專利名稱：：磷酸哌嗪寶塔糖組合物及其錠劑的制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種磷酸哌嗪寶塔糖組合物及其錠劑的制備方法。
背景技術：
：磷酸哌嗪寶塔糖是一種清除兒童體內蛔蟲和蟯蟲的驅腸蟲藥。磷酸哌嗪具有麻痹蛔蟲的作用，使蛔蟲不能附著在宿主腸壁，隨腸蠕動而排出。該藥物的包括的主要成份為磷酸哌嗪，并以蔗糖、色素、明膠和香精為輔料。國內目前尚無廠家能生產錠劑成型的設備，設備的零配件也無法正常供應。磷酸哌嗪寶塔糖錠劑常用的生產工藝為原輔料混合制軟材一錠劑成型一低溫定型一高溫烘干一包裝，在生產過程中，該工藝的整個流程需要5天，其中高溫烘干需72小時，在長時間的高溫烘干過程中，由于已定型錠劑中的水分含量不一致，進而導致烘干之后粒重差異顯著，又由于整個工藝流程的操作時間較長，導致微生物限度指標難以控制。目前，國內磷酸哌嗪片生產廠家較多，產品質量參差不齊，總的來說，磷酸哌嗪片生產工藝簡單，溶出快，生物利用度高，攜帶、運輸、服用較為方便，但因其一般均為白色糖衣片，其外觀和色彩很難提高兒童對藥物的興趣和依從性，具有一定的局限性。另外，目前市售的大多數磷酸哌嗪寶塔糖均采用磷酸哌嗪與賦形劑等不經制粒，而是在加入熔化的糖錠劑之前僅加以混合，得到較差的流動性的藥物，含量差異顯著，且顆粒在加工過程中容易破碎，極易粘附于加工機械金屬表面。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種磷酸哌嗪寶塔糖組合物。本發明的另一個目的在于提供一種磷酸哌嗪寶塔糖錠劑的制備方法，使得制得的錠劑粒重差異顯著下降，縮短工藝時間，更有利于控制微生物限度指標。本發明所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物，磷酸哌嗪寶塔糖組合物包括下列重量份的組分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15%，w/w明膠水溶液、3.5-10.5份潤滑劑、0.05-0.5份著色劑和0.75-1.6y1矯味劑。潤滑劑選自于滑石粉，十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、高熔點蠟、玉米淀粉、月桂醇硫酸鎂、月桂醇硫酸鈉和聚乙二醇(如PEG400和PEG600)之一或其組合。高熔點蠟可適用于熱熔膠粘劑、涂料、陶瓷、口香糖膠基、蠟燭、塑料和化妝品等領域。其熔點一般高于65t:(如中國專利申請95110282.6)，熔點高于9(TC更為常用。本發明中，優先選擇硬脂酸鎂為潤滑劑。為了使磷酸哌嗪寶塔糖錠劑具有適合的口感和顏色，還可以在本發明的組合物中加入適量的著色劑(如檸檬黃色素)和矯味劑(如食用香精)著色劑在本發明中是為制成的制劑提供顏色，吸引兒童對食用的興趣。可選用的著色劑，但不僅限于，如13_胡蘿卜素、焦糖色素、氧化鐵、紫甘薯紅色素、梔子黃色素、紫蘇紅色素、甘藍紅色素、梔子藍色素和姜黃色素等。本領域普通技術人員可以參考制劑學領域的教科書以及適用人群的偏好選擇合適的著色劑。著色劑的具體種類不作為限定本發明。矯味劑在本發明中是以改善或屏蔽磷酸哌嗪口服時產生的苦味，使兒童難以覺察藥物對味覺所產生強烈剌激作用而使用的藥用輔料。可選用的矯味劑，但不僅限于，如食用香精、乳糖、蔗糖、葡萄糖低聚物、糖精鈉、山梨醇、甘草甜素、甜菊素、甜蜜素和阿斯巴甜等。本領域普通技術人員可以參考制劑學領域的教科書選擇合適的矯味劑。矯味劑的具體種類不作為限定本發明。另一種本發明所述的磷酸哌嗪寶塔糖錠劑組合物，每單位制劑包括200mg磷酸哌嗪、1000mg蔗糖、125mg15%(w/w)明膠水溶液、8.5mg硬脂酸鎂、0.2mg擰檬黃色素和1.25iU食用香精。本發明將活性藥物成分與非活性藥物成分如賦形劑等直接混合均勻再制成錠劑，制造過程中，由于加入了賦形劑等非活性藥物成分，能克服藥物口感欠佳的缺點。本領域技術人員可以通過目前常用的錠劑生產方法生產本發明所述磷酸哌嗪寶塔糖錠劑組合物；或通過對現有生產工藝條件的選擇或改進，實現對本發明所述磷酸哌嗪寶塔糖錠劑的優化生產。為了實現錠劑生產工藝更簡化，制得的產品批次質量更穩定、更可控，一種本發明所述磷酸哌嗪寶塔糖錠劑的制備方法，其工藝選擇如下步驟1.將磷酸哌嗪和蔗糖過篩混合均勻后，再與15%(w/w)明膠水溶液、檸檬黃色素和食用香精混合均勻；2.制軟材；3.14目篩制粒；4.55。C士2。C干燥24小時;5.14目篩整粒后，外加硬脂酸鎂混合均勻，錠劑成型。干燥過程一般在24小時即可完成，由于不同的生產者使用本方法制備磷酸哌嗪寶塔糖錠劑所用設備的規格略有差異，其干燥時間或略有差異，小于24小時或大于24小時。