磨碎的組合物過400目的篩子以打碎或分離出較大的團塊。由活性化合物組成的固體顆粒組合物還可以含有分散劑以促進氣霧劑的形成。適宜的分散劑是乳糖，乳糖可與活性化合物以合適的比例混合，如按1:l的重量比混合。含活性化合物的液滴氣霧劑可通過任何適當的方式制備，如用噴霧器，見美國專利No.4，501，729。噴霧器有商品化的裝置，該裝置是使壓縮氣，一般為空氣或氧氣加速通過一個狹窄的口或者通過超聲震動將活性成分的溶液或懸液變成治療性的氣霧。用在噴霧器中的適宜組合物包含以液體載體稀釋溶解的活性劑，活性劑占組合物的40%w/w以上，但是載體的含量優選20%w/w以下，載體一般為水或稀釋的乙醇水溶液，最好通過加入氯化鈉使其與體液等滲。如果組合物不是無菌的，可以加入防腐成分，如甲基羥基苯甲酸鹽、抗氧化劑、調味劑、揮發油、緩沖劑和表面活性劑。含活性化合物的固體顆粒氣霧劑同樣也可以用任何固體顆粒藥用氣霧劑發生器制備。氣霧劑發生器可以將固體顆粒藥物制備成可吸入的顆粒藥劑，以適于人體給藥的速率產生一定體積的含預定劑量藥物的氣霧劑。這種氣霧劑發生器的例子包括壓力定量氣霧劑和吹入器。現在對本發明已經作了普遍的描述，通過參考某些特殊的實施例可以更好地理解本發明，因此本文所包含的實施例用于解釋本發明，除非特別指出，這些實施例并不意味著對本發明或其實施方式作出限定。實施例在下列的實施例中，DHEA代表脫氫表雄酮，s代表秒，mg代表毫克，kg代表千克，kw代表千瓦，Mhz代表兆赫，nmol代表納摩爾。實施例1和2:亞葉酸和DHEA對腺苷水平的體內效應年輕雄性Fischer344大鼠(120克)通過管飼法喂服溶于羧甲纖維素中的脫氫表雄酮(300mg/kg)或甲基睪丸素(40mg/kg)，每日一次，持續14天。亞葉酸(50mg/kg)通過腹腔注射給藥，每日一次，持續14天。在第15天時，通過顱內微波脈沖(1.33kw，2450MHZ，6.5s)處死動物，這種處理可以立即將所有的腦組織變性，阻止腺苷的進一步代謝。取出心臟，在液氮中快速冷凍10s。肝臟和肺整體取出，在液氮內快速冷凍30s。然后將腦組織切片。提取組織內的腺苷，使之衍生成1，N6-亞乙基腺嘌呤，并按照Clark和Dar的方法利用熒光光譜測定法用高效液相色譜(HPLC)進行分析(J.ofNeuroscienceMethods25:243(1988))。這些試驗的結果總結在下面的表1中。結果用平均值士SEM表示，k代表與對照組比較時P<0.05，v代表與DHEA或甲基睪丸素處理組相比p<0.05。表1:DHEA、S-1-甲基睪丸素和亞葉酸對大鼠各種組織中腺苷水平的體內效應細胞內腺苷(咖ols/mg蛋白質)處理方法心肝肺腦對照]0.6±0.6]4.5±1.03.1±0.20.5±0.04(n二12)(n=12)(n二6)(n=12)DHEA6.7±0.516.4±1.42.3±0.30.19±0.01(:聽g/kg)(n=12)(n=12)(n=6)(n=12)甲基睪丸素8.3±1.016.5±0.9N.D.0.42±0.06(40mg/kg)(n=6)(n=6)(n,甲基睪丸素6.0±0.45.1±0.5N.D.0.32±0.03(120rag/kg)(n二6)(n二6)(n=6)亞葉酸12.4±2.116.4±2.4N.D.0.72±0.09(50mg/kg)(n=5)(n:5)(n=5)DHEA(300mg/kg)11.1±0.618.8±1.5N.D.0.55±0.09+亞葉酸(50^^/1^)(n=5)(n二5)(n=5)甲基睪丸素(120mg/kg)9.丄±0.4N.D.N.D.0.60±0.06+亞葉酸(501^/&)(n=6)(n=6)N.D.=未確定這些試驗的結果說明大鼠每日一次給予DHEA或甲基睪丸素，給予兩周后可使多個器官內的腺苷耗竭。耗竭最嚴重的是在腦(DHEA處理耗竭60X，高劑量的甲基睪丸素處理耗竭34%)和心臟(DHEA處理耗竭37%，高劑量的甲基睪丸素處理耗竭22%)內。再添加亞葉酸可完全消除類固醇介導的腺苷耗竭。單獨給予亞葉酸可使所有試驗的器官內腺苷水平升高。實施例3:試驗模型的制備細胞培養物HT-29SF細胞是HY-29細胞(ATCC，Rockville，Md.)的一個亞系，可在完全定義的無血清的PC-1培養基(Ventrex，Portland,Me.)內生長。培養細胞在這種培養基中培養，培養溫度為37°C(含5%C02的濕潤空氣中)。細胞長滿時用胰酶/EDTA(Gibco，GrandIsland，N.Y.)消化后傳代，每24小時換一次培養基。在這種培養條件下，HT-27SF細胞處于對數生長期時倍增的時間為24小時。實施例4:流式細胞術將細胞接種到60mm培養皿中，每種細胞接種兩份，每個培養皿接種105個細胞。細胞培養物內加入0、25、50或200iiMDHEA用于分析細胞周期的分布。細胞培養物內加入0或25iiMDHEA用于分析DHEA對細胞周期的影響。培養基中添加MVA、CH、RN、MVA和CH或MVA、CH和RN或什么都不添加。分別于0、24、48、74小時后用胰酶消化，固定并用Bauer等，CancerRes.，46，3173-3178(1986)描述的方法染色。簡言之，離心收集細胞，重懸到冷磷酸鹽緩沖液中。細胞用70%的乙醇固定，洗滌，然后在重懸到冷磷酸鹽緩沖液中。然后加入lml低滲染色液[50iig/ml碘化丙啶(SigmaChemicalCo.)，20yg/mlRNA酶A(BoehringerMa皿heim，Indianapolis,Ind.)，30ug/ml聚乙二醇，O.1%TritonX_100，溶于5mM檸檬酸鹽緩沖液中]，室溫下靜置10分鐘，然后加入lml等滲染色液[碘化丙啶，聚乙二醇，TritonX-100，溶于0.4M氯化鈉溶液中]，用裝備有脈沖幅度/脈沖區域雙分辨率的流式細胞儀(BectonDickinsonImmunocytometrySystems,加利福尼亞，圣何塞)進行分析。校正好熒光束后進行分析，每個樣品最少分析2X104個細胞，1024個通道中每個通道內熒光強度增強的細胞總數用s代表，所得到的直方圖用Cellfit分析程序(BectonDickinson)進行分析。實施例5:DHEA對細胞生長的影響細胞接種到30mm培養皿中，每種細胞接種4個培養皿，每個培養皿接種25000細胞。2天后加入0、12.5、25、50或200iiMDHEA。1、24、48和72小時后用Coulter計數儀(Z型；CoulterElectronics,Inc.Hialeah，Fla.)進行細胞計數。