專利名稱：5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物在制備igf1r功能調節藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域。具體地說，本發明涉及5-取代-2，4-噻 唑烷二酮類化合物在制備治療癌癥相關疾病的藥物中應用，該類化合物具有較強的抑制胰 島素樣生長因子1受體蛋白質的胞內酪氨酸激酶活性，具有潛在的治療腫瘤或癌癥疾病的 用途。
背景技術：
癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑疾。全球每年患癌癥的人有900萬，死于癌癥 的患者為600萬，我國癌癥年發病人數在120萬左右，每年死于癌癥的人數高達90萬以上， 待治療患者超過150萬。攻克癌癥難關是醫藥工作者的重大任務。人們長時間以來所研究和應用的藥物都是將癌細胞作為藥物的作用靶，因此細胞 毒性藥物一直是治療癌癥的主要藥物，但是始終不能解決的是此種抗癌藥物的毒副作用問 題。隨著生物技術的提高，以及組合化學、高通量篩選等學科的發展，抗癌藥物的尋找逐漸 進入到針對特定蛋白的階段，其中，蛋白酪氨酸激酶在癌細胞增殖中的重要作用使它成為 極具吸引力的癌癥治療靶標。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在腫瘤發生過程中起到十分重要的作 用，已經知道有一半以上的原癌基因表達具備PTK活性的蛋白。蛋白酪氨酸激酶的作用是 將ATP的磷酸基轉移到功能蛋白特定酪氨酸殘基上，而此酪氨酸磷酸化過程能調控細胞的 生長、增殖和分化等過程。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)系統在腫瘤的形成和發 展中有重要作用，IGF系統包括胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子受體、胰島素樣生長 因子結合蛋白及其水解酶，其中以胰島素樣生長因子I型受體(IGFlR)最為重要，該受體介 導IGF的主要生理功能。IGFlR是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白，與其配體結合后可以促進細胞 增殖，抑制細胞凋亡作用。近年來的研究表明，IGFlR在許多惡性腫瘤(如乳腺癌、肝細胞 癌、結直腸癌等)組織中都有表達上調，且與腫瘤細胞的惡性轉化、浸潤、轉移等關系密切。 IGFlR含有一個706個氨基酸的α亞基和一個擬6個氨基酸的β亞基，α和β亞基通過 二硫鍵形成α-β半受體，兩個α-β半受體再通過二硫鍵鏈接形成成熟的β-α-α-β 四聚體。α亞基位于細胞外，有一個半胱氨酸富集區域，可與IGFl特異性結合，而β亞基 則跨膜分布，有胞膜外區域、跨膜區域和含有酪氨酸激酶活性的胞內區域。酪氨酸激酶催化 亞單位和激酶作用的靶位點位于β亞單位的胞漿部分。IGFlR在細胞內介導眾多信號傳導通路。IGFlR與其配體(胰島素生長因子I和胰 島素生長因子II)結合后主要啟動2條信號轉導途徑①磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt 途徑；②絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。主要過程為=IGFlRa亞基與其配體結合后，引 起受體分子的兩個α，β亞基之間別構效應，使β亞基C末端的酪氨酸堿基迅速自身磷酸 化，從而激活IGFlR的酪氨酸激酶的活性，然后迅速將信號傳遞給細胞內的各種底物，引起 胰島素受體底物1 (IRSl)的多位點磷酸化，進而形成IRS1、GRB2和鳥氨酸交換因子(或稱ras激活因子，SOs)的復合物，^Sl-GRB2-S0s可導致GTP結合蛋白ras激活，激活的ras 進一步磷酸化和激活MAP激酶/ERK，ERK再把信號傳遞到細胞核內，啟動有絲分裂過程。同 時磷酸化的^Sl可激活PIP3激酶，啟動PIP3介導的途徑，傳遞細胞生長信號。另外有文 獻報道(Nat. Rev. Drug Discovery 2005，4，988-1004) IGFlR β亞基自磷酸化后也可直接與 磷脂酰-3，4，5-三磷酸(P ΙΡ3)激酶的Ρ85亞基結合，激活其活性。IGFlR與其配體結合后可促進細胞有絲分裂和抗凋亡作用，它雖不是細胞在正常 條件中生長所必需的，但是在細胞不附壁的條件下或者在腫瘤移植人體內生長中則起著必 不可少的作用。研究表明(J.Med. Chem.，2009，52，4981-5004) IGFlR與許多惡性腫瘤的轉 化、增殖、轉移和放射抗拒性密切相關。這使IGFlR成為一個極具吸引力的腫瘤靶向治療的 靶點。關于IGFlR的小分子抑制劑的研究，國外已有報道(J. Med. Chem.，2009，52， 4981-5004)苯并咪唑吡啶類、異喹啉二酮類和吡咯并嘧啶類等多種母核的化合物具有抑制 IGFlR酪氨酸激酶活性的作用。但是這些化合物大多由藥物化學家根據經驗設計。本發明 中，我們采用計算機輔助藥物設計中的虛擬篩選方法，針對specs商業化學品數據庫中的 23萬個分子結構進行篩選，購買并測試對IGFlR的抑制活性，最終發現本發明提供的一類 5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物具有良好的抑制IGFlR激酶區催化作用的活性。噻唑 烷二酮類化合物已經廣泛的見諸文獻和專利報道(Current Opinion inlnvestigational Drugs, 2003,4,406-411)具有很強的抑制過氧化物酶體增殖體受體Y (PPARy)活性的作 用，其代表性藥物羅格列酮已經上市用作治療II型糖尿病的一線藥物。我們發現的新型 5-取代_2，4-噻唑烷二酮類化合物具有抑制IGFlR激酶區催化作用的活性，關于本發明的 化合物在制備癌癥相關疾病的藥物中的用途未曾有過相關報道。因此拓寬了該類化合物的 在臨床上的治療領域。