本工藝優先選擇如下步驟先將150-250份磷酸哌嗪和500-2000份蔗糖過篩混合均勻后，與85-125份15%，w/w明膠水溶液、0.05-0.5份著色劑和0.75-1.6y1矯味劑均勻混合；再制軟材；然后用14目篩制粒；接著置于55t:干燥；最后將整粒過14目篩后，外加3.5-10.5份硬脂酸鎂混合均勻，錠劑成型。經上述步驟制得的顆粒結實，在轉運中足以避免損壞，在加工過程中顯示出滿意的流動性，且不黏附在任何加工機械的金屬表面上。本發明中，制軟材采用錠劑制備過程中常用的工藝和條件。為了實現對工藝條件的優化一個具備制劑學知識的普通技術人員，通過參考教科書或以現有工藝為依據進行有限次實驗，再結合取樣檢測就能確定適合的生產工藝。本發明技術方案實現的有益效果本發明對現有的磷酸哌嗪寶塔糖組成進行了改進，增加了潤滑劑硬脂酸鎂。相比較其它潤滑劑，如滑石粉，十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、高熔點蠟、玉米淀粉、月桂醇硫酸鎂、月桂醇硫酸鈉和聚乙二醇等，硬脂酸鎂具有良好的流動性和附著性，且不與主藥發生作用；還更易與藥物顆粒均勻混合；制得的成型錠劑的外觀更光滑美觀。此外，硬脂酸鎂在錠劑成型過程中，還能顯著減少顆粒與沖模之間的摩擦力，使粒型更均勻、更規整。本發明采用原輔料混合一制軟材一制粒一干燥一錠劑成型的錠劑生產工藝，不僅使得制藥的整個生產周期縮短為3天，比現有工藝減少48小時，還有效解決了所得錠劑粒重差異顯著的問題，微生物限度指標也更易控制。經過6個月加速試驗驗證，制得的錠劑顆粒在錠劑性狀、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三項指標均保持穩定。具體實施例方式以下詳細描述本發明的技術方案。本發明所用的試劑若未明確指明，則均購自西格瑪_奧德里奇(Sigma-Aldrich)。實施例1將200g磷酸哌嗪與1000g蔗糖過100目篩后混合均勻，再加入0.2g檸檬黃色素、1.25ml食用香精和125gl5%(w/v)明膠水溶液，并混合均勻。混合均勻的物料中制成適宜軟材后，用14目篩制粒，在55t:干燥。將干燥后的整粒過14目篩，再外加8.5g硬脂酸鎂混合均勻，制成iooo粒磷酸哌嗪寶塔糖錠劑。實施例2使用相同的投料比，本發明制備工藝和目前所用工藝制備的磷酸哌嗪寶塔糖錠劑在生產周期、粒重差異和微生物限度的比較。粒重差異測定標準根據化藥部頒標準(E2-147)，取兩種工藝生產的20粒錠劑，精密稱定(保留小數點后四位)，求得平均粒重，再分別稱定每粒的重量，每粒重量與平均粒重比較，超出重量差異限度±10%的不得多于2粒，并不得超過限度的1倍。微生物指標微生物指標測定根據《中國藥典2005版》附錄VI中J微生物限度檢查法制定。其中規定，細菌數不得大于1000個/克、霉菌和酵母菌數不得大于100個/克、大腸埃希菌不得檢出。目前所用工藝的生產總體時間為5天，其中高溫烘干需72小時。本發明采用原輔料混合一制軟材一制粒一干燥一錠劑成型的錠劑生產工藝，使得制藥的整個生產周期縮短為3天，比現有工藝減少48小時。表1兩種方法不同批次粒重差異測定結果的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1的數據可見，目前工藝生產的錠劑的粒重差異較大，批次之間波動較大不易控制。本發明生產的錠劑的粒重差異較大，批次之間穩定性高，更易于生產和質控。表2兩種方法不同批次微生物限度測定結果的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2的數據可見，目前工藝生產的錠劑的細菌數和霉菌和酵母菌總數均大量超標，大腸桿菌亦有檢出，而且批次之間波動較大不易控制。本發明生產的錠劑的細菌數和霉菌和酵母菌總數均遠低于藥典規定的標準，各批次均沒有檢出大腸桿菌，生產重現性高，更易于生產和質控。實施例3采用本發明所用的制備方法，對各批次制得的磷酸哌嗪寶塔糖錠劑進行穩定性考察。取070516、070517、070518各批次磷酸哌嗪寶塔糖錠劑各10000粒，分別置于40°C±2°〇、相對濕度75%±5%條件下進行6個月的加速試驗，并分別于第0、1、2、3、6個月時取樣進行錠劑性狀、微生物限度和磷酸哌嗪含量進行測定，每次取樣100個。錠劑性狀判斷方法磷酸哌嗪寶塔糖錠劑應為彩色塔形糖錠。凡出現表面潮解、溶化；嚴重粘連或變色、發霉、裂開、糖衣剝脫、粗糙變形等情況即判定不合格。微生物限度根據《中國藥典2005版》附錄VI中J微生物限度檢查法制定。