DHEA(AKZO，瑞士，巴塞爾)溶于二甲基亞砜中，過濾除菌，儲存于-2(TC備用。圖1顯示的是DHEA對HT_29細胞生長的抑制。點代表細胞數，橫條代表SEM。每個數據點代表4個復孔，試驗重復三次。SEM橫條不明顯的地方說明SEM比符號還要小。與對照組相比，加入12.5iiMDHEA后72小時、25或50iiMDHEA后48小時、200yMDHEA后24小時可使細胞數減少，說明DHEA可以時間依賴的方式和劑量依賴的方式抑制細胞的生長。實施例6:DHEA對細胞周期的影響為了檢驗DHEA對細胞周期分布的影響，接種HT-29SF細胞(105細胞/60mm培養皿)，48小時后用0、25、50或200iiMDHEA處理。圖2顯示的是DHEA對HT-29SF細胞周期分布的影響。24、48和72小時后收獲細胞，用乙醇固定，然后用碘化丙啶染色，通過流式細胞儀分析DNA含量/細胞。用Cellfit細胞周期分析程序計算處于&、S和G2M期的細胞百分數。為了區分S期用四角形標記。兩次測定得到的數據用典型直方圖顯示。試驗重復三次。25或50iiMDHEA處理后的最初24小時內細胞培養物中的細胞周期分布沒有變化，但是隨著處理時間的延長，處于S期的細胞比例逐漸減少，處于G1、S和G^期的細胞百分數用Cellfit細胞周期分析程序計算。為了區分S期用四角形標記。兩次測定得到的數據用典型直方圖顯示。試驗重復三次。25或50iiMDHEA處理后的最初24小時內細胞培養物中的細胞周期分布沒有變化，但是隨著處理時間的延長，處于S期的細胞比例逐漸減少，處于Gl期的細胞百分數在處理后72小時增加。處于G2M期的細胞在處理后48小時有一個瞬時的明顯增加。用200yMDHEA處理所得到的結果類似，在處理后24小時處于S期的細胞比例開始減少，并且一直持續到試驗結束。這說明可以時間依賴的方式和劑量依賴的方式將HT-29SF阻斷在Gl期。實施例7:DHEA介導的細胞生長和細胞周期效應的反轉DHEA介導的生長抑制的反轉。細胞按上述方法接種，2天后用含0或25iiMDHEA的培養基培養，培養基中添加甲羥戊酸(〃MVA";mM)、鯊烯(SQ;80iiM)、膽固醇(CH;15g/ml)、MVA+CH、核糖核苷(RN;尿嘧啶核苷、胞嘧啶核苷、腺苷和鳥嘌呤核苷，終濃度為30iiM)、脫氧核糖核苷(DN;胸腺嘧啶核苷、脫氧胞苷、脫氧腺苷和脫氧鳥苷，終濃度為20iiM)、RN+DN、MVA+CH+RN或不添加上述物質的培養基。所有化合物都購自SigmaChemicalCo.(St丄ouis，Mo.)。膽固醇在使用前用乙醇即時溶解。結果顯示在不含DHEA時即使RN和DN達到最大濃度對細胞的生長也沒有影響。圖3顯示的是DHEA誘導的HT-29SF細胞生長抑制的反轉。在A中，培養基內添加了2iiMMVA、80iiMSQ、15yg/mlCH或MVA+CH或者不添加上述物質(CON)。在B中，培養基添加了RN的混合物，其中含30iiM的尿嘧啶核苷、胞嘧啶核苷、腺苷和鳥嘌呤核苷；或者DN的混合物，其中含20M的胸腺嘧啶核苷、脫氧胞苷、脫氧腺苷和脫氧鳥苷；RN+DN;或MVA+CH+RN。分別于處理前或處理后48小時進行細胞計數，細胞的生長計算為48小時處理期間內細胞數目的增加值。柱形代表未處理對照的細胞生長百分數；橫條代表SEM。未處理對照組的細胞數目增加值是173,370〃6518。每個數據點代表了四次獨立試驗中四個重復培養皿所得到的數據平均值。統計學分析采用斯氏t檢驗，與對照組相比k代表p〈0.01;V代表p<0.001。在無DHEA的條件下加入上述物質對細胞的生長沒有影響。在這些條件下，DHEA誘導的生長抑制可被MVA或MVA+CH部分克服。單獨加入SQ或CH沒有這種效應。這說明DHEA的細胞增殖抑制活性部分是由內源性甲醛戊酸的缺失造成的，內源性甲醛戊酸的缺失可導致對膽固醇通路中早期即時生物合成的抑制，這是細胞生長所必須的。而且，加入RN或RN+DN后可使其生長得到部分恢復，但是加入DN沒有這種效果，說明甲醛戊酸和核苷酸池的耗竭參與DHEA誘導的生長抑制作用。但是加入這些物質，包括聯合加入MVA、CH和RN也不能完全克服DHEA的生長抑制效應，說明DHEA具有細胞毒效應或者可能有其他的生化通路參與其中。實施例8:DHEA對細胞周期效應的反轉HT-29SF細胞用25yMDHEA和其他化合物如MVA、CH或RN處理以檢測其阻斷DHEA介導的細胞周期特異性效應的能力。在處理后48和72小時通過流式細胞術分析細胞周期分布。圖4顯示的使DHEA誘導的HT-29SF細胞周期停滯的反轉情況。細胞接種(105細胞/60mm培養皿)后48小時用0或25iiMDHEA處理。培養基添加2ii匪VA;15iig/mlCH;含30iiM尿嘧啶核苷、胞嘧啶核苷、腺苷和尿嘌呤核苷的RN混合物；MVA+CH;或MVA+CH+RN或不添加任何物質。48或72小時后收獲細胞，用乙醇固定，碘化丙啶染色，流式細胞儀分析每個細胞內的DNA含量。用Cellfit細胞周期分析程序計算處于&、S和G2M期細胞的百分數。為了區分S期用四角形標記。兩次測定得到的數據用典型直方圖顯示。試驗重復2次。在無DHEA的條件下加入上述物質對細胞周期的分布沒有影響。隨著處理時間的延長，DHEA可逐漸降低處于S期的細胞的比例。加入MVA后的48小時內可部分阻止這種效應，但是72小時后這種效應消失，加入MVA+CH72小時也能部分阻止S期細胞的減少，說明在延長接觸時間時MVA和CH都是細胞生長所需要的。加入MVA、CH和RN可明顯使細胞生長得以恢復，但是還是無法恢復到未處理的對照組的S期細胞比例。單獨加入CH或RN后48或72小時都沒有什么效果。從形態學上來看，加入DHEA后細胞變成圓形，這種變化只需在培養基內加入MVA就可以阻止(數據未列出)。圖4中所顯示的DHEA處理后72小時的某些DNA直方圖也說明存在DNA含量明顯減少的細胞亞群。由于HT-29細胞系是已知的含各種數目染色體的細胞群(68-72;ATCC)，因此它代表了一個含減少染色體的亞群。實施例9:結論上述實施例證明用已知可耗竭內源性甲醛戊酸的DHEA濃度處理人結腸癌細胞系HT-29SF可使細胞的生長受到抑制，并且導致Gl停滯，加入MVA到培養基內可部分阻止這種效應。DHEA所產生的對蛋白異戊二烯化的效應在許多方面與特異性3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑如洛伐他丁和抗帕丁所觀察到的效應類似。但是，DHEA并不是直接抑制甲醛戊酸的生物合成，而是以多效性的方式發揮其對細胞周期和細胞生長的影響，這種方式涉及核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸的生物合成，還可以有其他因素參與。