發明內容
本發明的一個目的是提供具有抑制胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)作用的新型 5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的鹽(結構通式如I所示)在制備癌 癥相關疾病的藥物中的用途。本發明所涉及的化合物可作為胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)的小分子抑制 劑，通過阻斷其催化活性，抑制腫瘤細胞生長、增殖及分化，從而阻斷腫瘤細胞的生命周期。 因此可開發成為新的抗腫瘤藥物。本發明提供了由下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥 學上可接受的鹽
權利要求
1.下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物，其對映異構體、非對映異 構體、外消旋體或藥學上可接受的鹽在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用
2.根據權利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的 鹽在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用途，其中，所述藥學上可接受的鹽 為式(1)的化合物與選自甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬 酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸中的有機酸形成的鹽；與選自天冬氨酸和谷氨酸 中的酸性氨基酸形成酯后再與無機堿形成的鈉、鉀、鈣、鋁或銨鹽；甲胺鹽；乙胺鹽；乙醇胺 鹽；或者與選自賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸中的堿性氨基酸形成酯后再與選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的無機酸形成的鹽。
3.根據權利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的鹽 在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮類化合物具有如下通式(II)所示結構
4.根據權利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的鹽 在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮類化合物具有如下通式(III)所示結構X選自 禾口 S ；波浪線表示雙鍵的Z型和E型幾何異構體；R7、R8, R9, R10及R11可相同或不同，各自獨立地為氫、C1-C6的直鏈或支鏈的飽和或不飽 和烴基、C3-C7的飽和或不飽和環烷烴基、鹵素、氰基、硝基、羥基、羥甲基、羧基、酯基、三氟甲 基、三氟甲氧基、磺酰基、巰基、CfC4烷氧基、CfC4不飽和烴氧基、CfC6羧基烷氧基、C1-C6酯 基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元環烴基或雜環基、芐基、芐氧基、芳香基或 5-7元芳香雜環，或者R7-R11中任意相鄰的兩個基團可連接形成環，該環可被取代并且其可 包含一個或多個雜原子；其中各種基團的定義如權利要求1所述。
5.根據權利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的鹽 在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2，
6.根據權利要求1至5中任意一項所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥 學上可接受的鹽在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的用途，其中，所述5-取 代-2，4-噻唑烷二酮類化合物選自以下化合物1至75中
全文摘要
下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備胰島素樣生長因子1受體功能調節藥物中的應用。本發明的5-取代-2，4-噻唑烷二酮類化合物在抑制胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)激酶活性方面有較好效果，而IGF1R對于腫瘤細胞的增殖，分化起著重要的促進作用，因此，本發明的化合物可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。
文檔編號A61K31/4709GK102078318SQ20091019963
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月27日 優先權日2009年11月27日
發明者丁健, 劉曉峰, 徐玉芳, 李洪林, 童林江, 蔣華良, 謝華 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 華東理工大學