專利名稱：一種穩定的雷沙吉蘭組合物的制作方法
一種穩定的雷沙吉蘭組合物技術領域：
本發明屬藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的雷沙吉蘭組合物，含有有效量的雷 沙吉蘭或其藥物上可接受的鹽和作為穩定劑的抗氧劑，其制劑形式為透皮及粘膜用藥制 劑，如可以為貼片、凝膠、軟膏、乳膏、巴布劑、膜劑、噴霧劑、溶液劑等藥劑學上常用的經皮 及粘膜給藥劑型。該組合物用于治療或預防精神系統疾病。背景技術：
雷沙吉蘭是不可逆的選擇性單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑，可用來治療或是預防帕 金森氏病、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、小兒多動癥、不寧腿綜合征、多發性硬化和脫癮綜合 征。雷沙吉蘭的分子式如下圖所示
由于雷沙吉蘭藥效很強，而且口服給藥時，進食會使血藥峰濃度下降60%，再加上 帕金森病患者行動不便，所以把雷沙吉蘭制成經皮及粘膜施藥可以避開肝臟首過效應，并 使吸收更加平穩。經皮及粘膜給藥的劑型包括貼片、巴布劑、凝膠、軟膏、乳膏、膜劑、噴霧劑和溶液 劑等。這些劑型用于透皮及粘膜給藥，各有特點貼片和巴布劑能較牢固的貼附于皮膚上， 使藥物緩慢持久的釋放吸收，而且用藥方便、不污染衣服。凝膠、軟膏、乳膏、噴霧劑、溶液劑 制備簡便。膜劑一般用于口腔粘膜吸收，吸收較快、較完全，亦可避開肝臟首過效應。在CN101032474中公開了一種用于治療或預防神經系統疾病的雷沙吉蘭透皮藥 物貼片，該貼片包含一個不會和基質成分起化學作用的惰性支持層，一個含有雷沙吉蘭或 其藥物上可接受的鹽的基質層及一個使用前須撕去的保護層，基質層是一個包含有機高分 子聚合物材料和以無機或有機物材料為調節劑的載藥儲庫，該儲存庫包含雷沙吉蘭；基質 中還含有一種或多種促進雷沙吉蘭經皮吸收的物質。其實施例中貼片的pH值保持在堿性 范圍(大于7. 0)，雖然可以獲得良好的透皮滲透效果，但研究發現在高溫穩定性試驗條件 下，藥物穩定性不好，可能不利于長期儲存。在CN200810068850中公開了一種穩定的可控釋釋放的雷沙吉蘭透皮貼片，包括 a有效量的雷沙吉蘭及其藥物上可接受的鹽，b至少一種親水性的聚合物基質，c該貼片的 PH值在不不大于7.0。優選的pH值在不小于3.0到不大于6. 5之間。該貼片雖然能保持 雷沙吉蘭的穩定性和良好的透皮效果，適合長期存放，且對皮膚的刺激性較小，但由于含有較多的親水性的聚合物基質，貼在皮膚上不耐汗，易脫落，若采用與非親水性聚合物組合基 質制備貼片，制備步驟較煩瑣，基質材料選擇較苛刻，生產成本高。因此，尋求一種既穩定， 對基質材料的要求不高，同時保持良好的粘附性，又能保持良好滲透效果的透皮組合物是 有必要的。
發明內容本發明的目的提供了一種穩定的雷沙吉蘭組合物，該組合物在高溫穩定實驗條件 下(60°C，放置10天)，穩定性良好，若為貼片，基質選擇條件不苛刻，易得，且貼用于皮膚上 牢固，不宜脫落。為實現本發明的目的，本發明提供了以下的實施方案。在一具體實施方案中，本發明所說的一種穩定的雷沙吉蘭組合物，含有重量百分 比為0. 1 % 40 %的雷沙吉蘭或其藥物上可接受的鹽和重量百分比為0. 01 % 1 %的抗氧 劑。本發明上述的組合物，所說的雷沙吉蘭藥物上可接受的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽或硫酸鹽。本發明上述的組合物，優選雷沙吉蘭游離堿形式。本發明上述的組合物，所述的抗氧劑選自以下物質中的至少一種生育酚或其酯、 棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、丁基羥甲苯、丁基羥基苯甲醚或沒食子酸丙酯、枸櫞酸或其 鹽；優選櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、丁基羥甲苯、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基沒食子酸丙 酯或它們的任意混合物。本發明上述的組合物，其制劑形式為透皮制劑或粘膜給藥制劑，優選透皮制劑；所 說的透皮制劑包括透皮貼片、巴布劑、乳劑、膏劑、噴霧劑或凝膠劑，優選透皮貼片；所說的 粘膜給藥制劑包括膜劑或噴霧劑。本發明上述的組合物，還包括以下輔料(載體)中的至少一種聚丙烯酸類聚合物、硅酮類聚合物、聚乙烯醇類聚合物、聚乙烯吡咯烷酮類聚合 物、乙烯醋酸乙烯類共聚物、纖維素類聚合物、聚乙二醇類聚合物、卡波姆類聚合物、聚氧乙 烯類聚合物、明膠、海藻酸或其鹽、西黃芪膠、阿拉伯膠、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、 甘油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、羊毛脂類化合物、硅酸鋁鎂、高嶺土、 二氧化鈦、氧化鋅、氫氧化鋁、氯化鋁、枸櫞酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)。上述輔料的選擇可根據本發明的組合物的不同制劑形式依據本領域的相應的制 劑的常規技術和知識選擇合適的輔料(載體)。如透皮貼片，可選擇上述輔料中的聚丙 烯酸類聚合物、硅酮類聚合物等聚合物或高分子材料作為基質、再選擇適合的溶劑如乙酸 乙酯等，這些輔料的選擇組合都是本領域的技術人員用常規的知識所能理解的，或者引入 CN101032474 作參考。在另一具體實施例中，本發明的透皮制劑，除上述的抗氧劑和輔料(載體)外，還 進一步包括透皮促進劑。所說透皮促進劑優選氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、油酸或薄荷醇。本發明的穩定的雷沙吉蘭組合物，雷沙吉蘭可存在于本領域已知的任何類型的載 體中。載體的用途之一就是使藥物形成貼片、巴布劑、乳膏、凝膠等給藥形式，雷沙吉蘭在載 體中可以鹽、游離堿、微晶、無定型、微乳等任何一種或多種形態存在，優選的是雷沙吉蘭以 游離堿的形式存在。