實施例10:異丙托溴銨0.03%(IB)和倍氯米松二丙酸酯的比較33個非變應性常年性鼻炎(NAPR)兒童和113個變應性常年性鼻炎(APR)受試者隨機分成兩組，分別進行為期6個月的IB或BDP治療，試驗為單盲多中心臨床試驗，其中醫生不知道使用哪種治療。在每次珍視時受試者和醫生都要記錄癥狀如鼻溢液、鼻充血和噴嚏的控制情況。在治療開始或治療6個月時受試者還要填寫生活質量調查表。研究結果表明，治療6個月后與治療開始時相比兩種治療方式都可以明顯改善受試者的鼻溢液、鼻充血和噴嚏癥狀(p<0.05)。BDP對噴嚏的控制效果要鼻IB好(p<0.05)。在給予IB的受試者中，不同的珍視時間點得到的結果是對鼻溢液的控制從61%到73%，對鼻充血的控制從43%到60%，對噴嚏的控制從39%到43%。BDP的結果是對鼻溢液的控制從68%到78%，對鼻充血的控制從55%到72%，對噴嚏的控制從54%到68%。對生活質量的評價結果顯示兩種藥物都可以顯著降低由于鼻溢液而造成的對日常活動的干擾和對情緒的影響，與基線相比P<0.05。兩種藥物都可以被很好地耐受，IB引起的鼻出血和易激惹比BDP低。異丙托溴銨用于控制鼻溢液和鼻溢液造成的對上學、做作業的精力集中程度及睡眠的干擾是安全的、有效的。異丙托溴銨對鼻溢液的控制效果與BDP相似，對鼻充血的效果要稍好于BDP。受試者和醫生都更認可BDP對噴嚏的控制效果。Milgrom等，Ann.AllergyAsthmaImmunol.83(2):105-11(1999。在實施例11到16中，微粉化的DHEA和微粉化的抗毒蕈堿藥物(如羥基萘甲酸鹽)以下面所給出的比例，以干粉的形式或者分散到少量穩定劑、二辛基磺基琥珀酸二鈉、卵磷脂、油酸甘油酯或脫水山梨醇三油酸酯/三氯氟甲烷溶液中，然后再懸浮到含大量三氯氟甲烷溶液的容器中。所得到的懸液再用適當的混合系統進一步混勻，如高切變混合器、超聲混合器或微液滴混合器，直到形成極其細小的分散體。然后在適宜的填充設備內不斷循環，這種設備可以冷填充或壓力填充二氯二氟甲烷。懸液還可以在適宜的冷卻的穩定劑三氯氟甲烷/二氯二氟甲烷中制備。實施例11:異丙托溴銨用于治療成人和兒童急性哮喘發作下面總結的是異丙托溴銨的生理作用及其作為抗膽堿能支氣管擴張劑的應用。對現有的隨機臨床試驗及兩個中間分析(meta-analyses)所得到的結果加以總結以確定吸入性132激動劑再添加吸入性的異丙托溴銨是否能有效地治療兒童和成人的急性哮喘發作。現在已經有一些隨機對照臨床試驗報道評價了異丙托溴銨和現有的P2激動劑對成人急性哮喘發作的效果。IO個臨床試驗報道了1377例成人哮喘，將得到的結果進行中間分析(meta-analysis)，所用的方法為加權平均法。與只接受P2激動劑而不加異丙托溴銨的受試者相比，霧化的異丙托溴銨2激動劑聯合治療可使1秒的用力呼吸量提高7.3%(95%置信區間(CI)，3.8-10.9%)，呼吸流量峰值提高22.1%(95%CI，11.0-33.2%)。三個臨床試驗中所報道的成人入院數據(n=1064)表明使用異丙托溴銨住院的相對風險為0.80(95%CI，O.61-1.06)。同樣，兒科哮喘發作的隨機對照研究及兒科哮喘受試者的中間分析(meta-analysis)結果表明P2激動劑聯合異丙托溴銨治療可改善肺功能，降低住院率，特別是對哮喘重癥發作的兒童來說。與|32激動劑聯合應用時，成人和兒科研究都沒有報道由異丙托溴銨引起的嚴重副作用。總之，當異丙托溴銨與132激動劑聯合使用以治療急性哮喘發作時可以使氣道阻塞得到溫和的具有統計學意義的改善。對于兒科哮喘發作來說，使用異丙托溴銨也可以起到一定的臨床療效。但是對于成人來說其結果還不是十分明確。利用異丙托溴銨/P2激動劑聯合治療急性哮喘發作已被推薦使用，因為添加異丙托溴銨顯示有一定的生理效果，并且無副作用。AaronS.D.，J.Asthma38(7):521-30(2001)。實施例12:噻托溴銨對COPD患者的療效*噻托溴銨是一種新的長效抗膽堿能藥物，與異丙托溴銨一樣，也是四銨衍生物。它與毒蕈堿受體有很高的親和力，但是從M(l)和M(3)毒蕈堿受體上解離的速度非常緩慢。藥理學研究表明該藥物具有抗膽堿能激動劑的保護性效應，可以阻斷膽堿能激動劑對動物和人呼吸道上膽堿能神經的剌激。在一個II期臨床研究中，吸入單劑量的噻托溴銨可在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)受試者中產生支氣管擴張效應和支氣管保護效應，這種效應可持續24小時。在III期臨床研究中，每日一次吸入的噻托溴銨對于COPD患者來說是一種有效的支氣管擴張劑，可顯著改善肺功能，減輕受試者的癥狀，其效果比每日四次使用異丙托溴銨更顯著。藥物可被很好耐受，所觀察到的副作用只有口干，發生率約為10%。因此，抗膽堿能藥物可作為治療COPD的支氣管擴張劑，未來噻托溴銨可能會成為應用最廣泛的治療COPD的支氣管擴張劑。氺Ba潔s，P.J.，ExpertOpin.Investing.Drugs10(4)-733(2001)。實施例13:異丙托溴銨和沙丁胺醇對COPD患者的療效為了確定異丙托溴銨和沙丁胺醇聯合治療COPD患者的效果是否比單獨的異丙托溴銨或沙丁胺醇治療的效果更好，或者是否能產生更協調的肺功能檢驗(PFT)反應率。試驗設計追溯檢索有關最近完成的為期3個月的隨機雙盲平行多中心III期臨床試驗的兩個綜述。設定門診病人。病人穩定的COPD患者，共1067例。治療方案異丙托溴銨(36mgqid)，沙丁胺醇堿(180mgqid)或等量的異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇(分別為42mg和240mgqid)。檢測方法及結果用與基線值相比FEV1增加12%或15X來分析PFT反應率，分別于各試驗的1、29、57和85天檢測各組受試者。不論用FEV1增加12%還是15%來定義陽性反應，等價的異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇聯合治療的效果都超過單個藥物的治療效果(p〈0.05;所有的比較都在30分鐘內完成)。另外，在起始PFT期間接受異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇聯合治療的受試者有超過80%的FEV1增加都為15%或更高，并且這種效果可在開始檢測后持續3個月。