其中規定，細菌數不得大于1000個/克、霉菌和酵母菌數不得大于100個/克、大腸埃希菌不得檢出。磷酸哌嗪含量測定根據衛生部藥品標準(二部)第二冊，具體如下取本品10粒，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于磷酸哌嗪O.2g)，置50ml燒杯中，加硝酸液(0.2mol/L)20ml，加熱使溶解，移入100ml量瓶中，燒杯用硝酸液(0.2mol/L)分次洗滌，洗液并入量瓶中，在溫熱情況下，滴加硝酸鉍溶液(取硝酸鉍48.5g，加硝酸28ml，溫熱使溶解，加水使成1000ml，濾過)30ml，不斷振搖，放冷，以硝酸液(0.2mol/L)稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液25ml，置150ml錐形瓶中，加水20ml和二甲酚橙指示液3滴，用乙二胺四醋酸二鈉液(0.05mol/L)滴定至顯黃色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每lml的乙二胺四醋酸二鈉液(0.05mol/L)相當于10.llmg的C4H10N2H3P04H20。各項測定的結果見表3。從表中可見，本發明工藝生產的錠劑在錠劑性狀、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三項指標均保持穩定。表3加速試驗中各項測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求一種磷酸哌嗪寶塔糖組合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物包括下列重量份的組分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15％，w/w明膠水溶液、3.5-10.5份潤滑劑。2.根據權利要求1所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物還包括0.05-0.5份著色劑和0.75-1.6y1矯味劑。3.根據權利要求1或2任一所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物，其特征在于所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物制成錠劑、片劑、口服液、滴劑或膠囊劑。4.根據權利要求3所述的磷酸哌嗪寶塔組合物糖錠劑的制備方法，其特征在于先將磷酸哌嗪和蔗糖過篩混合均勻后，與15%，w/w明膠水溶液、著色劑和矯味劑均勻混合；再制軟材；然后用14目篩制粒；接著置于55t:干燥；最后將整粒過14目篩后，外加硬脂酸鎂混合均勻，錠劑成型。5.根據權利要求4所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物錠劑的制備方法，其特征在于先將150-250份磷酸哌嗪和500-2000份蔗糖過篩混合均勻后，與85-125份15%，w/w明膠水溶液、0.05-0.5份著色劑和0.75-1.6iU矯味劑均勻混合；再制軟材；然后用14目篩制粒；接著置于55t:干燥；最后將整粒過14目篩后，外加3.5-10.5份硬脂酸鎂混合均勻，錠劑成型。6.根據權利要求5所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物錠劑的制備方法，其特征在于所述的著色劑為檸檬黃色素。7.根據權利要求5所述的磷酸哌嗪寶塔糖錠劑組合物錠劑的制備方法，其特征在于所述的矯味劑為食用香精。8.根據權利要求5所述的磷酸哌嗪寶塔糖錠劑組合物錠劑的制備方法，其特征在于所述干燥的時間為24小時。全文摘要一種磷酸哌嗪寶塔糖組合物，所述的磷酸哌嗪寶塔糖組合物包括下列重量份的組分150-250份磷酸哌嗪、500-2000份蔗糖、85-125份15％，w/w明膠水溶液和3.5-10.5份潤滑劑。該組合物采用原輔料混合→制軟材→制粒→干燥→錠劑成型的錠劑生產工藝，不僅使得制藥的整個生產周期縮短為3天，比現有工藝減少48小時，還有效解決了所得錠劑粒重差異顯著的問題，微生物限度指標也更易控制。經過6個月加速試驗驗證，本發明制得錠劑在錠劑性狀、微生物限度和磷酸哌嗪含量等三項指標均保持穩定。文檔編號A61K9/20GK101716177SQ20091019993公開日2010年6月2日申請日期2009年12月4日優先權日2009年12月4日發明者唐俊,張杰,張楠,王黨國,葛海濤申請人:江蘇黃河藥業股份有限公司