在本發明的組合物中，所述的載體中可含有一種或多種聚合物，對于貼片，優選聚 丙烯酸類聚合物、硅酮類聚合物；對于凝膠劑、軟膏、乳膏、膜劑、巴布劑、溶液劑，優選聚丙 烯酸類聚合物、聚乙烯醇類聚合物、聚乙烯吡咯烷酮類聚合物、乙烯醋酸乙烯類共聚物、纖 維素類聚合物、聚乙二醇類聚合物、卡波姆類聚合物、聚氧乙烯類聚合物、明膠、海藻酸及其 鹽類、西黃芪膠、阿拉伯膠、硅油等。在本發明的組合物中，所述的載體中可含有一種或多種小分子化合物，如水、乙 醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、中鏈及長鏈脂肪族(C4 24)如十六/十八醇、硬 脂酸、石蠟、蜂蠟、羊毛脂類化合物、硅酸鋁鎂、高嶺土、二氧化鈦、氧化鋅、氫氧化鋁、氯化 鋁、枸櫞酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)等。本發明的組合物還可含有皮膚促滲透劑，如氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、薄荷醇。本發明的組合物涉及的各種制劑的制造方法可以采用本領域相關制劑的常規的 制造技術來完成，或引入CN101032474作參考，本發明不再贅述。本發明的組合物在加入抗氧劑后，顯示出奇的穩定性，尤其當組合物為透皮貼片 時，不但雷沙吉蘭非常穩定，而且粘在皮膚上不易脫落，透皮效果好，基質選材易得，操作簡 便，適于工業化生產。本發明的穩定的雷沙吉蘭藥物組合物用于治療或預防神精系統治療，如帕金森氏 病、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、小兒多動癥、不寧腿綜合征、多發性硬化和脫癮綜合征等。其 用量為保證透過的血藥濃度達到有效治療量(有效血藥濃度)為準，可為一日一次或2-3 天一次，或一周一次等。具體實施例方式本發明的實施例用于進一步說明或理解本發明，但不限制本發明的范圍。實施例中的百分比濃度均為重量百分比m)施例1 含有雷沙吉蘭和抗氧劑生育酚的透皮貼片處方
權利要求
1.一種穩定的雷沙吉蘭組合物，含有雷沙吉蘭或其藥物上可接受的鹽和重量百分比為 0.01% 的抗氧劑。
2.根據權利要求1所述的組合物，所說的雷沙吉蘭或其藥物上可接受的鹽的重量百分 比為 0. 40%。
3.根據權利要求1所述的組合物，所述的抗氧劑選自以下物質中的至少一種生育酚 或其酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、丁基羥甲苯、丁基羥基苯甲醚或沒食子酸丙酯、枸櫞 酸或其鹽。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中，所述的抗氧劑棕選自以下物質中的至少一種 櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、丁基羥甲苯、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基沒食子酸丙酯。
5.根據權利要求1-4任一所述的組合物，其制劑形式為透皮制劑或粘膜給藥制劑。
6.根據權利要求5所述的組合物，其制劑形式為透皮制劑。
7.根據權利要求6所述的組合物，所說的透皮制劑包括透皮貼片、巴布劑、乳劑、膏劑 或凝膠劑、噴霧劑，優選透皮貼片。
8.根據權利要求5所述的組合物，其制劑形式為粘膜給藥制劑。
9.根據權利要求8所述的組合物，所說的粘膜給藥制劑包括膜劑或噴霧劑。
10.根據權利要求5所述的組合物，還包括以下輔料中的至少一種聚丙烯酸類聚合物、硅酮類聚合物、聚乙烯醇類聚合物、聚乙烯吡咯烷酮類聚合物、乙 烯醋酸乙烯類共聚物、纖維素類聚合物、聚乙二醇類聚合物、卡波姆類聚合物、聚氧乙烯類 聚合物、明膠、海藻酸或其鹽、西黃芪膠、阿拉伯膠、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘 油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、羊毛脂類化合物、硅酸鋁鎂、高嶺土、二 氧化鈦、氧化鋅、氫氧化鋁、氯化鋁、枸櫞酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)。
11.根據權利要求6所述的組合物，還進一步包括透皮促進劑。
12.根據權利要求11所述的組合物，所說的透皮促進劑為氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、油酸 或薄荷醇。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的雷沙吉蘭組合物，含有有效量的雷沙吉蘭或其藥物上可接受的鹽和作為穩定劑的抗氧劑，其制劑形式為透皮及粘膜用藥制劑，如可以為貼片、凝膠、軟膏、乳膏、巴布劑、膜劑、噴霧劑、溶液劑等藥劑學上常用的經皮及粘膜給藥劑型。該組合物用于治療或預防精神系統疾病。
文檔編號A61K47/10GK102048717SQ20091019125
公開日2011年5月11日 申請日期2009年10月29日 優先權日2009年10月29日
發明者張濤, 林佳亮, 樊斌, 鄧杰, 陳皓 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司