結論利用異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇聯合治療COPD患者所得到的PFT可逆性要超過單個藥物。*Dorinsky等，Chest115(4):966-71(1999)。實施例14:抗毒蕈堿藥物對COPD和變應性鼻炎的療效治療呼吸道疾病的抗毒蕈堿藥物可作為一種有效的支氣管擴張劑用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)，也可以作為一種抗分泌藥物用于治療水性鼻溢液(變應性鼻炎)。本發明的制劑只限于異丙托溴銨，是一種安全有效的呼吸道疾病治療方法。通過肺活量測定法已經證明異丙托溴銨是一種有效的支氣管擴張劑，不論是單獨使用還是與沙丁胺醇聯合使用。有證據表明抗膽堿能藥物可影響COPD的其他重要方面，如動力性充氣過度。*小Witek，T.J.，Respir.CaseClin.N.Am5(4):521-36(1999)。實施例16:壓力定量氣霧劑[QUO]實施例19:壓力定量氣霧劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在下面的實施例20-23中，活性劑被微粉化，并與乳糖按上面所給的比例潤濕成塊。混合物填充到硬明膠膠囊或藥筒中或裝入特制的雙箔泡狀包裝(Rotadisks泡狀包裝，使用吸入器如Rotahaler吸入器(Glaxc^)來施用Glaxo⑧吸入器，或用Diskhaler吸入器來輸遞泡狀包裝(Glaxo⑧)。實施例20:壓力定量干粉制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例18:壓力定量氣霧劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>活性劑每個藥筒或每個泡的含量異丙托溴銨72.gDHEA-S1mg乳糖Ph.Eur.12.5或25.0mg實施例22:壓力定it干粉制劑活性劑每個藥筒或每個泡的含量噻托溴銨72.gD腦1mg乳糖Ph.Eur.12.5或25.0mg實施例23:壓力定it干粉制劑活性劑每個藥筒或每個泡的含量噻托溴銨72.5wgDHEA-S1mg乳糖Ph.Eur.12.5或25.0mg實施例24:DHEA-S對肺功能和炎癥的影響本研究以塵螨致敏的短尾猴為模型，檢測用DHEA-S治療變態反應原誘導的早期反應5天時的效果。在治療前一周測定的數據為基線參數。在試驗的1到5天內，每天1次用一個覆蓋在鼻子和嘴上的面罩通過噴霧(PariLC+)將DHEA-S(5mg/ml，2ml霧)或等量的鹽水給予動物。在第3天給藥后幾小時利用變態反應原激發動物并測定肺功能，變態反應原激發后48小時收集支氣管_肺泡灌洗劑。本試驗包括6只動物，使用交叉設計，兩次研究之間至少間隔4周。DHEA-S治療可使動物的疾病狀態出現下列變化早期反應期間的肺順應性得到改善。見圖4.3.1.1。與鹽水相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道順應性下降的幅度減少87%。DHEA-S治療組在變態反應原激發后的順應性的變化所對應的曲線下總面積為_49±116，而鹽水對照組為-394±127，p=0.035。早期反應期間的肺阻力得到改善。見圖4.3.1.2。與鹽水相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道阻力增加的幅度減少90%。DHEA-S治療組在變態反應原激發后肺阻力的變化所對應的曲線下總面積為54士90，而鹽水對照組為564±266，p=0.045。與鹽水相比，變態反應原激發后48小時用DHEA-S治療可使BALF內的嗜酸性粒細胞百分率下降約57%，p=0.012。見圖4.3.1.3。另外，與鹽水相比，變態反應原激發后48小時用DHEA-S治療可使BALF內的中性粒細胞百分率下降約42%，p=0.008。見圖4.3.1.3。這些結果說明霧化的DHEA-S可減輕炎癥反應，阻止由變態反應原所誘導的肺功能的下降。(A)基礎變態反應變態反應原誘導的免疫反應變態反應原氣霧劑給予動物后48小時，塵螨可誘導BAL液中的嗜酸性粒細胞比例上升。鹽水對照組的嗜酸性粒細胞比例從0.25%±0.17%升高到4.8%±1.4%(p=0.018)，說明變態反應原可誘導嗜酸性粒細胞遷移到呼吸道內。對變態反應原的肺功能反應30鹽水處理后給予動物變態反應原可誘導明顯的早期反應，l:100稀釋的塵螨可使順應性平均下降30%，肺阻力增加50%。這些數據說明本試驗的動物接觸相關抗原后可產生呼吸道炎癥反應，肺功能發生改變。(B)DHEA-S對肺功能的影響塵螨誘導的早期反應對呼吸道阻塞的效應通過測定變態反應原激發后動力學順應性的變化來確定。變態反應原激發后15分鐘監測變態反應的短尾猴，測定值對時間作圖。動力學順應性的變化用與變態反應原激發前所記錄的動物起始數值相比順應性變化的百分率來表示。用曲線下面積(AUC)來計算變態反應原和/或治療所出現的變化，AUC單位定義為變化百分數X分鐘。與鹽水相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道順應性下降的幅度減少87%。鹽水對照組的總AUC為-394±127，而DHEA-S治療組為-49±116，p=0.035。見圖4.3.1.1;4.3.1.2。載體治療動物與DHEA-S治療動物總AUC的差異用斯氏配對t_檢驗來確定是否有統計學意義，結果P=0.035。同樣，與鹽水相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道阻力增加的幅度減少90%。鹽水治療組呼吸道阻力的AUC明顯大于DHEA-S治療組(564±266對54±90單位)(p=0.045)。(C)DHEA-S對炎癥反應的影響[OH4]BALF細胞計數變態反應原激發后48小時DHEA-S可使遷移到BALF內的白細胞總數減少。見圖4.3.1.3。鹽水治療組的白細胞數從31.4XlOVml升高到54.9X104/ml，而DHEA-S治療組白細胞數從34.5XlOVml升高到39.4X104/ml。變態反應原激發后鹽水治療組嗜酸性粒細胞百分率升高，而DHEA-S治療組的嗜酸性粒細胞數在變態反應原激發前后沒有明顯變化。見圖4.3.1.3。與鹽水治療(4.3±1.7X10Vml)相比，DHEA-S治療(1.6±0.8X104/ml)可使變態反應原激發后的嗜酸性粒細胞數(細胞/ml)的增加降低約64%，但是二者的差異沒有統計學意義。變態反應原激發后，鹽水對照組BALF內的中性粒細胞明顯升高，p=0.037。DHEA-S治療可使中性粒細胞內流量達到與變態反應原激發前無明顯差別的水平。見圖4.3.1.3。鹽水對照組中性粒細胞的絕對值(細胞/ml)從22.0±10.3X104/ml，而DHEA-S治療組中性粒細胞的絕對值僅升高到9.7±2.2X104/ml。結論本試驗的結果說明DHEA-S可使變態反應性短尾猴在吸入變態反應原后炎癥反應減輕。嗜酸性粒細胞炎癥反應和中性粒細胞內流量受到抑制。同時證明了對變態反應原的早期反應也受到抑制。這些結果與變態反應性兔模型所得到的數據一致。實施例25:DHEA-S對變態反應原誘導的呼吸道阻塞和肺炎反應的影響本試驗以塵螨致敏的兔為模型確定7天的DHEA-S治療對變態反應原誘導的支氣管高反應(BHR)、早晚期反應和肺炎反應的影響。首先確定基線BHR和炎癥反應。在接下來的時間內用未處理的兔進行變態反應原接種、肺功能檢測和BALF。變態反應原激發后24小時測定組胺敏感性。兔進行試驗3周后從新確定其基線值。在接下來的幾周內，每日l次用氣管內粉末注射器通過支氣管導管將DHEA-S(5mg/天)注射到麻醉的兔體內。在最后一次治療后第8天和第24天用變態反應原激發兔，按照上述方法測定肺功能和BALF。在變態反應原激發后第9天和第24天，給予動物組織胺。由于藥物在使用前未進行粉末化處理因31此到達肺深部的藥物只是給藥劑量的一部分。本試驗包括4只動物，試驗用交叉設計。用DHEA-S處理可使動物的疾病狀態發生變化，具體變化描述在下面的自然段中。在早期和晚期反應期間肺的順應性得以改善。見圖4.3.2.1。與單獨用變態反應原處理相比，EPI-12312治療可使呼吸道順應性降低的幅度減少86%。DHEA-S處理組中變態反應原激發后順應性的變化所對應的曲線下總面積為_20±23，而對照組為-146±29，p=0.036。早期和晚期反應期間肺阻力得以改善。見圖4.3.2.1。與單獨用變態反應原處理相比，EPI-12312治療可使變態反應原激發后的呼吸道阻力升高的幅度減少54X。DHEA-S處理組中變態反應原激發后的肺阻力的變化所對應的曲線下總面積為495士341，而對照組為1069士243，二者沒有達到統計學意義上的差異，因為少數動物出現較大的偏差。另外，塵螨激發后侵潤到BAL液中的細胞出現與DHEA-S相關的溫和變化。最后，變態反應原激發后24小時可觀察到嗜酸性粒細胞的輕微抑制，在激發15分鐘(10.2X104對1.3X104細胞/ml)和6小時(43.8X1()4對32.2Xl()4細胞/ml)時中性粒細胞出現明顯抑制。另夕卜，DHEA-S治療組在變態反應原激發后24小時組胺反應有下降的趨勢。這些結果說明以粉末的形式給予DHEA-S可減輕花粉誘導的炎癥反應和肺功能的下降。(A)基礎變態反應變態反應原誘導的炎癥反應變態反應原氣霧劑給予動物后6小時塵螨可誘導BAL液中的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的比例明顯升高。鹽水對照組的嗜酸性粒細胞比例在塵螨激發6小時后從不到0.2%升高到6%，說明變態反應原可誘導嗜酸性粒細胞遷移到呼吸道內。肺功能腺苷的PC4。在四只動物中的范圍為0.55-4.56mg/ml，平均值為2.5mg/ml。在載體對照組中，塵螨激發后早期反應期間的最大順應性與鹽水相比下降45%，晚期反應期間的最大順應性與鹽水相比下降28%。塵螨激發后在早期反應和晚期反應期間的最大氣道阻力分別增加234%和290%。這些數據證明本試驗的動物對霧化的腺苷是敏感的，接觸相關抗原后可產生呼吸道炎癥反應，肺功能發生改變。(B)DHEA-S對肺功能的影響塵螨對順應性的影響對呼吸道阻塞的影響效果用變態反應原激發后的動力學順應性和肺總阻力的變化來評價。兔接觸變態反應原后6小時開始監測，測定值對時間作圖。動力學順應性的變化用與變態反應原激發前所記錄的動物起始數值相比順應性變化的百分率來表示。用曲線下面積(AUC)來計算變態反應原激發和/或治療所出現的變化，AUC單位定義為變化百分數X小時。與單獨使用變態反應原相比，用DHEA-S治療可使接觸變態反應原后的呼吸道順應性下降的幅度減少86%。單獨給予變態反應原后總AUC是-146單位，而用DHEA-S處理的動物為-20單位。載體和DHEA-S處理動物的總AUC的差異用斯氏配對t-檢驗進行統計學分析，P=0.036。同樣，與單獨使用變態反應原相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道阻力上升的幅度減少54%。單獨給予變態反應原和DHEA-S治療后早期反應期間AUC的差異是有統計學意義的，經配對t檢驗分析后得到p=0.023。用配對t檢驗發現載體組和藥物治療組之間的AUC差異在晚期反應期間是有統計學意義的。32[OWO]塵螨對肺阻力和組胺反應的影響動物接觸塵螨氣霧劑后6小時給予DHEA-S可使呼吸道阻力的變化減弱超過200%。對照組對治療組的總AUC是1069對495。但是，由于有少數動物測得的數據偏差較大，所以沒有達到有統計學意義的程度。DHEA-S治療可改變對組胺高反應的變化趨勢。鹽水處理組的組胺反應比DHEA-S治療組高并且變化更大。(C)DHEA-S對炎癥反應的影響BALF細胞計數DHEA-S處理可使遷移到BAL液中的炎癥細胞數減少。與對照組相比，DHEA-S處理組的動物在變態反應原激發后24小時BALF內的嗜酸性粒細胞數目(2.OX10Vml對3.2X10Vml)和巨噬細胞數目(17.8X10Vml對24.lX10Vml)都減少。塵螨激發后15分鐘中性粒細胞(1.3X10Vml對10.2X10Vml)和巨噬細胞(19.4X104/ml對29.6X104/ml)也都減少。這種減少可以持續到6小時那個時間點，但是這時減少的幅度不很明顯。應該注意的是塵螨激發后24小時這個時間點是DHEA-S治療后48小時。結論盡管早期反應和晚期反應都被顯著抑制，抑制范圍在50%到93%之間，但是只有早期反應有統計學意義。在塵螨激發前給予DHEA-S可明顯改善肺的順應性和肺阻力，對組胺反應有輕微的影響。塵螨激發后炎癥細胞有減少的趨勢，包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞。如果使用微粉化的制劑可能能得到更好的結果，因為微粉化的制劑可確保藥物到達肺的深處。實施例26:DHEA-S對變態反應原誘導的呼吸道阻塞和肺炎反應的影響本試驗以塵螨致敏的兔為模型確定7天的DHEA-S治療對變態反應原誘導的支氣管高反應(BHR)、早晚期反應和肺炎反應的影響。首先確定基線BHR和炎癥反應。在第l到7天，每日一次通過覆蓋在鼻子和嘴上的兒科面罩將DHEA-S(5mg/ml，2ml氣霧劑)或等量的載體給予動物。在最后一次治療后第8天和第24天使兔接觸變態反應原，測定肺功能和BALF。在變態反應原激發后第9天和第24天，給予動物組織胺，取出動物肺進行組織學分析。本試驗包括5只動物，試驗用交叉設計。兩次研究之間間隔3周，肺臟僅在第二次研究期間被取出。用DHEA-S處理可使動物的疾病狀態發生變化，具體變化描述在下面的自然段中。在早期和晚期反應期間肺的順應性得以改善。見圖4.3.3.1。與載體處理組相比，DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道順應性降低的幅度減少62X。DHEA-S處理組中變態反應原激發后的順應性的變化所對應的曲線下總面積為+38士27，而對照組為-99±11，p=0.02。DHEA-S還可以使遷移到BAL液中的炎癥細胞數下降68X(圖4.3.3.2)。與載體對照組相比，DHEA-S處理組的動物在變態反應原激發后6小時BALF內的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞分別減少52%、69%和68%，p<0.01。氣道壁的炎癥減輕。見本專利的附圖4.3.3.3到4.3.3.6。獸醫病理學家在不知道如何分組的情況下進行病理學檢測，結果發現DHEA-S治療可減少血管和支氣管上的炎癥細胞數，支氣管相關的淋巴組織過度增生情況和上皮腐爛情況減輕。這些結果說DHEA-S氣霧劑可減輕炎癥反應，降低由于變態反應原激發而導致的肺功能下降。(A)基礎變態反應33變態反應原誘導的炎癥反應變態反應原氣霧劑給予動物后6小時塵螨可誘導BAL液中的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的數目明顯升高。鹽水對照組的嗜酸性粒細胞比例在塵螨激發6小時后從不到0.2%升高到6%，說明變態反應原可誘導嗜酸性粒細胞遷移到呼吸道內。肺功能腺苷的PC4。在5只動物中的范圍為2.0-8.4mg/ml，平均值為4.5mg/ml。在載體對照組中，塵螨激發后早期反應期間的最大順應性與鹽水相比下降32%，晚期反應期間的最大順應性與鹽水相比下降21%。塵螨激發后在早期反應和晚期反應期間的最大氣道阻力分別增加64%和82%。這些數據證明本試驗的動物對霧化的腺苷是敏感的，接觸相關抗原后可產生呼吸道炎癥反應，肺功能發生改變。(B)DHEA-S對肺功能的影響塵螨對順應性的影響對呼吸道阻塞的影響效果用變態反應原激發后的動力學順應性和肺總阻力的變化來評價。兔接觸變態反應原后6小時開始監測，測定值對時間作圖。動力學順應性的變化用與變態反應原激發前所記錄的動物起始數值相比順應性變化的百分率來表示。用曲線下面積(AUC)來計算變態反應原激發和/或治療所出現的變化，AUC單位定義為變化百分數X小時。與載體處理組相比，用DHEA-S治療可使變態反應原激發后的呼吸道順應性下降的幅度減少62%。單獨給予變態反應原后總AUC是-99單位，而用DHEA-S處理的動物為+38單位。載體和DHEA-S處理動物的總AUC的差異用斯氏配對t-檢驗進行統計學分析，p=0.022。同樣，單獨給予載體和DHEA-S治療后晚期反應期間總AUC的差異是有統計學意義的，經配對t檢驗分析后得到p=0.012。用配對t檢驗發現載體組和藥物治療組之間的AUC差異在早期反應期間是有統計學意義的。但是趨勢分析配合多項式模型分析重復測量的結果發現載體對照組和藥物治療組早期反應期間順應性曲線的形狀是不同的，p<0.04。塵螨誘導的肺阻力和組胺反應動物接觸塵螨氣霧劑后6小時給予DHEA-S對呼吸道阻力的變化沒有影響。對照組對治療組的總AUC是315對377。在本試驗中DHEA-S對肺阻力沒有影響。這可能是由于變態反應性兔模型的特殊性，該模型的設計用于研究順應性或交叉設計。需要指出的是目前所用的類固醇藥物在相同的情況下用于治療哮喘或C0PD時可能也無法降低變態反應原誘導的肺阻力的增加。同樣，DHEA-S治療也不能改善對組胺的高反應。對照組動物和DHEA-S處理組動物的PC5。分別為0.84mg/ml和0.86mg/ml。應當指出的是組胺反應的測定是在DHEA-S治療后48小時進行的。(C)DHEA-S對炎癥反應的影響BALF細胞計數DHEA-S處理可使遷移到BAL液中的炎癥細胞數減少。與對照組相比，DHEA-S處理組的動物在變態反應原激發后6小時BALF內的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞數目都減少，通過ANOVA和Fisher檢驗LSD得到p<0.01。塵螨激發后6小時從載體對照組和藥物處理組動物得到的BAL液含有嗜酸性粒細胞分別為8XlOVml和4X104/ml，中性粒細胞分別為94XlOVml和29X104/ml，巨噬細胞分別為37X104/ml和12X104/ml。塵螨激發34后24小時效果沒有明顯變化。應該注意的是塵螨激發后24小時這個時間點是DHEA-S治療后48小時。組織學檢測通過組織學檢測評價對間質性炎癥的效應。獸醫病理學家在不知道分組的情況下分析hemotoxylin和伊紅染色的切片。切片用0到4的分數來評價炎癥反應的情況，0代表沒有發現炎癥反應，4代表嚴重的炎癥反應。DHEA-S處理組動物來源的肺組織切片炎癥反應較輕。DHEA-S處理肺組織切片的所有下列參數得分都低于載體對照組呼吸道和血管上的炎癥細胞，支氣管相關淋巴組織增生和支氣管炎/細支氣管炎。支氣管炎/細支氣管炎包含氣管的剝脫和上皮內炎癥細胞侵潤。與肺泡相關的參數沒有一致的趨勢。DHEA-S對血清和BALDHEA及DHEA-S水平的影響經DHEA-S治療后血清內的DHEA和DHEA-S的濃度沒有明顯變化。DHEA-S治療前血清樣品內的DHEA和DHEA-S濃度分別為0.9ng/ml和4.7yg/dl。經過7天的每日一次的治療后24小時DHEA和DHEA-S的濃度分別為1.lng/ml禾P4.9yg/dl。BAL液體內檢測不到DHEA-S。DHA的濃度可以檢測到，但是與藥物治療的關系不明顯。DHEA-S效應的觀察動物通過面罩進行7天的DHEA-S治療后比載體治療動物更耐受肺功能檢測和組胺激發。有確切的證據表明動物經上述治療后可以更快地恢復正常功能。沒有跡象顯示DHEA-S治療動物在接受組胺和塵螨后會出現鼻充血現象。結論呼吸道阻力和順應性分別是顯示近呼吸道和遠端肺功能的指標。但是兩個參數不是完全獨立的，其測量值受呼吸頻率和潮氣量的影響。因此，早期和晚期反應期間DHEA-S對順應性的改善說明了其主要效應是通過增加遠端肺膨脹的能力來減輕哮喘發作期間的呼吸負擔。實施例27:吸入性DHEA-S、Pulmicort⑧和鹽水對變態反應原誘導的呼吸道阻塞和炎癥反應的影響下面的試驗利用塵螨致敏的兔模型比較了DHEA-S和Pulmicort⑧(普米克吸入懸液)對變態反應原誘導的對組胺的支氣管高反應(BHR)的效果。本試驗包括18只動物，分為3個治療組鹽水治療組、DHEA-S治療組和Pulmicort治療組。動物每天一次，連續5天通過覆蓋在鼻子和嘴上的面罩吸入藥物。治療劑分別為每天10mgDHEA-S(5mg/ml)、每天0.5mgPulmicort(0.5mg/2ml，注這是人用的標準劑量)和鹽水(2ml)。在第4天使動物接觸塵螨，6小時和30小時后檢測呼吸道炎癥的發展情況。塵螨激發后30小時評價組胺敏感性(第5天)，取出肺進行組織學檢測。得到如下結果1-與Pulmicort相比，DHEA-S可使BALF內的細胞數在變態反應原激發后6小時減少62%(圖4.3.4.1)。2-變態反應原激發后6小時DHEA-S就可以使嗜酸性粒細胞數目降低，而Pulmicort在變態反應原激發后24小時使嗜酸性粒細胞數目降低(圖4.3.4.1)。3-與Pulmicort相比，DHEA-S可使BALF內的中性粒細胞數目在變態反應原激發后6小時降低91%(圖4.3.4.1)。4-與Pulmicort相比，在變態反應原激發后6小時DHEA-S可使上皮脫落癥狀減輕3554%(圖4.3.4.1)。5-DHEA-S和Pulmicort都可以使組胺反應曲線從未接觸變態反應原時的起始值開始下降(圖4.3.4.2)。6-與鹽水相比，DHEA-S和Pulmicort可以降低輔壁的產生，減輕支氣管壞死、增加單核細胞、巨噬細胞增生，但是只有對輔壁的效應是有統計學意義的。這些結果說明DHEA-S和Pulmicort都可以減輕由變態反應原激發引起的炎癥反應和肺功能的下降。另外，本試驗中變態反應原激發24小時后DHEA-S在降低組胺反應和減輕炎癥的組織學癥狀方面和Pulmicort的效果是相似的，但是在變態反應原激發后6小時其減少炎癥細胞，特別是中性粒細胞的效應要比Pulmicort好。DHEA-S和Pulmicort所影響的細胞類型以及反應的過程不同說明這兩種藥物具有不同的作用機制。(A)基礎變態反應變態反應原誘導的炎癥反應分析全部數據(即所有組的數據)發現動物變態反應原激發后6小時和24小時嗜酸性粒細胞數明顯升高(P=0.046和0.001)。嗜酸性粒細胞的比例也從塵螨激發前的低于0.1%升高到塵螨激發后的3%，說明變態反應原可誘導嗜酸性粒細胞遷移到呼吸道內。肺功能從鹽水對照組的組胺劑量-反應曲線上可以看出塵螨激發后肺阻力曲線向上彎曲(圖4.3.4.2)。這說明塵螨激發可使這些動物的支氣管高反應增強。這些數據證明了本試驗的動物接觸相關抗原后可產生呼吸道炎癥反應，肺功能發生改變。(B)DHEA-S和Pulmicort對炎癥反應的影響變應原誘導的炎癥變態反應原激發后6小時，鹽水對照組和Pulmicort處理組的動物BALF內細胞總數與變態反應原激發前的數值相比都有明顯升高，而DHEA-S處理組的動物未出現這種情況。見圖4.3.4.1。變態反應原激發后6小時，DHEA-S處理組的動物BALF內嗜酸性粒細胞數比鹽水對照組和Pulmicort處理組低。見圖4.3.4.1。但是，由于鹽水對照組的數據變異性較大，并且樣本數目較少，因此這種差異在統計學上沒有意義。塵螨激發后24小時，鹽水對照組和DHEA-S處理組的動物BALF內嗜酸性粒細胞數與塵螨激發前相比都明顯升高。DHEA-S處理的動物在變態反應原激發后6小時和24小時其BALF內的中性粒細胞都沒有出現變態反應原誘導的升高，與單獨接觸變態反應原的動物(鹽水對照組)明顯相反。與鹽水對照組不同的是，Pulmicort處理的動物在變態反應原激發后24小時灌洗劑中的嗜酸性粒細胞數也沒有明顯增加(塵螨激發前的數值為0.01±0.01X104嗜酸性粒細胞/ml，Pulmicort處理組和鹽水對照組在塵螨激發后24小時的數值分別為0.7±0.3X104和1.5±0.7嗜酸性粒細胞/ml)。另外，Pulmicort處理組在塵螨激發后6小時其中性粒細胞的數量與鹽水對照組和DHEA-S處理組相比明顯增加，p<0.05。這些數據和以前的結果顯示在圖4.3.4.1中。組織學分析肺切片的組織學分析結果表明各組動物的肺組織都有中度的炎癥反應。各組的單核細胞巨噬細胞增生、炎癥細胞侵潤的呼吸道和血管、肺炎、支氣管相關的淋巴組織增生、中隔水腫、出血、肺泡水腫及支氣管炎/細支氣管炎癥狀沒有明顯區別，雖然Pulmicort處36理組和DHEA-S處理組的單核細胞巨噬細胞增生癥狀似乎稍重，支氣管炎癥狀稍輕。鹽水對照組的輔壁明顯增高，說明炎癥細胞大量粘附于內皮上，產生組織侵潤。(c)DHEA-S和Pulmicort對肺功能的影響通過對低劑量組胺(最高到0.625mg/ml)的阻力反應的分析發現Pulmicort或DHEA-S處理的動物反應性比鹽水處理組的動物低。如圖4.3.4.2所示，鹽水對照組的組胺劑量-反應曲線上可以看出塵螨激發后阻力曲線向上彎曲。曲線下面積增加17.42，這意味著動物在變態反應原激發后變得對組胺更敏感。DHEA-S處理組和Pulmicort處理組的組胺-反應曲線向下彎曲。二者的曲線下面積的變化分別是-4.52和-6.70。這說明用DHEA-S或Pulmicort處理的動物在變態反應原激發后對組胺的敏感性降低。結論這些數據與上述DHEA-S可抑制變態反應原誘導的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞炎癥反應的結果一致。DHEA-S所產生的效應與Pulmicort所產生的效應是不同的。與Pulmicort不同的是DHEA-S可引起中性粒細胞炎癥反應的明顯減輕。另外，與Pulmicort相比，DHEA-S的抗炎效應在較早的時間點是最大的。DHEA-S和Pulmicort在塵螨激發后24小時對支氣管高反應的效應是一樣的。這些結果說明DHEA-S不僅具有糖皮質激素類固醇的標準特性(如抑制變態反應原誘導的嗜酸性粒細胞增多的能力)，還具有一些糖皮質激素類固醇所沒有的特性。特別是DHEA-S具有抑制嗜酸性粒細胞炎癥反應的能力，這個獨特的性質使DHEA-S與糖皮質激素相比在治療哮喘和COPD時效果更好。實施例28:DHEA-S對支氣管高反應和炎癥反應的影響本試驗利用豚草致敏的小鼠模型證明在小鼠接觸乙酰甲膽堿后DHEA-S降低支氣管高反應的能力。將小鼠分為兩組，在0、4和ll天時分別用豚草變態反應原(美洲豚草)致敏，兩只通過腹膜內注射，一只通過鼻內給藥。第三組小鼠給予鹽水作為非變應性對照組。在接下來的兩天里，治療組動物用整體體積描記器系統(BuxcoElectronics，Inc.，Sharon,CT)和DeVilbiss超聲霧化器給予DHEA-S氣霧劑(5mg/ml懸液，溶于鹽水中，2ml氣霧劑)。最后一次給藥后24小時，給予小鼠更高濃度的乙酰甲膽堿以確定支氣管高反應，然后灌洗呼吸系統以確定BAL液內的細胞群的相對變化。DHEA-S處理可使動物的疾病狀態發生如下變化(1)在乙酰甲膽堿激發前2天給予DHEA-S可使支氣管高反應顯著減弱。DHEA-S處理后乙酰甲膽堿反應曲線的曲線下面積減少46%。(2)在乙酰甲膽堿激發前24小時給予DHEA-S可使中性粒細胞顯著降低(DHEA-S處理組和單獨豚草組的數值分別為3.2%和13.8%)，細胞群的組成從變態反應狀態向未接觸變態反應原的小鼠所具有的狀態轉化。(A)DHEA-S對肺功能的影響非變應性鹽水對照組小鼠接觸乙酰甲膽堿后暫停增加(enhancedpause)(Penh-呼吸道阻塞指數)的變化最小，反應曲線的曲線下面積為2646.8。在所試驗的乙酰甲膽堿劑量范圍內，只給予豚草的動物Penh值的增加與劑量相關，平均曲線下面積為7488.8。這說明致敏過程可使支氣管高反應程度增加。接觸乙酰甲膽堿前2天給予DHEA-S治療可使支氣管高反應程度明顯降低，平均曲線下面積為4038.0。這些結果顯示在圖4.3.5.1中。37(B)DHEA-S對炎癥反應的影響在乙酰甲膽堿激發后非變應性鹽水對照組和變態反應性豚草組動物的細胞群組成差異明顯。與鹽水對照組相比，豚草致敏可導致嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞的比例顯著增高(P<0.05)。在接種前24小時用DHEA-S治療變態反應小鼠可使細胞群的組成從變態反應模式向非變態反應小鼠所具有的模式轉化。與單獨用豚草致敏的小鼠相比，DHEA-S治療組的小鼠嗜酸性粒細胞的比例也明顯減少(3.2%對13.8%，p<0.05)。這些結果顯示在圖4.3.5.2中。結論本試驗的數據表明DHEA-S治療可使豚草致敏的小鼠對乙酰甲膽堿的支氣管高反應程度降低。BAL內的炎癥細胞比例，尤其是嗜酸性粒細胞和中性粒細胞比例在接觸乙酰甲膽堿后馬上降低，p〈0.05。實施例29:DHEA-S無毒性效應已經用初步的試驗評價了吸入性DHEA-S氣霧劑產生急性毒性的可能性。通過吸入的方法給予DHEA-S即使達到最大劑量時在大鼠或狗體內也不會產生任何呼吸道副作用，這種最大劑量是指基于溶解度和暴露時間決定的最大給藥劑量。兩種動物都沒有達到最大耐受劑量。其他現象在性質上是輕微的，在后面的報告中有詳細描述。因此，水溶液的氣霧化是可行的，但是由于無法達到足夠的安全性來支持臨床試驗，所以還沒有實際用于臨床。上述實施例只是用于說明本發明，而不是意味著對本發明作出限制。本發明是由下列權利要求以及其中所包含的等效權利要求來定義的。38權利要求第一活性劑與第二活性劑的組合用于制造治療呼吸道疾病的藥物的用途，所述第一活性劑包含硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)和/或其藥用或獸用鹽，所述第二活性劑包含抗毒蕈堿藥物和/或其藥用或獸用鹽，所述第一和第二活性劑各自包括所含顆粒約0.05-10微米的可吸入制劑。2.如權利要求1所述的用途，所述制劑是氣霧劑或噴霧劑，包含液體或粉末顆粒。3.如權利要求1或2所述的用途，所述制劑各自包含約0.1-5微米的顆粒。4.如權利要求1或2所述的用途，所述制劑各自包含約1-5微米的顆粒。5.如權利要求1或2所述的用途，所述抗毒蕈堿藥物包含異丙托溴銨。6.如權利要求1或2所述的用途，所述抗毒蕈堿藥物包含噻托溴銨。7.如權利要求l所述的用途，所述呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，囊性纖維化(CF)，哮喘，dispnea，肺氣腫，哮鳴，肺動脈高壓，肺纖維化，呼吸道超敏，腺苷或腺苷受體水平升高，腺苷超敏，傳染性疾病，肺支氣管阻塞，呼吸道炎癥或變態反應，肺表面活性物質耗竭，慢性支氣管炎，支氣管阻塞，呼吸困難，肺氣道阻塞或梗阻，用于心功能的腺苷測試，肺血管收縮，呼吸障礙，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，給予升高腺苷或腺苷水平的藥物，嬰兒呼吸窘迫綜合征(嬰兒RDS)，疼痛，變應性鼻炎，癌癥或慢性支氣管炎的癥狀。8.如權利要求1所述的用途，所述第一和第二活性劑按照預防或治療有效量同時、先后或分別給予需要治療的個體。9.如權利要求1所述的用途，所述第一活性劑按照約0.05-2000mg/kg體重/天給予所述個體。10.如權利要求1所述的用途，所述第一活性劑按照約l-500mg/kg體重/天給予所述個體。11.如權利要求1所述的用途，所述第一活性劑按照約2-100mg/kg體重/天給予所述個體。12.—種試劑盒，包含給藥裝置、第一活性劑和第二活性劑，所述第一活性劑包含硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)和/或其藥用或獸用鹽，所述第二活性劑包含抗毒蕈堿藥物和/或其藥用或獸用鹽，所述第一和第二活性劑各自包括所含顆粒約0.05-10微米的可吸入制劑。13.如權利要求12所述的試劑盒，所述給藥裝置包括氣霧或噴霧發生器。14.如權利要求13所述的試劑盒，所述氣霧發生器包括吸入器。15.如權利要求14所述的試劑盒，所述吸入器可釋放預定量的單份制劑。16.如權利要求14所述的試劑盒，所述吸入器包括噴霧器或吹入器。17.如權利要求12所述的試劑盒，所述給藥裝置包括壓縮吸入器，所述制劑包括水或非水溶液、懸液、或水包油或油包水的乳劑。全文摘要本發明涉及一種藥用或獸用組合物，該組合物包含非糖皮質激素類固醇和/或其鹽，以及抗毒蕈堿(抗膽堿能)藥物和/或其藥用或獸用鹽。該組合物以各種制劑以及試劑盒的形式提供。本發明的產物可用于預防和治療各種呼吸道疾病、肺病及惡性腫瘤。文檔編號A61P11/02GK101700247SQ200910207968公開日2010年5月5日申請日期2003年6月12日優先權日2002年6月12日發明者C·B·羅賓森,J·W·奈斯申請人:埃匹吉尼斯醫藥有限公司